Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer.[1] De 2011 a 2017, la tasa de supervivencia general a 5 a\u00f1os fue del 98 % para los pacientes menores de 20 a\u00f1os con linfoma de Hodgkin.[2]
\nEl linfoma de Hodgkin infantil es una de las pocas neoplasias malignas pedi\u00e1tricas que comparten aspectos de su biolog\u00eda y evoluci\u00f3n natural con un c\u00e1ncer en adultos. Cuando los abordajes iniciales para el tratamiento de ni\u00f1os se dise\u00f1aron seg\u00fan los utilizados en adultos, se manifestaron morbilidades importantes a partir de dosis de radiaci\u00f3n inaceptablemente altas. Por lo tanto, se formularon nuevas estrategias para usar la quimioterapia y la radioterapia en dosis m\u00e1s bajas.
\nAlrededor del 90 al 95 % de los ni\u00f1os con linfoma de Hodgkin se curan; esto permite concentrar la atenci\u00f3n en concebir un tratamiento que disminuya las complicaciones a largo plazo para estos pacientes. En los programas actuales de tratamiento se utiliza un abordaje adaptado a la respuesta y basado en los riesgos, seg\u00fan el cual los pacientes reciben quimioterapia multifarmacol\u00f3gica, con radiaci\u00f3n de dosis baja dirigida al campo o sitio comprometido o sin esta. Los factores pron\u00f3sticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio del c\u00e1ncer, la presencia o ausencia de s\u00edntomas B (fiebre, p\u00e9rdida de peso e hiperhidrosis nocturna), enfermedad con masa tumoral voluminosa, compromiso extraganglionar o velocidad de sedimentaci\u00f3n de eritrocitos.
\nEl linfoma de Hodgkin representa el 6 % de los c\u00e1nceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin se relaciona con la edad y es m\u00e1s alta entre los adolescentes de 15 a 19 a\u00f1os (33,3 casos por mill\u00f3n por a\u00f1o). Los ni\u00f1os de 10 a 14 a\u00f1os, de 5 a 9 a\u00f1os y de 0 a 4 a\u00f1os tienen tasas de linfoma de Hodgkin alrededor de 3, 10 y 20 veces m\u00e1s bajas, respectivamente, que las de los adolescentes.[3] En los pa\u00edses en desarrollo, la tasa de incidencia es similar en los adultos j\u00f3venes, pero es mucho m\u00e1s alta en los ni\u00f1os.[4]
\nEl linfoma de Hodgkin tiene las siguientes caracter\u00edsticas epidemiol\u00f3gicas singulares:
\nLas personas de hasta 14 a\u00f1os de edad tienen una incidencia mayor de enfermedad con predominio linfoc\u00edtico nodular y enfermedad de celularidad mixta asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB). El linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB es m\u00e1s prevalente en familias m\u00e1s numerosas y con un nivel socioecon\u00f3mico m\u00e1s bajo.[5]
La exposici\u00f3n temprana a infecciones comunes en los primeros a\u00f1os de la infancia parece disminuir el riesgo de linfoma de Hodgkin, seguramente debido a la maduraci\u00f3n de la inmunidad celular.[6,7]
El subtipo m\u00e1s com\u00fan es el linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, seguido por el de celularidad mixta.
Se llev\u00f3 adelante una iniciativa general para secuenciar el genoma completo de 234 personas, con linfoma de Hodgkin y sin este, de 36 \u00e1rboles geneal\u00f3gicos en los que hab\u00eda 2 o m\u00e1s familiares de primer grado afectados.[14] Se identificaron 44 variantes patog\u00e9nicas de riesgo de linfoma de Hodgkin (33 variantes codificantes y 11 variantes no codificantes) utilizando el ligamiento y un algoritmo de priorizaci\u00f3n de variantes por niveles. Se observ\u00f3 una variante codificante recurrente en KDR y una variante de una regi\u00f3n no traducida 5\u2019 en KLHDC8B; ambas se hab\u00edan identificado con anterioridad. Se encontraron 2 variantes no codificantes nuevas en PAX5 (intr\u00f3n 5) y en GATA3 (intr\u00f3n 3). Adem\u00e1s, m\u00faltiples familias no relacionadas entre s\u00ed albergaban variantes novedosas de p\u00e9rdida de funci\u00f3n en POLR1E y variantes que truncan la prote\u00edna en IRF7 y EEF2KMT. Estos hallazgos validaron lo observado en estudios anteriores y permitieron identificar variantes germinales adicionales relacionadas con un aumento del riesgo de linfoma de Hodgkin.
| Variables | \nLH infantil | \nLH en AAJ | \nLH en adultos | \nLH en adultos mayores | \n
|---|---|---|---|---|
| Intervalo de edad | \n\u226414 a\u00f1os | \n15\u201335 a\u00f1os | \n\u226535 a\u00f1os | \n\u226555 a\u00f1os | \n
| Prevalencia del LH | \n10\u201312 % | \n50 % | \n35 % | \n|
| Sexo (proporci\u00f3n hombre:mujer) | \n2\u20133 a 1 | \n1 a 1\u20131,3 a 1 | \n1,2 a 1\u20131 a 1,1 | \n|
| Tipo histol\u00f3gico: | \n\n | |||
| \n | Esclerosis nodular | \n40\u201345 % | \n65\u201380 % | \n35\u201340 % | \n
| \n | Celularidad mixta | \n30\u201345 % | \n10\u201325 % | \n35\u201350 % | \n
| \n | LHPLN | \n8\u201320 % | \n2\u20138 % | \n7\u201310 % | \n
| Relacionado con el VEP | \n27\u201354 % | \n20\u201325 % | \n34\u201340 % | \n50\u201356 % | \n
| Estadio avanzado | \n30\u201335 % | \n40 % | \n55 % | \n|
| S\u00edntomas B | \n25 % | \n30\u201340 % | \n50 % | \n|
| Supervivencia relativa: tasas a 5 a\u00f1os | \n94 % (edad <20 a\u00f1os) | \n90 % (edad <50 a\u00f1os) | \n65 % (edad <50 a\u00f1os) | \n|
| AAJ = adolescentes y adultos j\u00f3venes; VEB = virus de Epstein-Barr; LHPLN = linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular. | \n||||
| aAdaptado de Punnet et al.[15] | \n
El virus de Epstein-Barr (VEB) se vincul\u00f3 con la causa de algunos casos de linfoma de Hodgkin. Los pacientes de linfoma de Hodgkin suelen presentar valores altos de VEB, lo cual es indicativo de que en algunos casos una infecci\u00f3n por el VEB precede a la aparici\u00f3n del linfoma de Hodgkin. Es posible detectar el material gen\u00e9tico del VEB en las c\u00e9lulas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) de algunos pacientes con linfoma de Hodgkin; es m\u00e1s com\u00fan en los afectados por la enfermedad con celularidad mixta.[16] En ni\u00f1os y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio, el ADN extracelular circulante del VEB se correlacion\u00f3 con la presencia del VEB en el tumor. El ADN extracelular circulante del VEB encontrado 8 d\u00edas despu\u00e9s del inicio del tratamiento predijo una supervivencia sin complicaciones (SSC) menor.[16]
\nLa incidencia del linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB tambi\u00e9n presenta las siguientes caracter\u00edsticas epidemiol\u00f3gicas singulares:
\nEl estado serol\u00f3gico del VEB no es un factor pron\u00f3stico para la supervivencia sin fracaso terap\u00e9utico de los adultos j\u00f3venes con linfoma de Hodgkin,[17-19,21] pero la presencia del ADN del VEB en el plasma se relacion\u00f3 con un desenlace precario en adultos.[22] Sin embargo, los ni\u00f1os con enfermedad de riesgo intermedio con concentraciones elevadas de ADN del VEB en el momento del diagn\u00f3stico obtienen mejores desenlaces.[16] Esto tambi\u00e9n se correlaciona con un mejor desenlace para los pacientes con enfermedad de celularidad mixta tratada con quimioterapia con dosis densa (ABVE-PC [doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etop\u00f3sido, prednisona y ciclofosfamida]). Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa confirmada mediante una prueba serol\u00f3gica tienen un riesgo 4 veces mayor de presentar un linfoma de Hodgkin positivo al VEB. Estos pacientes no tienen un aumento del riesgo de presentar un linfoma de Hodgkin negativo al VEB.[23]
\nLas personas con inmunodeficiencia tienen un riesgo mayor de presentar linfoma de Hodgkin,[24] si bien el riesgo de presentar linfoma no Hodgkin es incluso superior.
\nLas caracter\u00edsticas del linfoma de Hodgkin que se presenta en el contexto de una inmunodeficiencia son las siguientes:
\nLas siguientes caracter\u00edsticas del cuadro cl\u00ednico inicial del linfoma de Hodgkin son resultado de los efectos directos o indirectos del compromiso ganglionar o extraganglionar, y de los s\u00edntomas constitucionales relacionados con la liberaci\u00f3n de citocinas por las c\u00e9lulas de HRS y la se\u00f1alizaci\u00f3n celular dentro del microambiente tumoral.[30]
\nEntre el 15 % y el 20 % de los pacientes presentan compromiso extraganglionar no adyacente (estadio IV). Los sitios m\u00e1s comunes de compromiso extraganglionar son los pulmones, el h\u00edgado, los huesos y la m\u00e9dula \u00f3sea.[31,32]
\nCon la mejora del tratamiento del linfoma de Hodgkin, se hizo m\u00e1s dif\u00edcil identificar los factores relacionados con el desenlace. Sin embargo, varios factores siguen incidiendo en el \u00e9xito y la elecci\u00f3n del tratamiento. Estos factores est\u00e1n interrelacionados porque el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral y la malignidad biol\u00f3gica de la enfermedad suelen ser colineales.
\nLos siguientes son los factores previos al tratamiento que est\u00e1n relacionados con un desenlace adverso:
\nLos factores pron\u00f3sticos identificados en determinados estudios multinstitucionales son los siguientes:
\nEn un estudio de una sola instituci\u00f3n, se observ\u00f3 que los pacientes negros tuvieron una tasa de reca\u00edda m\u00e1s alta que los pacientes blancos, pero la SG fue similar.[41] En un an\u00e1lisis del COG, no se observaron diferencias en la SSC debidas a raza o etnia. Sin embargo, en comparaci\u00f3n con los ni\u00f1os blancos que no son hispanos, los ni\u00f1os hispanos y los ni\u00f1os negros que no son hispanos tuvieron una SG inferior debido a una mayor tasa de mortalidad tras la reca\u00edda.[42][Nivel de evidencia A1]
\nLa rapidez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia tambi\u00e9n parece ser importante para el pron\u00f3stico.[39,40,43] La evaluaci\u00f3n de la respuesta en generaciones previas de ensayos se bas\u00f3 en tomograf\u00eda computarizada y captaci\u00f3n de galio; la tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones (TEP) se utiliza en la actualidad de forma rutinaria para evaluar la respuesta temprana del linfoma de Hodgkin infantil.[44] Se ha demostrado que la afinidad por el fl\u00faor F 18-fludesoxiglucosa en la TEP, despu\u00e9s de 2 ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos, predice el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin progresi\u00f3n.[45-47] La reducci\u00f3n de la afinidad en la TEP despu\u00e9s de un ciclo de quimioterapia se relacion\u00f3 con una SSC favorable en ni\u00f1os con linfoma de Hodgkin cl\u00e1sico en estadio limitado.[38] Otros ensayos cl\u00ednicos pedi\u00e1tricos est\u00e1n en curso para evaluar la funci\u00f3n de la respuesta temprana mediante TEP a fin de modificar el tratamiento y pronosticar el desenlace.
\nLos factores pron\u00f3sticos seguir\u00e1n cambiando debido a la estratificaci\u00f3n del riesgo y la elecci\u00f3n del tratamiento, con el empleo de par\u00e1metros tales como el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral, la sintomatolog\u00eda sist\u00e9mica y la respuesta temprana a la quimioterapia para estratificar la asignaci\u00f3n terap\u00e9utica.
\nEl linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de un n\u00famero variable de c\u00e9lulas gigantes multinucleadas caracter\u00edsticas (c\u00e9lulas de Hodgkin y Reed-Sternberg [HRS]) o variantes de c\u00e9lulas mononucleares grandes (c\u00e9lulas linfoc\u00edticas e histioc\u00edticas). Estas c\u00e9lulas se encuentran en un fondo de c\u00e9lulas inflamatorias formado por peque\u00f1os linfocitos, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutr\u00f3filos, eosin\u00f3filos, c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas y fibroblastos. Las c\u00e9lulas inflamatorias se presentan en diferentes proporciones seg\u00fan el subtipo histol\u00f3gico. Se ha demostrado de manera concluyente que las c\u00e9lulas de HRS o las c\u00e9lulas linfoc\u00edticas e histioc\u00edticas representan una poblaci\u00f3n clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de c\u00e9lulas B del centro germinal.[1-3]
\nLas caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas y los s\u00edntomas cl\u00ednicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral secretados por las c\u00e9lulas de HRS, as\u00ed como a la se\u00f1alizaci\u00f3n celular dentro del microambiente tumoral.[4-6]
\nLa caracter\u00edstica distintiva del linfoma de Hodgkin es la c\u00e9lula de HRS y sus variantes,[7] que tienen las siguientes caracter\u00edsticas:
\nEl linfoma de Hodgkin se divide en las siguientes 2 clases generales desde un punto de vista anatomopatol\u00f3gico:[11,12]
\nEl linfoma de Hodgkin cl\u00e1sico se divide en 4 subtipos. Estos subtipos se definen de acuerdo con el n\u00famero de c\u00e9lulas de HRS, las caracter\u00edsticas del medio inflamatorio y la presencia o ausencia de fibrosis.[3]
\nLas caracter\u00edsticas de los 4 subtipos histol\u00f3gicos del linfoma de Hodgkin cl\u00e1sico son las siguientes:
\nEste subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linf\u00e1tico en n\u00f3dulos, los cuales suelen contener una variante de c\u00e9lulas de HRS llamadas c\u00e9lulas lacunares. Es posible que el factor de crecimiento transformante \u03b2 sea causa de la fibrosis en este subtipo.
En un estudio en m\u00e1s de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, realizado en 3 hospitales universitarios de los Estados Unidos, se observ\u00f3 que 2 haplotipos de la regi\u00f3n de clase II de HLA se correlacionaron con un riesgo un 70 % mayor de presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.[14] Otro haplotipo se relacion\u00f3 con una disminuci\u00f3n del 60 % de la susceptibilidad al linfoma de Hodgkin. Se cree que estos haplotipos est\u00e1n relacionados con respuestas inmunitarias at\u00edpicas que predisponen a los pacientes a presentar linfoma de Hodgkin.
Es frecuente que se encuentren c\u00e9lulas de HRS en un fondo de abundantes c\u00e9lulas reactivas normales (linfocitos, c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas, eosin\u00f3filos e histiocitos). La interleucina 5 quiz\u00e1s sea la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. A veces, este subtipo es dif\u00edcil de diferenciar del linfoma no Hodgkin.
Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas c\u00e9lulas malignas grandes y at\u00edpicas, muchas c\u00e9lulas de HRS y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con agotamiento linfoc\u00edtico ahora se identifican como linfoma difuso de c\u00e9lulas B grandes, linfoma anapl\u00e1sico de c\u00e9lulas grandes o linfoma de Hodgkin cl\u00e1sico con esclerosis nodular y agotamiento linfoc\u00edtico.[17]
En diferentes estudios, la frecuencia del linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular en la poblaci\u00f3n pedi\u00e1trica oscila entre el 5 % y el 10 %, con una frecuencia mayor en los ni\u00f1os menores de 10 a\u00f1os que entre los ni\u00f1os y j\u00f3venes que tienen entre 10 y 19 a\u00f1os.[13] Este tipo de linfoma de Hodgkin es m\u00e1s com\u00fan en varones menores de 18 a\u00f1os.[18,19]
\nLas siguientes son las caracter\u00edsticas del linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular:
\nEl linfoma de Hodgkin cl\u00e1sico tiene un perfil molecular diferente al de los linfomas no Hodgkin. La excepci\u00f3n es el linfoma mediast\u00ednico primario de c\u00e9lulas B, con el que comparte muchas caracter\u00edsticas gen\u00f3micas y citogen\u00e9ticas.[1,2] La caracterizaci\u00f3n de las alteraciones gen\u00f3micas para el linfoma de Hodgkin es un reto porque las c\u00e9lulas malignas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) representan solo un porcentaje peque\u00f1o de la masa tumoral general. Debido a este hallazgo, es necesario utilizar m\u00e9todos especiales, como la microdisecci\u00f3n de c\u00e9lulas de HRS o la separaci\u00f3n celular por citometr\u00eda de flujo antes de aplicar m\u00e9todos de an\u00e1lisis molecular.[2-5] Tambi\u00e9n es posible evaluar las alteraciones gen\u00f3micas del linfoma de Hodgkin mediante el uso de m\u00e9todos de secuenciaci\u00f3n especiales dirigidos al DNA libre circulante (cfDNA) en la sangre perif\u00e9rica de los pacientes con linfoma de Hodgkin.[6,7]
\nLas alteraciones gen\u00f3micas que se observan en el linfoma de Hodgkin se clasifican en varias categor\u00edas, como las alteraciones de evasi\u00f3n inmunitaria, las alteraciones de la v\u00eda JAK-STAT, las alteraciones que conducen a la activaci\u00f3n del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las c\u00e9lulas B (NF-\u0138B) activadas; algunos ejemplos se mencionan a continuaci\u00f3n:
\nLas c\u00e9lulas de predominio linfoc\u00edtico (LP) del linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular (LHPLN) tienen caracter\u00edsticas gen\u00f3micas distintivas en comparaci\u00f3n con las c\u00e9lulas de HRS del linfoma de Hodgkin. As\u00ed como sucede en el linfoma de Hodgkin, el bajo porcentaje de c\u00e9lulas malignas dentro de la masa tumoral complica la caracterizaci\u00f3n gen\u00f3mica.
\nLa estadificaci\u00f3n y la evaluaci\u00f3n del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagn\u00f3stico y al inicio y al final de la quimioterapia.
\nLa evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica y la estadificaci\u00f3n son factores fundamentales para la selecci\u00f3n del tratamiento. La evaluaci\u00f3n inicial del ni\u00f1o con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:
\nLos siguientes 3 s\u00edntomas constitucionales (s\u00edntomas B) se correlacionan con el pron\u00f3stico y se usan en la asignaci\u00f3n del estadio:
\nOtros s\u00edntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin que carecen de importancia pron\u00f3stica son los siguientes:
\nLa informaci\u00f3n anat\u00f3mica obtenida mediante TC o IRM se complementa con im\u00e1genes funcionales de una TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial; en particular, aquellos demasiado peque\u00f1os como para que su compromiso sea evidente seg\u00fan los criterios de TC o IRM. Los grupos internacionales est\u00e1n colaborando con el fin de unificar las definiciones.[2,4] El c\u00e1lculo del volumen metab\u00f3lico tumoral tal vez mejore la utilidad pron\u00f3stica de la TEP.[5]
\nTradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, en especial masa mediast\u00ednica, predijo un aumento del riesgo de fracaso terap\u00e9utico local y llev\u00f3 a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignaci\u00f3n del tratamiento. La definici\u00f3n de masa var\u00eda entre los diferentes protocolos pedi\u00e1tricos y, con el tiempo, ha evolucionado gracias al progreso de los m\u00e9todos de diagn\u00f3stico por imagen.[4]
\nLos siguientes son los criterios aplicables a la enfermedad con masa mediast\u00ednica voluminosa y la enfermedad sin compromiso mediast\u00ednico:
\nLa definici\u00f3n de criterios estrictos de tama\u00f1o mediante TC o IRM para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como la coincidencia de la superficie de hiperplasia reactiva benigna y de linfadenopat\u00eda maligna, el compromiso de grupos ganglionares y la orientaci\u00f3n ganglionar oblicua con respecto al plano de la imagen. Otras dificultades m\u00e1s espec\u00edficas de los ni\u00f1os son una mayor variabilidad del tama\u00f1o ganglionar normal y la frecuencia alta de hiperplasia reactiva.
\nEntre los conceptos generales a tener en cuenta al definir el compromiso linfomatoso en una TC o IRM, se incluyen los siguientes:
\nEl procedimiento de imagen funcional que se recomienda para la estadificaci\u00f3n inicial es la TEP con el an\u00e1logo de glucosa radiactiva 18F-FDG.[2,9,10] En la TEP con 18F-FDG se identifican las \u00e1reas tumorales con aumento de la actividad metab\u00f3lica, en particular de gluc\u00f3lisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-TC, que integra las caracter\u00edsticas funcionales y anat\u00f3micas tumorales, para estadificar y observar a los pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente por 18F-FDG se vincul\u00f3 con un pron\u00f3stico precario y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluaci\u00f3n posterior al tratamiento.[11-13]; [14][Nivel de evidencia B4] La IRM de cuerpo entero, con im\u00e1genes ponderadas por difusi\u00f3n, se compara de forma favorable con la TEP-TC para la estadificaci\u00f3n del linfoma de Hodgkin infantil.[15]
\nLos siguientes son conceptos generales a tener en cuenta para definir el compromiso linfomatoso mediante TEP con 18F-FDG:
\nLa TEP con 18F-FDG tiene limitaciones en el entorno pedi\u00e1trico. La afinidad por el marcador se advierte en una variedad de afecciones no malignas, incluso el fen\u00f3meno de rebote t\u00edmico que, por lo general, se observa despu\u00e9s de finalizar el tratamiento del linfoma. La afinidad por el 18F-FDG en los tejidos normales, como la grasa parda del cuello, a veces confunde la interpretaci\u00f3n del compromiso ganglionar por el linfoma.[9]
\nLos criterios visuales de la TEP se califican de acuerdo con la captaci\u00f3n del linfoma seg\u00fan la escala de 5 puntos de Deauville, de 1 a 5, como se describe en el Cuadro 2. El c\u00e1lculo del volumen metab\u00f3lico tumoral es un abordaje en evoluci\u00f3n que tal vez mejore la utilidad pron\u00f3stica de las TEP.[5] Las definiciones del COG y EuroNet de la respuesta de los ganglios linf\u00e1ticos o las masas ganglionares a la TEP se describen en el Cuadro 3.
\n| Puntaje de Deauville (puntaje visual) | \nCriterios | \n
|---|---|
| 1 | \nSin captaci\u00f3n. | \n
| 2 | \nCaptaci\u00f3n \u2264 captaci\u00f3n intravascular de fondo mediast\u00ednica. | \n
| 3 | \nCaptaci\u00f3n > captaci\u00f3n intravascular de fondo mediast\u00ednica y \u2264 h\u00edgado normal. | \n
| 4 | \nCaptaci\u00f3n en aumento moderado > h\u00edgado normal. | \n
| 5 | \nCaptaci\u00f3n en aumento marcado > h\u00edgado normal. | \n
| Momento de la TEP con 18F-FDG | \nAfinidad por 18F-FDG en la TEP | \n
|---|---|
| 18F-FDG = fl\u00faor F 18-fludesoxiglucosa; TEP = tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones. | \n|
| Para el umbral visual de respuesta en la TEP inicial (TEP 0) se utiliza la captaci\u00f3n intravascular de fondo mediast\u00ednica como actividad de referencia: | \nLa positividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5. | \n
| La negatividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2. | \n|
| Para el umbral visual de respuesta en la TEP intermedia despu\u00e9s del ciclo 2 (TEP 2) se utiliza el h\u00edgado normal como actividad de referencia: | \nLa positividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 4 o 5. | \n
| La negatividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1, 2 o 3. | \n|
| Para el umbral visual de respuesta en la TEP al finalizar la quimioterapia (TEP 4 o 5) tambi\u00e9n se utiliza la captaci\u00f3n intravascular de fondo mediast\u00ednica como actividad de referencia: | \nLa positividad a la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5. | \n
| La negatividad a la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2. | \n
Despu\u00e9s de una evaluaci\u00f3n fisiol\u00f3gica y radiogr\u00e1fica minuciosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagn\u00f3stico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia por punci\u00f3n es la metodolog\u00eda \u00f3ptima. Por lo general, los fragmentos peque\u00f1os del tejido de linfoma son inadecuados para el diagn\u00f3stico, por lo cual se requiere de procedimientos secundarios que retrasan el diagn\u00f3stico.
\nSi fuera posible, el diagn\u00f3stico se debe establecer mediante la biopsia de uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos perif\u00e9ricos. La posibilidad de obtener tejido suficiente se debe considerar con cautela al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia. Los siguientes son otros aspectos a considerar:
\nEn un metan\u00e1lisis de 9 estudios cl\u00ednicos con adultos y ni\u00f1os se observ\u00f3 que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9 %) y especificidad alta (99,7 %) para la detecci\u00f3n del compromiso de la m\u00e9dula \u00f3sea en los pacientes con diagn\u00f3stico reciente de linfoma de Hodgkin.[17] En una declaraci\u00f3n de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea para la evaluaci\u00f3n inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar, se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la m\u00e9dula \u00f3sea.[6] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Informaci\u00f3n sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en Tratamiento del linfoma de Hodgkin.
El estadio se determina mediante evidencia anat\u00f3mica de la enfermedad, obtenida por TC o IRM junto con procedimientos de im\u00e1genes funcionales. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adopt\u00f3 la clasificaci\u00f3n de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma (consultar el Cuadro 4).[22] El sistema de clasificaci\u00f3n de Lugano reemplaza al sistema de clasificaci\u00f3n de Ann Arbor, que se adopt\u00f3 en 1971 en la Conferencia de Ann Arbor,[23] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 a\u00f1os despu\u00e9s en la reuni\u00f3n de Cotswolds.[24] La estadificaci\u00f3n es independiente del tipo de im\u00e1genes que se utilizan.
\n| Estadio | \nDescripci\u00f3n | \n
|---|---|
| Nota: Para el linfoma de Hodgkin se utiliza la designaci\u00f3n A o B junto con el grupo de estadio. | \n|
| aAdaptaci\u00f3n de AJCC: Pediatric Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 959\u201365.[22,25] | \n|
| bEl estadio II con gran masa tumoral (tumor voluminoso) quiz\u00e1s se considere un estadio temprano o avanzado en funci\u00f3n de las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas y los factores pron\u00f3sticos del linfoma. | \n|
| cLa definici\u00f3n de una gran masa tumoral var\u00eda seg\u00fan las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas del linfoma. En la clasificaci\u00f3n de Lugano, una gran masa tumoral en el linfoma de Hodgkin se define como una masa mayor a un tercio del di\u00e1metro tor\u00e1cico en la TC de t\u00f3rax o una masa >10 cm. | \n|
| Estadio limitado | \n|
| I | \nCompromiso de un solo sitio linf\u00e1tico (es decir, una regi\u00f3n ganglionar, el anillo de Waldeyer, el timo o el bazo). | \n
| IE | \nCompromiso de un solo sitio extralinf\u00e1tico sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin). | \n
| II | \nCompromiso de 2 o m\u00e1s regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma. | \n
| IIE | \nDiseminaci\u00f3n extralinf\u00e1tica adyacente desde un sitio ganglionar con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma o sin este. | \n
| II con gran masa tumoral b | \nEstadio II con gran masa tumoral. c | \n
| Estadio avanzado | \n|
| III | \nCompromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; o ganglios supradiafragm\u00e1ticos y compromiso espl\u00e9nico. | \n
| IV | \nCompromiso difuso o diseminado de uno o m\u00e1s \u00f3rganos extralinf\u00e1ticos, con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de \u00f3rgano extralinf\u00e1tico no adyacente con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier \u00f3rgano extralinf\u00e1tico con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier compromiso de la m\u00e9dula \u00f3sea, el h\u00edgado o los pulmones (diferentes a las lesiones por diseminaci\u00f3n directa en una enfermedad en estadio IIE). | \n
| \n | |
| Designaciones aplicables a cualquier estadio | \n|
| A | \nSin s\u00edntomas. | \n
| B | \nFiebre (temperatura >38\u00baC), hiperhidrosis nocturna, p\u00e9rdida de peso sin causa aparente de m\u00e1s del 10 % en los 6 meses anteriores al diagn\u00f3stico. | \n
| E | \nCompromiso de un sitio extraganglionar adyacente o proximal al sitio ganglionar conocido. | \n
| S | \nCompromiso del bazo. | \n
La enfermedad extralinf\u00e1tica producida por la diseminaci\u00f3n directa desde una regi\u00f3n ganglionar comprometida se designa E. La enfermedad extralinf\u00e1tica tal vez cause confusi\u00f3n durante la estadificaci\u00f3n. Por ejemplo, la designaci\u00f3n E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinf\u00e1tica difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande con resultado positivo para linfoma de Hodgkin en una prueba citol\u00f3gica), que se deben considerar en estadio IV. Si se document\u00f3 por an\u00e1lisis anatomopatol\u00f3gico el compromiso no adyacente de uno o m\u00e1s sitios extralinf\u00e1ticos, se incluye en la lista el s\u00edmbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo m\u00e1s (+).
\nEl procedimiento actual es asignar un estadio cl\u00ednico seg\u00fan los hallazgos de la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmaci\u00f3n anatomopatol\u00f3gica del compromiso extralinf\u00e1tico no adyacente para la asignaci\u00f3n al estadio IV.
\nDespu\u00e9s de la evaluaci\u00f3n para el diagn\u00f3stico y la estadificaci\u00f3n, los pacientes se clasifican en grupos de riesgo con el fin de planificar el tratamiento. La clasificaci\u00f3n de los pacientes en categor\u00edas de riesgo bajo, intermedio o alto var\u00eda mucho entre los grupos de investigaci\u00f3n pedi\u00e1trica y, a menudo, incluso en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, conforme se resume en el Cuadro 5.[26]
\n| Grupo de estudio | \nGrupo de riesgo (protocolo) | \nEstadio I | \nEstadio II | \nEstadio III | \nEstadio IV | \n
|---|---|---|---|---|---|
| COG = Children's Oncology Group; EuroNet-PHL = European Network for Pediatric Hodgkin Lymphoma; GT = grupo de tratamiento; TL = nivel de tratamiento. | \n|||||
| aAdaptado de Mauz-K\u00f6rholz et al.[26] | \n|||||
| bEuroNet-PHL-C1 se enmend\u00f3 en 2012: los pacientes de riesgo bajo (GT1) con una velocidad de sedimentaci\u00f3n globular de \u226530 mm/hora o una masa de \u2265200 ml se trataron en el GT2 (riesgo intermedio). | \n|||||
| COG | \nBajo (AHOD0431) | \nIA | \nIIA | \n\n | \n |
| Intermedio (AHOD0031) | \nIA con enfermedad extraganglionar o voluminosa; IB | \nIIA con enfermedad extraganglionar o voluminosa; IIB | \nIIIA | \nIVA | \n|
| Alto (AHOD0831) | \n\n | \n | IIIB | \nIVB | \n|
| EuroNet-PHL-C1b | \nBajo (GT1) | \nIA; IB | \nIIA | \n\n | \n |
| Intermedio (GT2) | \nIA o IB con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo | \nIIA con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo; IIB | \nIIIA | \n\n | |
| Alto (GT3) | \n\n | IIB con enfermedad extraganglionar | \nIIIA con enfermedad extraganglionar; IIIB | \nIVA; IVB | \n|
| EuroNet-PHL-C2 | \nBajo (TL1) | \nIA; IB | \nIIA | \n\n | \n |
| Intermedio (TL2) | \nIA o IB con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo | \nIIA con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo; IIB | \nIIIA | \n\n | |
| Alto (TL3) | \n\n | IIB con enfermedad extraganglionar | \nIIIA con enfermedad extraganglionar; IIIB | \nIVA; IVB | \n|
| Pediatric Hodgkin Consortium | \nBajo (HOD99/HOD08) | \nIA | \nIIA con menos de 3 sitios ganglionares | \n\n | \n |
| Intermedio (HOD05) | \nIA con enfermedad extraganglionar o masa mediast\u00ednica; IB | \nIIA con enfermedad extraganglionar o masa mediast\u00ednica | \nIIIA | \n\n | |
| Alto (HOD99/HLHR13) | \n\n | IIB | \nIIIB | \nIVA; IVB | \n
Si bien los principales grupos de investigaci\u00f3n clasifican a los pacientes seg\u00fan criterios cl\u00ednicos, como el estadio y la presencia de s\u00edntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparaci\u00f3n de los resultados de los ensayos se torna m\u00e1s complicada debido a las diferencias en la definici\u00f3n de estos criterios individuales.[4]
\nEs posible refinar m\u00e1s la clasificaci\u00f3n del riesgo mediante una evaluaci\u00f3n de la respuesta obtenida despu\u00e9s de los ciclos iniciales de quimioterapia o tras su terminaci\u00f3n.
\nLa respuesta intermedia al tratamiento inicial, que se eval\u00faa de acuerdo con el volumen de reducci\u00f3n de la enfermedad, el estado en las im\u00e1genes funcionales, o ambos, es una variable pron\u00f3stica importante en los estadios temprano y avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[27,28]; [14][Nivel de evidencia B4]
\nLas definiciones de la respuesta intermedia son variables y espec\u00edficas para cada protocolo, abarcan desde una reducci\u00f3n bidimensional de tama\u00f1o superior al 50 %, hasta una respuesta completa con reducci\u00f3n bidimensional superior al 75 u 80 %, o una reducci\u00f3n del volumen superior al 95 % comprobable en im\u00e1genes anat\u00f3micas o por desaparici\u00f3n de la afinidad de TEP con 18F-FDG.[7,29,30]
\nLa rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se ha utilizado durante la estratificaci\u00f3n del riesgo para ajustar las dosis con el fin de potenciar el tratamiento en los pacientes de riesgo m\u00e1s alto o para disminuir el tratamiento en los pacientes que responden de forma r\u00e1pida, lo que podr\u00eda, a su vez, reducir los efectos tard\u00edos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[27,28,30,31]
\nEn varios estudios se evalu\u00f3 el uso de la respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento adicional:
\nEl cambio de estadio se determinar despu\u00e9s de completar toda la quimioterapia inicial. Es posible utilizar el estadio para determinar la necesidad de radioterapia consolidada. Los conceptos clave a tener en cuenta son los siguientes:
\nEl c\u00e1ncer en ni\u00f1os y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer se deben derivar a centros m\u00e9dicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncolog\u00eda con experiencia en el tratamiento de los c\u00e1nceres que se presentan en la ni\u00f1ez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atenci\u00f3n de la salud y otros para asegurar que los ni\u00f1os reciban el tratamiento, los cuidados m\u00e9dicos de apoyo y la rehabilitaci\u00f3n que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida \u00f3ptimas:
\nPara obtener informaci\u00f3n espec\u00edfica sobre los cuidados m\u00e9dicos de apoyo para ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer, consultar los res\u00famenes de Cuidados m\u00e9dicos de apoyo y cuidados paliativos.
\nLa American Academy of Pediatrics estableci\u00f3 pautas para los centros de oncolog\u00eda pedi\u00e1trica y su funci\u00f3n en el tratamiento de los pacientes con c\u00e1ncer infantil.[2] En estos centros de oncolog\u00eda pedi\u00e1trica, se dispone de ensayos cl\u00ednicos para la mayor\u00eda de los tipos de c\u00e1ncer que se presentan en ni\u00f1os y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayor\u00eda de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos cl\u00ednicos para los ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer se dise\u00f1an a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento est\u00e1ndar actual. La mayor\u00eda de los avances en la identificaci\u00f3n de tratamientos curativos para los c\u00e1nceres infantiles se lograron mediante ensayos cl\u00ednicos. Para obtener informaci\u00f3n sobre los ensayos cl\u00ednicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
\nLa supervivencia a largo plazo de ni\u00f1os y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logr\u00f3 mediante la administraci\u00f3n de radioterapia, quimioterapia multifarmacol\u00f3gica y tratamiento de modalidad combinada. En casos espec\u00edficos de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfoc\u00edtico, la resecci\u00f3n quir\u00fargica completa es curativa y elimina la necesidad de tratamiento citot\u00f3xico.
\nLas opciones de tratamiento para ni\u00f1os y adolescentes con linfoma de Hodgkin son las siguientes:
\nLas secuelas de MOPP incluyen riesgo de esterilidad relacionado con la dosis, as\u00ed como mielodisplasia y leucemia subsiguientes.[2,8] Se reduce el riesgo mediante la administraci\u00f3n de reg\u00edmenes derivados de MOPP en los que se sustituye la clormetina con alquilantes menos leucem\u00f3genos y menos gonadot\u00f3xicos (por ejemplo, ciclofosfamida), o se restringe la exposici\u00f3n a dosis acumuladas de alquilantes.[9] Sin embargo, los reg\u00edmenes basados en COPP (que sustituyen la clormetina por ciclofosfamida) no se utilizan de manera habitual en los protocolos de tratamiento contempor\u00e1neos debido a la disponibilidad limitada de procarbazina en muchas partes del mundo.
Las secuelas de ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar por uso de doxorrubicina o bleomicina.[10-12] Para reducir este riesgo en pacientes pedi\u00e1tricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.
Las secuelas relacionadas con el etop\u00f3sido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia y leucemia subsiguientes, que parecen ser poco frecuentes cuando se usa el etop\u00f3sido en dosis limitadas en los reg\u00edmenes para el linfoma de Hodgkin infantil.[16,17]
En el tratamiento contempor\u00e1neo de los pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que determina la extensi\u00f3n e intensidad del tratamiento seg\u00fan los factores de la enfermedad, como el estadio, el n\u00famero de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de s\u00edntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante im\u00e1genes funcionales y anat\u00f3micas. En la planificaci\u00f3n del tratamiento, se tiene en cuenta tambi\u00e9n la edad, el sexo y el subtipo histol\u00f3gico.
\nLas opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son las siguientes:
\nLa designaci\u00f3n del riesgo depende de caracter\u00edsticas cl\u00ednicas favorables y desfavorables, conforme se indica a continuaci\u00f3n:
\nSe ha demostrado que los derrames pleurales son un hallazgo de pron\u00f3stico adverso en los pacientes tratados por linfoma de Hodgkin en estadio temprano.[24][Nivel de evidencia B4] El riesgo de reca\u00edda fue del 25 % en los pacientes con un derrame, en lugar de menos del 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran m\u00e1s a menudo mayores (15 a\u00f1os frente a 14 a\u00f1os) y ten\u00edan un tipo histol\u00f3gico de esclerosis nodular.
Es posible que la enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con caracter\u00edsticas desfavorables se trate en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[23]
La incongruencia en la clasificaci\u00f3n de riesgos entre los estudios hace que la comparaci\u00f3n de los resultados sea un desaf\u00edo.
\nNing\u00fan abordaje de tratamiento sirve para todos los pacientes pedi\u00e1tricos y adultos j\u00f3venes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo seg\u00fan la edad y la sensibilidad, dependiendo del sexo, a la toxicidad de la quimioterapia.
\nEn ensayos cl\u00ednicos en curso para pacientes con cuadro cl\u00ednico inicial con caracter\u00edsticas favorables, se eval\u00faa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola, el cual limita las dosis de antraciclinas, alquilantes y radioterapia. En los ensayos contempor\u00e1neos para pacientes con enfermedad intermedia o desfavorable se est\u00e1 probando si la quimioterapia y la radioterapia pueden limitarse en pacientes que logran una r\u00e1pida respuesta temprana a reg\u00edmenes de quimioterapia de dosis intensiva. En los ensayos tambi\u00e9n se est\u00e1 probando la eficacia de los reg\u00edmenes que integran nuevos f\u00e1rmacos potencialmente menos t\u00f3xicos, como el de brentuximab vedotina.
\nLa administraci\u00f3n de quimioterapia combinada o radioterapia logra resultados excelentes a largo plazo en la supervivencia sin progresi\u00f3n (SSP) y la SG en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular.[25,28,29] Se notificaron recidivas tard\u00edas que tienden a responder a la repetici\u00f3n del tratamiento. Debido a que las muertes de personas con este subtipo histol\u00f3gico suelen relacionarse con las complicaciones del tratamiento citot\u00f3xico o a la transformaci\u00f3n a linfoma no Hodgkin, resulta de especial importancia asignar el tratamiento adaptado al riesgo para limitar la exposici\u00f3n a f\u00e1rmacos con toxicidad relacionada con la dosis establecida.[28,29]
\nEl subtipo histol\u00f3gico permite orientar el tratamiento de pacientes con predominio linfoc\u00edtico nodular (ganglionar) en estadio I sometidos a resecci\u00f3n completa, cuyo tratamiento inicial tal vez sea cirug\u00eda sola.[25]
\nEvidencia (cirug\u00eda sola para linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico modular localizado):
\nEl linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular en estadio avanzado es muy infrecuente. No hay consenso sobre el tratamiento \u00f3ptimo para esta enfermedad, aunque los resultados de los pacientes son excelentes cuando son tratados seg\u00fan los reg\u00edmenes est\u00e1ndar para el linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio o alto.
\nEvidencia (quimioterapia para linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular y caracter\u00edsticas desfavorables):
\nEn series de casos retrospectivos se notificaron respuestas con rituximab solo [34] o en combinaci\u00f3n con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) [35] en adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular. Sin embargo, no se notificaron datos pedi\u00e1tricos.
\nEn el Cuadro 10, se incluye un resumen de los abordajes de tratamiento para el linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular. Tanto los ni\u00f1os como los adultos tienen un desenlace favorable, en particular cuando la enfermedad est\u00e1 localizada (estadio I), como ocurre en la mayor\u00eda de los pacientes.[25,26,30,36] En los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular, rara vez se produce la transformaci\u00f3n a linfoma de c\u00e9lulas B grandes de crecimiento r\u00e1pido. Cuando ocurre la transformaci\u00f3n, aumenta el riesgo de mortalidad de forma considerable.[37] En adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular, se ha relacionado un patr\u00f3n inmunoarquitect\u00f3nico variante con un mayor riesgo de progresi\u00f3n a linfoma de crecimiento r\u00e1pido y enfermedad m\u00e1s avanzada.[38] Para los sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular, la causa de muerte m\u00e1s probable es la toxicidad del tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) y no el linfoma.[39,40]
\nAdem\u00e1s de las respuestas variables seg\u00fan el tipo histol\u00f3gico de linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular, tambi\u00e9n se observaron diferencias para el tipo histol\u00f3gico de celularidad mixta. Los investigadores del COG notificaron una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 95,2 % para los ni\u00f1os con tipo histol\u00f3gico de celularidad mixta en estadio I o II tratados con un ciclo m\u00ednimo de AV-PC (y en quienes fue inusual la necesidad de radioterapia), lo cual fue significativamente mejor que la tasa de SSC del 75,8 % en los pacientes que ten\u00edan un tipo histol\u00f3gico de esclerosis nodular (P =\u20090,008).[41]
\nComo se mencion\u00f3 en las secciones anteriores, la mayor\u00eda de los ni\u00f1os con diagn\u00f3stico reciente se tratar\u00e1n con quimioterapia adaptada al riesgo sola o en combinaci\u00f3n con radioterapia de consolidaci\u00f3n. Es posible que los vol\u00famenes de radioterapia tengan definiciones variables y espec\u00edficas para el protocolo, pero por lo general abarcan los sitios de los ganglios linf\u00e1ticos implicados al inicio en el momento del diagn\u00f3stico, sin incluir de manera extensa las regiones no implicadas, o los sitios \u00e1vidos de tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones (TEP) en la evaluaci\u00f3n intermedia o al final del tratamiento. Se reducen los campos de radioterapia como respuesta a la regresi\u00f3n tumoral lograda con la quimioterapia.[42]
\nEn un estudio se investigaron los efectos de la revisi\u00f3n central de la evaluaci\u00f3n de la respuesta a la exploraci\u00f3n intermedia mediante tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones (TEP) con F 18-fludeoxiglucosa (18F-FDG) (iTEP) en la asignaci\u00f3n del tratamiento del estudio AHOD1331 (NCT02166463) del COG, adaptado a la respuesta y con base en el riesgo para pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin de riesgo alto. En el estudio se evaluaron los resultados de 573 pacientes despu\u00e9s de recibir 2 ciclos de quimioterapia. Hubo un consenso elevado entre los an\u00e1lisis central e institucional de la iTEP; la tasa de concordancia fue del 89,7 % (514 de 573). De 126 pacientes, que a partir de la revisi\u00f3n institucional se consider\u00f3 que ten\u00edan una iTEP positiva, el 30 % resultaron negativos de acuerdo a la revisi\u00f3n central. Por lo tanto, se pudo evitar que estos pacientes recibieran radioterapia. En cambio, de 447 pacientes, que a partir de la revisi\u00f3n institucional se consider\u00f3 que ten\u00edan una iTEP negativa, el 4,7 % resultaron positivos de acuerdo a la revisi\u00f3n central, lo que condujo a que estos pacientes recibieran radioterapia.[43]
\nCon los adelantos logrados en el tratamiento sist\u00e9mico, las definiciones de campos de radioterapia son cada vez m\u00e1s restringidas. Ya no se necesita la radioterapia para eliminar toda la enfermedad. Los avances de las im\u00e1genes radiol\u00f3gicas permiten definir con m\u00e1s precisi\u00f3n el objetivo de la radiaci\u00f3n. La administraci\u00f3n de quimioterapia y tratamientos contempor\u00e1neos eficaces con dosis m\u00e1s bajas de radiaci\u00f3n (<21 Gy) y vol\u00famenes reducidos (radioterapia en el sitio comprometido [RTSC]) permite evitar la irradiaci\u00f3n de sitios contralaterales no comprometidos.
\nA continuaci\u00f3n, se resumen las tendencias generales sobre el volumen que se trata con radioterapia:
\nSe est\u00e1n evaluando planes para radioterapia con protones, con conservaci\u00f3n de la mama, a fin de determinar si hay una reducci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa de la dosis.[48] En los estudios en curso se busca determinar si el tratamiento con protones reduce las dosis dirigidas a otros \u00f3rganos vitales, como el coraz\u00f3n y los pulmones, sin comprometer los resultados de supervivencia.[49][Nivel de evidencia C1] Los resultados a largo plazo est\u00e1n pendientes.
\nLa planificaci\u00f3n de la radioterapia mediante el uso de las TC obtenidas durante el procedimiento de simulaci\u00f3n es una necesidad para los m\u00e9todos contempor\u00e1neos de radioterapia dirigida al ganglio comprometido (RTGC) o la radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC). Las im\u00e1genes de fusi\u00f3n o estadificaci\u00f3n (TC o TEP-TC) con el conjunto de datos de planificaci\u00f3n de la TC puede facilitar la delimitaci\u00f3n del volumen de tratamiento. Las im\u00e1genes para la planificaci\u00f3n de la radioterapia que abarcan la extensi\u00f3n completa de los \u00f3rganos susceptibles (por ejemplo, los pulmones) son importantes para que sea posible calcular de manera exacta la exposici\u00f3n de los tejidos normales.
\nAlgunas de las definiciones importantes para la planificaci\u00f3n de la radioterapia son las siguientes:
\nEl volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de alg\u00fan modo variable y, a menudo, espec\u00edfico para cada protocolo. La radioterapia dirigida a un volumen grande quiz\u00e1s comprometa el funcionamiento org\u00e1nico y limite la intensidad del tratamiento de segunda l\u00ednea si se presenta una reca\u00edda. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que a menudo presentan enfermedad multifocal o extraganglionar, el tratamiento est\u00e1ndar vigente incluye RTSC despu\u00e9s de la quimioterapia, que limita la exposici\u00f3n a la radiaci\u00f3n a partes grandes del cuerpo.[42,47]
\nLa dosis de radiaci\u00f3n se define tambi\u00e9n de manera muy diversa y suele ser espec\u00edfica para cada protocolo.
\nLas consideraciones generales con respecto a la radiaci\u00f3n son las siguientes:
\nLas consideraciones t\u00e9cnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:
\nDado que todos los ni\u00f1os y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, una cuesti\u00f3n importante es si los pacientes que logran una respuesta temprana r\u00e1pida o una RC a la quimioterapia necesitan radioterapia. Por el contrario, el uso sensato de dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) quiz\u00e1s permita una reducci\u00f3n de la intensidad o la duraci\u00f3n de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad, que no ser\u00eda posible si solo se usara la quimioterapia como modalidad \u00fanica, y por tanto disminuir\u00eda los efectos t\u00f3xicos generales agudos.
\nEl abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deber\u00e1 enfocar al logro del m\u00e1ximo control de la enfermedad y la disminuci\u00f3n al m\u00ednimo del riesgo de los efectos t\u00f3xicos tard\u00edos relacionados con la radioterapia y la quimioterapia. Los siguientes son puntos clave a tener en cuenta en relaci\u00f3n con la funci\u00f3n de la radiaci\u00f3n:
\nEn comparaci\u00f3n con la quimioterapia sola, la radiaci\u00f3n adyuvante produjo, en la mayor\u00eda de los estudios, una SSC superior en ni\u00f1os con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacol\u00f3gica. Pero no mejora de forma clara la SG debido al \u00e9xito del tratamiento de segunda l\u00ednea.[22]
Sin embargo, en el estudio de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio (AHOD0031 [NCT00025259]), no se observ\u00f3 un beneficio para los pacientes de RTCC que alcanzaron una RC r\u00e1pida a la quimioterapia (definida como una reducci\u00f3n >60 % de la masa tumoral bidimensional despu\u00e9s de 2 ciclos, y una remisi\u00f3n metab\u00f3lica acompa\u00f1ada de una reducci\u00f3n >80 % despu\u00e9s de 4 ciclos). La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 87,9 % para quienes respondieron r\u00e1pido y fueron asignados al azar a RTCC en comparaci\u00f3n con el 84,3 % (P = 0,11) para quienes respondieron r\u00e1pido y no fueron asignados al azar a RTCC. La tasa de SG fue del 98,8 % en ambos grupos.[18] En un an\u00e1lisis del subconjunto de pacientes con anemia y enfermedad voluminosa en estadio limitado, la tasa de SSC fue del 89,3 % en los pacientes con respuesta temprana r\u00e1pida o remisi\u00f3n completa a quienes se les administr\u00f3 RTCC, en comparaci\u00f3n con el 77,9 % en los pacientes que no la recibieron (P = 0,019).[53][Nivel de evidencia B1]
Es posible que la radioterapia adyuvante conlleve un aumento del riesgo de efectos tard\u00edos o mortalidad.[54]
Por \u00faltimo, en un ensayo que compar\u00f3 la quimioterapia sola con quimiorradioterapia se presupuso que el efecto de la radiaci\u00f3n en la SSC ser\u00e1 uniforme en todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no est\u00e1 claro c\u00f3mo el tipo histol\u00f3gico, la enfermedad con masa tumoral voluminosa, los s\u00edntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiaci\u00f3n administrada despu\u00e9s de la quimioterapia.
\nMuchos medicamentos de los reg\u00edmenes MOPP y ABVD originales se contin\u00faan utilizando en los reg\u00edmenes contempor\u00e1neos de tratamiento pedi\u00e1trico. Se incorpor\u00f3 el etop\u00f3sido en algunos reg\u00edmenes de tratamiento pedi\u00e1trico como una alternativa eficaz a los alquilantes, en un esfuerzo por reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineopl\u00e1sica. En ensayos pedi\u00e1tricos m\u00e1s recientes se utilizaron reg\u00edmenes est\u00e1ndar de tratamiento b\u00e1sico sin procarbazina; por ejemplo, ABVE-PC en Am\u00e9rica del Norte [18,19] y OEPA-COPDAC en Europa.[20] Ambos reg\u00edmenes representan tratamientos con dosis densas en los que se usan 6 f\u00e1rmacos para aumentar al m\u00e1ximo la intensidad sin exceder los umbrales de toxicidad.
\nLos reg\u00edmenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos se resumen en el Cuadro 6.
\n| Nombre | \nF\u00e1rmacos | \nDosificaci\u00f3n | \nV\u00eda | \nD\u00edas | \n
|---|---|---|---|---|
| IV = intravenosa; VO = oral. | \n||||
| aLas modificaciones de ABVE-PC durante el estudio P9425 incluyen reducciones de la bleomicina a 5 unidades/m2 en el d\u00eda 0 y administraci\u00f3n de prednisona en los d\u00edas 0 a 7 (en lugar de los d\u00edas 0 a 9). En estudios posteriores, la dosis de doxorrubicina se redujo a 25 mg/m2 en todos los ensayos y, para el linfoma de Hodgkin de riesgo alto, la administraci\u00f3n de ciclofosfamida aument\u00f3 hasta 600 mg/m2 los d\u00edas 1 y 2. | \n||||
| COPP [20] | \nCiclofosfamida | \n600 mg/m2 | \nIV | \n1, 8 | \n
| Vincristina (Oncovin) | \n1,4 mg/m2 | \nIV | \n1, 8 | \n|
| Procarbazina | \n100 mg/m2 | \nVO | \n1\u201315 | \n|
| Prednisona | \n40 mg/m2 | \nVO | \n1\u201315 | \n|
| COPDAC [20] | \nDacarbazina sustituye a la procarbazina en COPP | \n250 mg/m2 | \nIV | \n1\u20133 | \n
| CAPDAC [59] | \nBrentuximab vedotina sustituye a la vincristina en COPDAC | \n1,2 mg/kg | \nIV | \n1, 8 | \n
| OPPA [20] | \nVincristina (Oncovin) | \n1,5 mg/m2 | \nIV | \n1, 8, 15 | \n
| Procarbazina | \n100 mg/m2 | \nVO | \n1\u201315 | \n|
| Prednisona | \n60 mg/m2 | \nVO | \n1\u201315 | \n|
| Doxorrubicina (Adriamycin) | \n40 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| OEPA [20] | \nVincristina (Oncovin) | \n1,5 mg/m2 | \nIV | \n1, 8, 15 | \n
| Etop\u00f3sido | \n125 mg/m2 | \nIV | \n3\u20136 | \n|
| Prednisona | \n60 mg/m2 | \nVO | \n1\u201315 | \n|
| Doxorrubicina (Adriamycin) | \n40 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| AEPA [59] | \nBrentuximab vedotina sustituye a la vincristina en OEPA | \n1,2 mg/kg | \nIV | \n1, 8, 15 | \n
| ABVD [7] | \nDoxorrubicina (Adriamycin) | \n25 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n
| Bleomicina | \n10 unidades/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Vinblastina | \n6 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Dacarbazina | \n375 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| N-AVD [60] | \nDoxorrubicina (Adriamycin) | \n25 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n
| Vinblastina | \n6 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Dacarbazina | \n375 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Nivolumab | \nEdad 12\u201317 a\u00f1os: 3 mg/kg (m\u00e1ximo, 240 mg); edad 18 a\u00f1os o mayor: 240 mg | \nIV | \n1, 15 | \n|
| COPP/ABV [14] | \nCiclofosfamida | \n600 mg/m2 | \nIV | \n0 | \n
| Vincristina (Oncovin) | \n1,4 mg/m2 | \nIV | \n0 | \n|
| Procarbazina | \n100 mg/m2 | \nVO | \n0\u20136 | \n|
| Prednisona | \n40 mg/m2 | \nVO | \n0\u201313 | \n|
| Doxorrubicina (Adriamycin) | \n35 mg/m2 | \nIV | \n7 | \n|
| Bleomicina | \n10 unidades/m2 | \nIV | \n7 | \n|
| Vinblastina | \n6 mg/m2 | \nIV | \n7 | \n|
| VAMP [61] | \nVinblastina | \n6 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n
| Doxorrubicina (Adriamycin) | \n25 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Metotrexato | \n20 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Prednisona | \n40 mg/m2 | \nVO | \n1\u201314 | \n|
| DBVE [62,63] | \nDoxorrubicina | \n25 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n
| Bleomicina | \n10 unidades/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Vincristina (Oncovin) | \n1,5 mg/m2 | \nIV | \n1, 15 | \n|
| Etop\u00f3sido | \n100 mg/m2 | \nIV | \n1\u20135 | \n|
| ABVE-PC a [19] | \nDoxorrubicina (Adriamycin) | \n30 mg/m2 | \nIV | \n0, 1 | \n
| Bleomicina | \n10 unidades/m2 | \nIV | \n0, 7 | \n|
| Vincristina (Oncovin) | \n1,4 mg/m2 (dosis m\u00e1xima, 2,8 mg/m2) | \nIV | \n0, 7 | \n|
| Etop\u00f3sido | \n75 mg/m2 | \nIV | \n0\u20134 | \n|
| Prednisona | \n40 mg/m2 | \nVO | \n0\u20139 | \n|
| Ciclofosfamida | \n800 mg/m2 | \nIV | \n0 | \n|
| Bv-AVE-PC (se suprimi\u00f3 la bleomicina y se a\u00f1adi\u00f3 brentuximab vedotina al r\u00e9gimen ABVE-PC) [64] | \nBrentuximab vedotina | \n1,8 mg/kg | \nIV | \n1 | \n
| Vincristina | \n1,4 mg/m2 (dosis m\u00e1xima, 2,8 mg/m2 | \nIV | \n8 | \n|
| BEACOPP [65] | \nBleomicina | \n10 unidades/m2 | \nIV | \n7 | \n
| Etop\u00f3sido | \n200 mg/m2 | \nIV | \n0\u20132 | \n|
| Doxorrubicina (Adriamycin) | \n35 mg/m2 | \nIV | \n0 | \n|
| Ciclofosfamida | \n1200 mg/m2 | \nIV | \n1, 8 | \n|
| Vincristina (Oncovin) | \n2 mg/m2 | \nIV | \n7 | \n|
| Prednisona | \n40 mg/m2 | \nVO | \n0\u201313 | \n|
| Procarbazina | \n100 mg/m2 | \nVO | \n0\u20136 | \n|
| CVP [66] | \nCiclofosfamida | \n500 mg/m2 | \nIV | \n1 | \n
| Vinblastina | \n6 mg/m2 | \nIV | \n1, 8 | \n|
| Prednisolona | \n40 mg/m2 | \nVO | \n1\u20138 | \n|
| AV-PC [41,25] | \nDoxorrubicina (Adriamycin) | \n25 mg/m2 | \nIV | \n1, 2 | \n
| Vincristina | \n1,4 mg/m2 (dosis m\u00e1xima, 2,8 mg/m2) | \nIV | \n1, 8 | \n|
| Prednisona | \n20 mg/m2 | \nVO | \n1\u20137 | \n|
| Ciclofosfamida | \n600 mg/m2 | \nIV | \n1, 2 | \n
En una serie de ensayos en Am\u00e9rica del Norte se evalu\u00f3 el tratamiento seg\u00fan la respuesta y adaptado al riesgo.
\nEvidencia (tratamiento seg\u00fan la respuesta y adaptado al riesgo):
\nSin embargo, las complicaciones infecciosas durante el tratamiento, y los riesgos a largo plazo de esterilidad y de neoplasia maligna subsiguiente hacen que este abordaje no sea un tratamiento \u00f3ptimo, en particular ante la disponibilidad de estrategias m\u00e1s nuevas e inocuas.
Los criterios de valoraci\u00f3n principales para la SG y la SSC a los 4 a\u00f1os fueron los siguientes:
\nUn an\u00e1lisis de modelos de fracaso en los pacientes que recayeron durante su participaci\u00f3n en el estudio AHOD0031 (NCT00025259) demostr\u00f3 que las primeras reca\u00eddas fueron m\u00e1s frecuentes dentro de los campos previamente irradiados y en los sitios inicialmente comprometidos, lo que incluye tanto a los sitios con enfermedad voluminosa como a los que no lo son.[50]
En los \u00faltimos 30 a\u00f1os, investigadores europeos llevaron a cabo una serie de ensayos adaptados al riesgo para evaluar tratamientos seg\u00fan el sexo que consisten en quimioterapia multifarmacol\u00f3gica con vincristina, prednisona, procarbazina y doxorrubicina (OPPA)/COPP y RTCC.
\nLas conclusiones principales de estos ensayos fueron las siguientes:
\nLos ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo, seg\u00fan la respuesta, en el que se ajusta la duraci\u00f3n e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiaci\u00f3n en funci\u00f3n de los factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el n\u00famero de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, s\u00edntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado en im\u00e1genes funcionales. Adem\u00e1s, en la planificaci\u00f3n del tratamiento se considera tambi\u00e9n la vulnerabilidad fundamentada en la edad y el sexo.
\nEn el Cuadro 7 se resumen los resultados de los abordajes contempor\u00e1neos de tratamiento para los pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo.
\n| Quimioterapia (n\u00famero de ciclos)a | \nRadiaci\u00f3n (Gy) | \nEstadio | \nN\u00famero de pacientes | \nSupervivencia sin complicaciones (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \nSupervivencia (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \n
|---|---|---|---|---|---|
| EC = estadio cl\u00ednico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde. | \n|||||
| aPara obtener informaci\u00f3n sobre los reg\u00edmenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | \n|||||
| bIncluso pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular. | \n|||||
| cSin linfadenopat\u00eda mediast\u00ednica voluminosa (definida como un tercio o m\u00e1s de la relaci\u00f3n intrator\u00e1cica medida en una radiograf\u00eda posteroanterior de t\u00f3rax en posici\u00f3n vertical) o linfadenopat\u00eda perif\u00e9rica (definida como 6 cm o m\u00e1s), ni s\u00edntomas B. | \n|||||
| dSin caracter\u00edsticas adversas, lo que se define como una o m\u00e1s de las siguientes caracter\u00edsticas: adenopat\u00eda hiliar, compromiso de m\u00e1s de 4 regiones ganglionares; tumor mediast\u00ednico con di\u00e1metro igual o mayor a un tercio del di\u00e1metro del t\u00f3rax, y un ganglio o un conglomerado ganglionar con un di\u00e1metro mayor a 10 cm. | \n|||||
| eResultados de un an\u00e1lisis seg\u00fan tratamiento. | \n|||||
| VAMP (4)b [61] | \nRTCC (15\u201325,5) | \nEC I/IIc | \n110 | \n89 % (10) | \n96 % (10) | \n
| VAMP (4)b [70] | \nRTCC (25,5) | \nEC I/IIc | \n41 | \n88 % (5) | \n100 % (5) | \n
| Ninguno | \n47 | \n89 % (5) | \n|||
| COPP/ABV (4) [14,21] | \nRTCC (21) | \nEC IA/B, IIAd | \n94 | \n100 % (10)e | \n97 % (10)e | \n
| Ninguno | \n113 | \n89 % (10)e | \n96 % (10)e | \n||
| OEPA/OPPA (2) [22] | \nRTCC (20\u201335) | \nI, IIA | \n281 | \n94 % (5) | \nNC | \n
| Ninguno | \n113 | \n97 % (5) | \n|||
| ABVD [76] | \nRTCC (21\u201335) | \nI\u2013IV | \n209 | \n85 % (5) | \n97 % (5) | \n
| ABVE (2-4)b [63] | \nRTCC (25,5) | \nIA, IIA, IIIA1, sin masa tumoral voluminosa | \n51 | \n91 % (6) | \n98 % (6) | \n
| AV-PC [41] | \nNinguno | \nIA, IIA, sin masa tumoral voluminosa | \n278 | \n79,9 % (4) | \n99,6 % (4) | \n
| RTCC fundamentada en la respuesta (21) | \n
En el Cuadro 8 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio.
\n| Quimioterapia (n\u00famero de ciclos)a | \nRadiaci\u00f3n (Gy) | \nEstadio | \nN\u00famero de pacientes | \nSupervivencia sin complicaciones (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \nSupervivencia (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \n
|---|---|---|---|---|---|
| RC = respuesta completa; EC = estadio cl\u00ednico; E = extralinf\u00e1tico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana r\u00e1pida; RTL = respuesta temprana lenta. | \n|||||
| aPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los reg\u00edmenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | \n|||||
| bCon caracter\u00edsticas adversas de la enfermedad, definidas como una o m\u00e1s de las siguientes: adenopat\u00eda hiliar, compromiso de m\u00e1s de 4 regiones ganglionares; tumor mediast\u00ednico de di\u00e1metro igual a o mayor a un tercio del di\u00e1metro del t\u00f3rax, y ganglio o conglomerado ganglionar de m\u00e1s de 10 cm. | \n|||||
| cResultados de un an\u00e1lisis seg\u00fan tratamiento. | \n|||||
| COPP/ABV (6) [21] | \nRTCC (21) | \nEC I/IIb, EC IIB, EC III | \n103 | \n84 % (10)c | \n100 % (3) | \n
| Ninguno | \n122 | \n78 % (10)c | \n|||
| OEPA/OPPA (2) y COPP (2) [22] | \nRTCC (20\u201335) | \nIIEA, IIB, IIIA | \n212 | \n92 % (5) | \nNC | \n
| OEPA/OPPA (2) y COPDAC (2) [20] | \nRTCC (20\u201335) | \nIE, IIB, IIEA, IIIA | \n139 | \n88,3 % (5) | \n98,5 % (5) | \n
| ABVE-PC (3\u20135) [19] | \nRTCC (21) | \nIIA/IIIA, en caso de enfermedad con masa tumoral voluminosa | \n53 | \n84 % (5) | \n95 % (5) | \n
| ABVE-PC: RTR/RC [18] | \nRTCC (21) | \nIB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa | \n380 | \n87,9 % (4) | \n98,8 % (4) | \n
| ABVE-PC: RTR/RC [18] | \nNinguno | \nIB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa | \n382 | \n84,3 % (4) | \n98,8 % (4) | \n
| ABVE-PC: RTL: y DECA [18] | \nRTCC (21) | \nIB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa | \n153 | \n79,3 % (4) | \n96,5 % (4) | \n
| ABVE-PC: RTL: -DECA[18] | \nRTCC (21) | \n\n | 151 | \n75,2 % (4) | \n94,3 % (4) | \n
En el Cuadro 9 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin de riesgo alto.
\n| Quimioterapia (n\u00famero de ciclos)a | \nRadiaci\u00f3n (Gy) | \nEstadio | \nN\u00famero de pacientes | \nSupervivencia sin complicaciones (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \nSupervivencia (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \n
|---|---|---|---|---|---|
| E = extralinf\u00e1tico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; RTSC = radioterapia dirigida al sitio comprometido; NC = no corresponde; SSP = supervivencia sin progresi\u00f3n; RTR = respuesta temprana r\u00e1pida; RTL = respuesta temprana lenta. | \n|||||
| aPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los reg\u00edmenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | \n|||||
| bLos resultados incluyen todas las categor\u00edas de tratamiento. | \n|||||
| OEPA/OPPA (2) y COPP (4) [22] | \nRTCC (20\u201335) | \nIIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B | \n265 | \n91 % (5) | \nNC | \n
| OEPA/OPPA (2) y COPDAC (4) [20] | \nRTCC (20\u201335) | \nIIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B | \n239 | \n86,9 % (5) | \n94,9 % (5) | \n
| ABVE-PC (3-5) [19,77] | \nRTCC (21) | \nIIB, IIIB, IV | \n163 | \n85 % (5) | \n95 % (5) | \n
| BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RTR; ni\u00f1as) [65] | \nNinguno | \nIIB, IIIB, IV | \n38 | \n94 % (5)b | \n97 % (5)b | \n
| BEACOPP (4); ABVD (2) (RTR; ni\u00f1os) [65] | \nRTCC (21) | \nIIB, IIIB, IV | \n34 | \n||
| BEACOPP (8) (RTL) [65] | \nRTCC (21) | \nIIB, IIIB, IV | \n25 | \n||
| AEPA (2); CAPDAC (4) [59] | \nTejido ganglionar residual individual (25,5) | \nIIB, IIIB, IV | \n77 | \n97,4% (3) | \n98,7% (3) | \n
| Bv-AVE-PC (5) [64] | \nRTSC | \nIIB + masa tumoral voluminosa, IIIB, IV | \n587 | \n92,1 % (3) | \n99,3 % (3) | \n
| N-AVD (6) [60] | \nNinguno | \nIII, IV | \n489 en total (120, edad 12\u201317 a\u00f1os) | \nSSP: 94 % (1) | \n99 % (1) | \n
La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
\nEn el Cuadro 10 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular, algunos de los cuales consisten en una cirug\u00eda sola para la enfermedad completamente resecada y ciclos limitados de quimioterapia con DB-RTCC o sin esta. Dado lo relativamente poco com\u00fan que resulta este subtipo, la mayor\u00eda de los ensayos cl\u00ednicos se ven limitados por cohortes peque\u00f1as y asignaci\u00f3n al tratamiento sin aleatorizaci\u00f3n.
\n| Quimioterapia (n\u00famero de ciclos)a | \nRadiaci\u00f3n (Gy) | \nN\u00famero de pacientes | \nSupervivencia sin complicaciones (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \nSupervivencia (n\u00famero de a\u00f1os de seguimiento) | \n
|---|---|---|---|---|
| RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde. | \n||||
| aPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los reg\u00edmenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | \n||||
| bLa asignaci\u00f3n a recibir radioterapia o a no recibirla se hizo a partir de la respuesta al tratamiento. Estos fueron los resultados del grupo de pacientes de pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfoc\u00edtico nodular y de tipo histol\u00f3gico de celularidad mixta. | \n||||
| cLa asignaci\u00f3n se hizo a partir de la respuesta cl\u00ednica. | \n||||
| dExtirpaci\u00f3n quir\u00fargica de ganglio linf\u00e1tico \u00fanico. | \n||||
| eExtirpaci\u00f3n de todos los ganglios linf\u00e1ticos comprometidos. | \n||||
| COPP/ABV (4)b [21] | \nNinguno | \n52 | \n96 % (10) | \nNC | \n
| RTCC (21) | \n35 | \n96 % (10) | \n||
| CVP (3) [66] | \nNinguno | \n55 | \n74 % (5) | \n100 % (5) | \n
| DBVE (2\u20134)c [63] | \nNinguno | \n26 | \n94 % (8) | \n100 % (8) | \n
| RTCC (25,5) | \n||||
| VAMP (4)c [70] | \nNinguno | \n26 | \n89,4 % (5) | \nNC | \n
| RTCC (25) | \n6 | \n85,7 % (5) | \nNC | \n|
| VAMP (4) [61] | \nRTCC (15\u201325,5) | \n33 | \n100 % (10) | \n100 % (10) | \n
| Ningunod [25] | \nNingunod | \n52 | \n77 % (5) | \n100 % (5) | \n
| AV-PC [25] | \nNinguno | \n124 | \n85,5 % (5) | \n100 % (5) | \n
| RTCC (21) | \n11 | \n|||
| Ningunoe [26] | \nNinguno | \n51 | \n67 % (2) | \n100 % (2) | \n
El abordaje terap\u00e9utico de los adolescentes y adultos j\u00f3venes con linfoma de Hodgkin depende de los patrones de derivaci\u00f3n comunitarios y las restricciones etarias en los centros oncol\u00f3gicos pedi\u00e1tricos. El abordaje \u00f3ptimo es debatible.
\nEn los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto, el est\u00e1ndar de atenci\u00f3n en pr\u00e1cticas oncol\u00f3gicas para adultos, por lo general, comprende al menos 6 ciclos de quimioterapia ABVD para administrar una dosis acumulada de antraciclinas de 300 mg/m2.[78,79] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Tratamiento del linfoma de Hodgkin. En los estudios sobre efectos tard\u00edos en la salud de sobrevivientes de c\u00e1ncer infantil, se observ\u00f3 que el riesgo de miocardiopat\u00eda por antraciclinas aument\u00f3 de manera exponencial despu\u00e9s de la exposici\u00f3n a dosis acumuladas de antraciclinas de 300 mg/m2.[80,81] La necesidad posterior de radiaci\u00f3n mediast\u00ednica aumenta a\u00fan m\u00e1s el riesgo de una variedad de complicaciones card\u00edacas tard\u00edas.[82] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento card\u00edaco como gonadal, los reg\u00edmenes pedi\u00e1tricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un n\u00famero restringido de ciclos de combinaciones derivadas de ABVD, mientras que los alquilantes y el etop\u00f3sido se integran en reg\u00edmenes que contienen antraciclinas para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y riesgo alto.
\nNo se han notificado estudios prospectivos de eficacia o toxicidad en adolescentes o adultos j\u00f3venes tratados con reg\u00edmenes pedi\u00e1tricos o reg\u00edmenes para adultos; sin embargo, se han realizado algunos an\u00e1lisis secundarios.[83]
\nVariables importantes, pero que a\u00fan no se han estudiado lo suficiente, complican el abordaje \u00f3ptimo para adolescentes y adultos j\u00f3venes con linfoma de Hodgkin. Factores como las caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas tumorales, el control de la enfermedad, las necesidades de atenci\u00f3n m\u00e9dica de apoyo y la toxicidad a largo plazo en adolescentes y adultos j\u00f3venes con linfoma de Hodgkin requieren m\u00e1s investigaci\u00f3n.
\nSe debe considerar la participaci\u00f3n en un ensayo cl\u00ednico de los pacientes adolescentes y adultos j\u00f3venes con linfoma de Hodgkin. Para obtener informaci\u00f3n sobre ensayos cl\u00ednicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
\nRealizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
\nDado que los ni\u00f1os y adolescentes con linfoma de Hodgkin presentan excelentes respuestas al tratamiento de primera l\u00ednea, el tratamiento de segunda l\u00ednea (de rescate) solo se ha evaluado de forma limitada. Debido al relativamente peque\u00f1o n\u00famero de pacientes en los que fracasa el tratamiento primario, falta una estrategia uniforme de tratamiento de segunda l\u00ednea para esta poblaci\u00f3n de pacientes.[1]
\nLos factores pron\u00f3sticos adversos despu\u00e9s de una reca\u00edda son los siguientes:[2][Nivel de evidencia C1]
\nLos ni\u00f1os con recidivas localizadas favorables (\u226512 meses despu\u00e9s de terminar el tratamiento), cuyo tratamiento original incluy\u00f3 ciclos reducidos de quimioterapia sola adaptada al riesgo o quimioterapia con dosis bajas de radioterapia de volumen peque\u00f1o (terapia de consolidaci\u00f3n), tienen una probabilidad alta de lograr una supervivencia a largo plazo despu\u00e9s del tratamiento con quimioterapia convencional m\u00e1s intensiva.[6,7]
\nLas opciones de tratamiento para ni\u00f1os y adolescentes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento o recidivante son las siguientes:
\nLa quimioterapia es el tratamiento de segunda l\u00ednea recomendado. La elecci\u00f3n de f\u00e1rmacos espec\u00edficos, la intensidad de la dosis y n\u00famero de ciclos se determina a partir del tratamiento inicial, las caracter\u00edsticas de la enfermedad en el momento de la progresi\u00f3n o reca\u00edda, y la respuesta al tratamiento de segunda l\u00ednea.
\nLos f\u00e1rmacos usados solos o en reg\u00edmenes combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil resistente o recidivante son los siguientes:
\nEn ensayos cl\u00ednicos en curso se procura determinar la toxicidad y eficacia de la combinaci\u00f3n de brentuximab vedotina con quimioterapia.
Los tratamientos que bloquean la interacci\u00f3n entre la prote\u00edna de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos han exhibido grados altos de actividad en adultos con linfoma de Hodgkin.
\nEvidencia (nivolumab):
\nLa FDA aprob\u00f3 el nivolumab para usarlo en pacientes adultos con linfoma de Hodgkin cl\u00e1sico que han tenido una reca\u00edda o progresi\u00f3n despu\u00e9s de recibir un TCMH aut\u00f3geno y brentuximab vedotina o 3 o m\u00e1s cursos de tratamiento sist\u00e9mico que incluy\u00f3 un TCMH aut\u00f3geno.[30,33]
\nEvidencia (pembrolizumab):
\nLa FDA aprob\u00f3 el pembrolizumab para usarlo en casos de enfermedad resistente al tratamiento o en reca\u00edda despu\u00e9s de 3 o m\u00e1s l\u00edneas de tratamiento.
\nEn ensayos cl\u00ednicos en curso se procura determinar la toxicidad y eficacia de la combinaci\u00f3n de brentuximab vedotina y nivolumab con quimioterapia en pacientes pedi\u00e1tricos de linfoma de Hodgkin o se comparan estos tratamientos.
\nLa quimioterapia mielosupresora con trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (TCMH) aut\u00f3geno es el abordaje recomendado para pacientes que durante el tratamiento presentan enfermedad resistente al tratamiento o su enfermedad recae dentro del a\u00f1o posterior al tratamiento.[8,37-39]; [40,41][Nivel de evidencia C1] Este abordaje tambi\u00e9n se recomienda para los pacientes que presentan una recidiva con enfermedad diseminada despu\u00e9s del primer a\u00f1o de tratamiento o quienes presentan una enfermedad recidivante despu\u00e9s de un tratamiento inicial que incluy\u00f3 quimioterapia multifarmacol\u00f3gica intensiva (alquilantes y antraciclinas) y radioterapia.
\nEntre las caracter\u00edsticas pron\u00f3sticas de un desenlace adverso despu\u00e9s de un TCMH aut\u00f3geno, se incluye la enfermedad extraganglionar al momento de la reca\u00edda, masa mediast\u00ednica voluminosa al momento del trasplante, estadio avanzado al momento de la reca\u00edda, enfermedad con resistencia primaria al tratamiento, respuesta deficiente a la quimioterapia y una tomograf\u00eda con emisi\u00f3n de positrones con resultado positivo antes del TCMH aut\u00f3geno.[2,43,44,46,52,53]
\nPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n acerca de trasplantes, consultar Trasplante aut\u00f3geno de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas en pediatr\u00eda y Trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas y terapia celular para el c\u00e1ncer en pediatr\u00eda.
\nPara los pacientes que no mejoran tras el TCMH aut\u00f3geno y los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia, se ha utilizado el TCMH alog\u00e9nico con resultados alentadores.[15,42,54] En las investigaciones sobre trasplante alog\u00e9nico de intensidad reducida para el que generalmente se usa fludarabina o dosis bajas de irradiaci\u00f3n corporal total para proporcionar una inmunodepresi\u00f3n no t\u00f3xica, se demostraron tasas aceptables de MRT.[55-58]
\nPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n acerca de trasplantes, consultar Trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas en pediatr\u00eda y Trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas y terapia celular para el c\u00e1ncer en pediatr\u00eda.
\nLa radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC) en sitios de enfermedad recidivante tal vez mejore el control local si estos sitios no se irradiaron previamente. Por lo general, la RTSC se administra despu\u00e9s de dosis altas de quimioterapia y rescate de c\u00e9lulas madre.[59] Para los pacientes que no responden a la terapia de rescate, es posible que la RTSC sea una consideraci\u00f3n apropiada antes de un TCMH.[60,61] La RTSC consolidada es especialmente apropiada en las siguientes situaciones:[1]
\nLas tasas de rescate para pacientes de linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento son precarias, incluso con un TCMH aut\u00f3geno y radiaci\u00f3n. Sin embargo, se notific\u00f3 que la intensificaci\u00f3n del tratamiento seguida de consolidaci\u00f3n con TCMH proporcion\u00f3 supervivencia a largo plazo en algunos estudios.
\nEvidencia (respuesta al tratamiento de linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento):
\nEn un estudio de fase II, los pacientes (mediana de edad 26,5 a\u00f1os) que presentaron reca\u00edda o enfermedad resistente al tratamiento luego de un trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (TCMH) aut\u00f3geno recibieron brentuximab vedotina, con una tasa de respuesta objetiva del 73 % y una tasa de remisi\u00f3n completa del 34 %. Los pacientes que alcanzaron una remisi\u00f3n completa (n = 34) presentaron una tasa de SG a 3 a\u00f1os del 58 % y una tasa de SSP a 3 a\u00f1os del 73 %. Solo 6 de los 34 pacientes se sometieron a un TCMH alog\u00e9nico durante la remisi\u00f3n.[24][Nivel de evidencia B4]
\nLa informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
\nSe publicaron datos preliminares sobre las c\u00e9lulas T CAR dirigidas a CD30. En un ensayo de fase I/II en 41 adultos con linfoma de Hodgkin con reca\u00eddas m\u00faltiples o resistente al tratamiento, se administraron c\u00e9lulas T con CAR dirigido a CD30 despu\u00e9s de la linforreducci\u00f3n con bendamustina sola, bendamustina y fludarabina, o ciclofosfamida y fludarabina.[65] Los pacientes tratados hab\u00edan recibido una mediana de 7 l\u00edneas de tratamiento previas, incluso brentuximab, inhibidores de puntos de control y TCMH aut\u00f3geno y alog\u00e9nico. La tasa de respuesta general fue del 72 % para los 32 pacientes con enfermedad activa que se sometieron a linforreducci\u00f3n con fludarabina. En todos los pacientes evaluables, la tasa de SSF a 1 a\u00f1o fue del 36 % y la tasa de SG fue del 94 %. Se toler\u00f3 bien la terapia de c\u00e9lulas T con CAR dirigido a CD30.
\nLa informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre varios ensayos cl\u00ednicos con terapia de c\u00e9lulas T con CAR anti-CD30 para los pacientes con linfoma de Hodgkin en reca\u00edda se encuentra en el portal de Internet de ClinicalTrials.gov. A continuaci\u00f3n, se presenta un ejemplo de ensayo cl\u00ednico nacional o institucional que en la actualidad recibe inscripciones de pacientes menores de 18 a\u00f1os:
\nA continuaci\u00f3n, se presenta un ejemplo de otro ensayo cl\u00ednico nacional o institucional en curso:
\nLos anticuerpos anti\u2013PD-1 que se estudian para usarlos en ni\u00f1os con linfoma de Hodgkin incluyen los siguientes:
\nRealizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
\nLos sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en la ni\u00f1ez y adolescencia tienen riesgo de presentar numerosas complicaciones tard\u00edas del tratamiento relacionadas con la radiaci\u00f3n, la exposici\u00f3n espec\u00edfica a la quimioterapia y la estadificaci\u00f3n quir\u00fargica.[1,2] Los efectos adversos del tratamiento comprometen las siguientes partes y funciones del cuerpo:
\nEn los \u00faltimos 30 a 40 a\u00f1os, el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil cambi\u00f3 extraordinariamente a fin de limitar la exposici\u00f3n a radiaci\u00f3n y quimioterap\u00e9uticos, como antraciclinas, alquilantes y bleomicina. Cuando se aconseja a pacientes individuales acerca del riesgo de complicaciones espec\u00edficas del tratamiento, se debe considerar la \u00e9poca del tratamiento.
\nEn este sentido, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) determinaron la incidencia de problemas de salud graves entre 2996 sobrevivientes a 5 a\u00f1os de linfoma de Hodgkin infantil (media de edad, 35,8 a\u00f1os), compararon los resultados seg\u00fan la \u00e9poca y las estrategias de tratamiento, y estimaron los riesgos relacionados con el tratamiento contempor\u00e1neo.[3]
\nEn el Cuadro 11 se resumen los efectos tard\u00edos para la salud observados en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, luego, se presenta una explicaci\u00f3n limitada de los efectos tard\u00edos comunes. Para obtener un examen detallado de los efectos tard\u00edos del tratamiento del c\u00e1ncer en ni\u00f1os y adolescentes, consultar Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
\n| Efectos en la salud | \nTratamiento predisponente | \nManifestaciones cl\u00ednicas | \n
|---|---|---|
| Salud reproductiva | \nQuimioterapia con alquilantes | \nHipogonadismo | \n
| Irradiaci\u00f3n gonadal | \nEsterilidad | \n|
| Salud tiroidea | \nRadiaci\u00f3n que afecta la gl\u00e1ndula tiroidea | \nHipotiroidismo | \n
| Hipertiroidismo | \n||
| N\u00f3dulos tiroideos | \n||
| Salud cardiovascular | \nRadiaci\u00f3n que afecta las estructuras cardiovasculares | \nDisfunci\u00f3n ventricular izquierda subcl\u00ednica | \n
| Cardiomiopat\u00eda | \n||
| Pericarditis | \n||
| Disfunci\u00f3n de las v\u00e1lvulas card\u00edacas | \n||
| Trastorno de conducci\u00f3n | \n||
| Vasculopat\u00eda coronaria, carot\u00eddea y subclavia | \n||
| Infarto del miocardio | \n||
| Accidente cerebrovascular | \n||
| Quimioterapia con antraciclinas | \nDisfunci\u00f3n ventricular izquierda subcl\u00ednica | \n|
| Cardiomiopat\u00eda | \n||
| Insuficiencia card\u00edaca congestiva | \n||
| Neoplasias o enfermedad subsiguientes | \nQuimioterapia con alquilantes | \nMielodisplasia o leucemia mieloide aguda | \n
| Epipodofilotoxinas | \nMielodisplasia o leucemia mieloide aguda | \n|
| Radiaci\u00f3n | \nNeoplasias s\u00f3lidas benignas y malignas | \n|
| Quimioterapia con antraciclinas | \nC\u00e1ncer de mama | \n|
| Salud oral o dental | \nCualquier tipo de quimioterapia administrada a pacientes que no alcanzaron su dentici\u00f3n permanente | \nDesarrollo dental defectuoso (agenesia de diente o ra\u00edz, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de ra\u00edces, displasia del esmalte) | \n
| Radiaci\u00f3n que afecta la cavidad oral y las gl\u00e1ndulas salivales | \nDisfunci\u00f3n de las gl\u00e1ndulas salivales | \n|
| Xerostom\u00eda | \n||
| Caries dental acelerada | \n||
| Periodontopat\u00eda | \n||
| Salud pulmonar | \nRadiaci\u00f3n que afecta los pulmones | \nDisfunci\u00f3n pulmonar subcl\u00ednica | \n
| Bleomicina | \nFibrosis pulmonar | \n|
| Salud osteomuscular | \nRadiaci\u00f3n dirigida a los tejidos osteomusculares en cualquier paciente con sistema osteomuscular inmaduro | \nDeficiencia de crecimiento | \n
| Glucocorticoesteroides | \nDeterioro de la densidad mineral \u00f3sea | \n|
| Esclerosis m\u00faltiple | \n||
| Salud inmunitaria | \nEsplenectom\u00eda | \nSepticemia fulminante despu\u00e9s de la esplenectom\u00eda | \n
Los conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal masculina comprenden los siguientes:
\nPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Test\u00edculos en Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
\nLa producci\u00f3n de hormonas ov\u00e1ricas se vincula con la maduraci\u00f3n de los fol\u00edculos primordiales. Es posible que el agotamiento folicular por quimioterapia con alquilantes afecte tanto la fertilidad como la producci\u00f3n de hormonas ov\u00e1ricas. Debido a la mayor dotaci\u00f3n de fol\u00edculos primordiales, los ovarios de las ni\u00f1as j\u00f3venes y adolescentes son menos sensibles a los efectos de los alquilantes que los ovarios de las mujeres mayores. En general, las ni\u00f1as mantienen el funcionamiento ov\u00e1rico con dosis acumuladas m\u00e1s altas de alquilantes en comparaci\u00f3n con el funcionamiento de las c\u00e9lulas germinativas que mantienen los ni\u00f1os.
\nLos conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal femenina comprenden los siguientes:
\nPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Ovario en Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
\nLas anomal\u00edas de la gl\u00e1ndula tiroidea, incluso hipotiroidismo, hipertiroidismo y neoplasias tiroideas, se producen en una tasa m\u00e1s alta en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general.
\nEl hipotiroidismo se presenta con mayor frecuencia en los 5 primeros a\u00f1os despu\u00e9s del tratamiento, pero aparece m\u00e1s de 20 a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer.[21]
El riesgo relativo (RR) de c\u00e1ncer de tiroides es mayor en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (alrededor de 18 veces mayor en la cohorte del CCSS con linfoma de Hodgkin en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general).[22] Los factores de riesgo de la presencia de n\u00f3dulos tiroideos en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin que fueron notificados por el CCSS incluyen un per\u00edodo mayor de 10 a\u00f1os desde el diagn\u00f3stico (RR, 4,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,0\u20137,8), sexo femenino (RR, 4,0; IC 95 %, 2,5\u2013 6,7), y dosis de radiaci\u00f3n dirigida a la gl\u00e1ndula tiroidea de m\u00e1s de 25 Gy (RR, 2,9; IC 95 %, 1,4\u20136,9).[22] El riesgo absoluto de c\u00e1ncer de tiroides es relativamente bajo: cerca del 1 % de la cohorte de Hodgkin del CCSS present\u00f3 c\u00e1ncer de tiroides al cabo de una mediana de seguimiento de unos 15 a\u00f1os.[22]
En una cohorte de una sola instituci\u00f3n de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, que incluy\u00f3 casos de adultos y ni\u00f1os, se observ\u00f3 una incidencia acumulada del 0,26 % para el c\u00e1ncer de tiroides a los 10 a\u00f1os del diagn\u00f3stico, que aument\u00f3 hasta casi el 3 % a los 30 a\u00f1os del diagn\u00f3stico. En esta cohorte, la relaci\u00f3n entre la edad menor de 20 a\u00f1os al momento del diagn\u00f3stico del linfoma de Hodgkin y el sexo femenino con el c\u00e1ncer de tiroides fue apreciable.[24]
Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Gl\u00e1ndula tiroidea en Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
\nLos sobrevivientes de linfoma de Hodgkin expuestos a doxorrubicina o radioterapia tor\u00e1cica tienen riesgo de presentar toxicidad card\u00edaca a largo plazo. Los efectos de la radioterapia tor\u00e1cica son dif\u00edciles de separar de los de las antraciclinas porque pocos ni\u00f1os reciben radioterapia tor\u00e1cica sin el uso de estos f\u00e1rmacos. Sin embargo, la patog\u00e9nesis de la lesi\u00f3n difiere porque la radiaci\u00f3n afecta de forma principal la microvasculatura del coraz\u00f3n y las antraciclinas da\u00f1an de manera directa a los miocitos.[25-27]
\nLos sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil mayores de 50 a\u00f1os presentar\u00e1n m\u00e1s del doble de la cantidad de enfermedades cardiovasculares cr\u00f3nicas y casi 5 veces el n\u00famero de enfermedades cardiovasculares m\u00e1s graves (grados 3 a 5), en comparaci\u00f3n con los controles comunitarios. Los sobrevivientes tambi\u00e9n presentar\u00e1n, en promedio, una afecci\u00f3n cardiovascular grave que es posible que ponga en peligro la vida.[28]
\nLa mortalidad card\u00edaca es m\u00e1s alta en los sobrevivientes adolescentes de linfoma de Hodgkin que en los sobrevivientes adultos j\u00f3venes. Esto se demostr\u00f3 en la cohorte del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study, con razones estandarizadas de mortalidad (REM) de 10,4 (IC 95 %, 8,1\u201313,3) para los diagnosticados entre los 15 y 19 a\u00f1os, en comparaci\u00f3n con una REM de 2,8 (IC 95 %, 2,3\u20133,4) en aquellos diagnosticados entre los 35 y 39 a\u00f1os.[29]
\nLos riesgos card\u00edacos se relacionan con la cantidad de radiaci\u00f3n administrada en diferentes profundidades del coraz\u00f3n, el volumen y las \u00e1reas espec\u00edficas del \u00f3rgano irradiadas, la dosis total y fraccionada de irradiaci\u00f3n, la edad en el momento de la exposici\u00f3n y el per\u00edodo de latencia.
Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Efectos tard\u00edos en el sistema cardiovascular en Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
\nSe publicaron varias series de evaluaci\u00f3n de la incidencia de neoplasias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en ni\u00f1os y adolescentes.[45-52]; [53][Nivel de evidencia C1] Muchos de los pacientes incluidos en esas series recibieron dosis altas de radioterapia y de reg\u00edmenes de quimioterapia con alquilantes, que ya no se usan.
\nLas neoplasias hematol\u00f3gicas malignas subsiguiente (m\u00e1s com\u00fanmente LMA y mielodisplasia) se relacionan con la administraci\u00f3n de alquilantes, antraciclinas y etop\u00f3sido, y exhiben un per\u00edodo breve de latencia (<10 a\u00f1os despu\u00e9s del c\u00e1ncer primario).[56] Este exceso de riesgo se relaciona sobre todo con mielodisplasia y LMA subsiguiente.
La experiencia de un \u00fanico estudio indica las posibilidad del aumento de neoplasias malignas cuando se administran m\u00faltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad.[42]
En los ensayos cl\u00ednicos en los que se administr\u00f3 dexrazoxano para la leucemia infantil, no se observ\u00f3 ning\u00fan exceso de riesgo de neoplasias subsiguientes.[42,57,58]
La mielodisplasia y la LMA relacionadas con la quimioterapia son menos prevalentes despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de tratamientos contempor\u00e1neos por la restricci\u00f3n de las dosis acumuladas de alquilantes.[59,60]
Entre 1711 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio que recibieron tratamiento con terapia adaptada a la respuesta en el ensayo del Children's Oncology Group (COG) AHOD0031 (NCT00025259) (mediana de seguimiento, 7,3 a\u00f1os), la incidencia acumulada de neoplasias subsiguientes a 10 a\u00f1os fue del 1,3 %, y la incidencia acumulada del s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico secundario o LMA fue del 0,2 %. En los 3 casos de LMA secundaria, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2 a\u00f1os (intervalo, 1,8\u20132,7 a\u00f1os).[61]
Las neoplasias s\u00f3lidas suelen comprender las de piel, mama, tiroides, tubo digestivo, pulm\u00f3n, cabeza y cuello con el aumento del riesgo a medida que aumenta la dosis de radiaci\u00f3n.[50,52,62]; [53][Nivel de evidencia C1] El riesgo de un tumor s\u00f3lido subsiguiente aumenta con el paso del tiempo despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de linfoma de Hodgkin, con una latencia de 20 a\u00f1os o m\u00e1s. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre las neoplasias tiroideas subsiguientes, consultar la secci\u00f3n Anomal\u00edas tiroideas.
El c\u00e1ncer de mama es la neoplasia s\u00f3lida subsiguiente m\u00e1s frecuente relacionada con el tratamiento del linfoma de Hodgkin:
\nRiesgo de c\u00e1ncer de mama despu\u00e9s de la radioterapia:
\nRiesgo de c\u00e1ncer de mama despu\u00e9s de la quimioterapia (incluye los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y otras neoplasias malignas en los ni\u00f1os, adolescentes y adultos j\u00f3venes):
\nPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Neoplasias subsiguientes en Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
\nLos res\u00famenes del PDQ con informaci\u00f3n sobre el c\u00e1ncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva informaci\u00f3n. Esta secci\u00f3n describe los cambios m\u00e1s recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
\nTratamiento del linfoma de Hodgkin reci\u00e9n diagnosticado en ni\u00f1os y adolescentes
\nSe a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprob\u00f3 el brentuximab vedotina en combinaci\u00f3n con doxorrubicina, vincristina, etop\u00f3sido, prednisona y ciclofosfamida para pacientes pedi\u00e1tricos a partir de 2 a\u00f1os de edad con linfoma de Hodgkin cl\u00e1sico de riesgo alto no tratado previamente.
\n \nSe a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que se evalu\u00f3 el brentuximab vedotina como tratamiento de consolidaci\u00f3n (despu\u00e9s de un trasplante de c\u00e9lulas madres hematopoy\u00e9ticas [TCMH] aut\u00f3geno) en 67 pacientes pedi\u00e1tricos con linfoma de Hodgkin en reca\u00edda o resistente al tratamiento. La mediana de seguimiento fue de 37 meses, y la tasa de supervivencia sin progresi\u00f3n a 3 a\u00f1os fue del 85 %. Alrededor del 69 % de estos pacientes recibieron brentuximab vedotina en alg\u00fan momento durante el tratamiento de rescate previo al TCMH, ya fuera como terapia inicial o como terapia de reinducci\u00f3n (se cit\u00f3 a Forlenza et al. como referencia 48).
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\nCada mes, los integrantes de este consejo revisan los art\u00edculos publicados recientemente para determinar lo siguiente:
\nLos cambios en los res\u00famenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo despu\u00e9s de evaluar la solidez de la evidencia de los art\u00edculos publicados y determinar la forma de incorporar el art\u00edculo en el resumen.
\nLos revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son:
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\nSe sugiere citar la referencia bibliogr\u00e1fica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:
\nPDQ\u00ae sobre el tratamiento pedi\u00e1trico. PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualizaci\u00f3n: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-hodgkin-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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