Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por c\u00e1ncer infantil disminuy\u00f3 en m\u00e1s del 50 %.[1-3] En los ni\u00f1os menores de 20 a\u00f1os con tumor de Wilms (tambi\u00e9n conocido como nefroblastoma), la tasa de supervivencia relativa a 5 a\u00f1os es del 93 %.[2] Los ni\u00f1os y adolescentes sobrevivientes de c\u00e1ncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del c\u00e1ncer persistan o se presenten meses o a\u00f1os despu\u00e9s de este. Para obtener informaci\u00f3n sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tard\u00edos en los ni\u00f1os y adolescentes sobrevivientes de c\u00e1ncer, consultar Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
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National Cancer Institute: NCCR*Explorer: An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed February 25, 2025.
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Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed December 30, 2024.
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Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part I: Primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (8): 730-7, 2007. [PUBMED Abstract]
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Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part II: Treatment of primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (9): 842-8, 2007. [PUBMED Abstract]
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Tumor de Wilms
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Incidencia del tumor de Wilms
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El tumor de Wilms es el tumor renal m\u00e1s frecuente durante la lactancia y la ni\u00f1ez. La incidencia del tumor de Wilms es de 9,7 casos por mill\u00f3n de ni\u00f1os menores de 15 a\u00f1os y de 13,5 casos por cada mill\u00f3n de lactantes.[1] En los Estados Unidos, cada a\u00f1o se diagnostican alrededor de 650 casos de tumor de Wilms. La incidencia es mucho m\u00e1s baja en las personas asi\u00e1ticas.[2,3]
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La proporci\u00f3n hombre a mujer de casos unilaterales de tumor de Wilms es de 0,92:1,00, pero en los casos bilaterales se presentan con mayor frecuencia en las mujeres (0,60). La media de edad en el momento del diagn\u00f3stico es de 44 meses en los casos unilaterales y de 31 meses en los casos bilaterales de tumor de Wilms.[4,5] Cerca del 10 % de los ni\u00f1os con tumor de Wilms tienen un s\u00edndrome de malformaci\u00f3n cong\u00e9nita relacionado.[6]
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S\u00edndromes y otras afecciones relacionadas con el tumor de Wilms
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Por lo general, el tumor de Wilms se presenta en ni\u00f1os sanos sin predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer. Sin embargo, se notific\u00f3 que cerca del 10 % de los ni\u00f1os con tumor de Wilms presentan una anomal\u00eda cong\u00e9nita.[6,7] En pacientes con anomal\u00edas cong\u00e9nitas y tumor de Wilms, se notificaron restos nefrog\u00e9nicos en el 60 % de los casos.[8] De 295 pacientes consecutivos con tumor de Wilms atendidos en el Institut Curie de Par\u00eds, 52 (17,6 %) presentaron anomal\u00edas o s\u00edndromes; entre ellos, 43 se consideraron mayores y de estos, 14 fueron s\u00edndromes de predisposici\u00f3n tumoral comprobados mediante an\u00e1lisis gen\u00e9tico.[9]
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Los ni\u00f1os con tumor de Wilms pueden presentar hemihipertrofia y anomal\u00edas relacionadas en el aparato urinario, incluso criptorquidia e hipospadias. Es posible que los ni\u00f1os exhiban s\u00edndromes fenot\u00edpicos reconocibles, como sobrecrecimiento, aniridia y anomal\u00edas gen\u00e9ticas, entre otros. Estos s\u00edndromes han proporcionado pistas sobre el origen gen\u00e9tico de la enfermedad. Los s\u00edndromes fenot\u00edpicos y otras afecciones se agrupan en categor\u00edas de sobrecrecimiento y ausencia de sobrecrecimiento (consultar el Cuadro 1). Los s\u00edndromes y las afecciones de sobrecrecimiento se caracterizan por crecimiento som\u00e1tico prenatal y posnatal excesivo.[10,11]
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Es importante reconocer que el riesgo absoluto de tumor de Wilms var\u00eda de acuerdo con la afecci\u00f3n o anomal\u00eda subyacentes. Por ejemplo, la mayor\u00eda de los pacientes con hemihipertrofia no presentar\u00e1n tumor de Wilms.
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\n Cuadro 1. S\u00edndromes y afecciones relacionadas con el tumor de Wilms \n a \n
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S\u00edndrome o afecci\u00f3n
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Gen
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Fenotipo de sobrecrecimiento
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Fenotipo sin sobrecrecimiento
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Riesgo alto de tumor de Wilms (>20 %)
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CLOVES = sobrecrecimiento lipomatoso cong\u00e9nito, malformaciones vasculares, nevos epid\u00e9rmicos y anomal\u00edas esquel\u00e9ticas o vertebrales; MULIBREY (muscles, liver, bran, eyes) = anomal\u00edas caracter\u00edsticas en los m\u00fasculos, el h\u00edgado, el enc\u00e9falo y los ojos; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomal\u00eda genitourinaria y una variedad de alteraciones en el desarrollo neurol\u00f3gico.
Alteraciones en el desarrollo neurol\u00f3gico (Range of developmental delays).
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La constelaci\u00f3n del s\u00edndrome WAGR se asocia con una deleci\u00f3n intersticial en el cromosoma 11 (del(11p13)). La prevalencia de esta deleci\u00f3n es de alrededor del 0,4 % de los ni\u00f1os con tumor de Wilms.[14,15] El riesgo de que se presente tumor de Wilms en ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR es de alrededor del 50 %. Estos ni\u00f1os presentar\u00e1n tumores de Wilms m\u00e1s temprano (mediana de edad, 22 meses) y tendr\u00e1n una incidencia m\u00e1s alta de tumores bilaterales (37 %) que los ni\u00f1os con tumores de Wilms no sindr\u00f3micos.[16,17] En un estudio se us\u00f3 la encuesta de la International WAGR Syndrome Association y se encontr\u00f3 que 64 de 145 ni\u00f1os (44 %) presentaron tumor de Wilms. La mayor\u00eda de los ni\u00f1os ten\u00eda un tumor de Wilms unilateral en estadio I o II de tipo histol\u00f3gico favorable (59 de 64, 92 %). Un ni\u00f1o present\u00f3 tumor de Wilms bilateral. Dos ni\u00f1os ten\u00edan enfermedad en estadio IV, en ambos casos de tipo histol\u00f3gico favorable.[18] En la experiencia notificada por el International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Renal Tumor Study Group, 3 de 43 pacientes presentaron tumores contralaterales, uno de los cuales se ocurri\u00f3 7 a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico inicial.[17] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del tumor de Wilms.
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S\u00edndrome de Denys-Drash y s\u00edndrome de Frasier. Las anomal\u00edas genitourinarias, como el hipospadias, la criptorquidia y otras, se relacionan con variantes de WT1 (prevalencia de alrededor del 8 % al 10 % en los ni\u00f1os con tumor de Wilms). Los ni\u00f1os con genoma XY que tienen seudohermafroditismo o enfermedad renal (glomerulonefritis o s\u00edndrome nefr\u00f3tico) y presentan tumor de Wilms a veces tienen un s\u00edndrome de Denys-Drash o Frasier (caracterizado por hermafroditismo masculino, amenorrea primaria, insuficiencia renal cr\u00f3nica y otras anomal\u00edas).[19] Ambos s\u00edndromes se asocian con variantes del gen WT1.[20] En concreto, las variantes patog\u00e9nicas germinales de amino\u00e1cido del gen WT1 son responsables de la mayor\u00eda de los casos de tumor de Wilms que se presentan como parte del s\u00edndrome de Denys-Drash.[21,22] El riesgo de tumor de Wilms es de alrededor del 90 % para los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Denys-Drash y la enfermedad bilateral se presenta en el 20 % de los pacientes.[22,23] En el s\u00edndrome de Frasier, las variantes en el sitio de empalme de WT1 producen un desequilibrio de las isoformas de WT1 y una incidencia mucho m\u00e1s baja del tumor de Wilms.[24]
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S\u00edndromes relacionados con el gen WT2
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Los s\u00edndromes relacionados con el gen WT2 son los siguientes:
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S\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann. El s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann es un s\u00edndrome de sobrecrecimiento que se caracteriza por un crecimiento asim\u00e9trico de una o m\u00e1s partes del cuerpo, lengua grande, onfalocele o hernia umbilical al nacer, pliegues u hoyos en la piel cerca de las orejas, anomal\u00edas renales e hipoglucemia (en neonatos). En un estudio de vinculaci\u00f3n de registros poblacionales de todos los nacidos vivos en Texas entre 1999 y 2017, los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann ten\u00edan una probabilidad 42 veces mayor de presentar c\u00e1ncer pedi\u00e1trico. El hepatoblastoma fue el c\u00e1ncer m\u00e1s com\u00fan, seguido del tumor de Wilms. El porcentaje de ni\u00f1os con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann diagnosticados de c\u00e1ncer fue del 1,24 % a los 5 a\u00f1os de edad, del 5,58 % a los 10 a\u00f1os y del 10,81 % a los 15 a\u00f1os. La presencia de cualquier caracter\u00edstica aislada de sobrecrecimiento se relacion\u00f3 con el riesgo de presentar c\u00e1ncer (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 4,70). La hepatoesplenomegalia (CRI, 23,04) y la macroglosia (CRI, 11,18) se relacionaron con el riesgo de c\u00e1ncer de forma m\u00e1s s\u00f3lida.[25] Alrededor del 15 % de los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann tendr\u00e1n tumores bilaterales.[26]
El s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann obedece a una alteraci\u00f3n en la expresi\u00f3n de dos complejos g\u00e9nicos que participan en el control del crecimiento y el avance del ciclo celular mediante la regulaci\u00f3n de dos regiones independientes de control de impronta (ICR1 [ICR telom\u00e9rica] e ICR2 [ICR centrom\u00e9rica]) en el cromosoma 11p15.5. Estas dos ICR se caracterizan por metilaci\u00f3n diferencial de los alelos maternos y paternos. En la etiopatogenia del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann participan varios mecanismos moleculares que producen expresi\u00f3n desequilibrada de genes de impronta en los dos dominios mencionados. La predisposici\u00f3n tumoral se produce ante todo por la desregulaci\u00f3n del dominio telom\u00e9rico de 11p15 (ganancia de metilaci\u00f3n en ICR1 [ICR1-GoM] y disom\u00eda uniparental paterna [DUP]) m\u00e1s que en el dominio centrom\u00e9rico de 11p15 (p\u00e9rdida de metilaci\u00f3n en ICR2 [ICR2-LoM] y una variante de CDKN1C).[27] Cerca del 15 % de los casos con fenotipos bien definidos no tienen defectos moleculares establecidos hasta el momento.[28,29]
Los subtipos moleculares del s\u00edndrome predisponen a los pacientes a presentar diferentes histotipos tumorales.[30-32]
La prevalencia del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann se notific\u00f3 antes como del 1 % en los ni\u00f1os con tumor de Wilms.[26,33-35] Sin embargo, en un estudio nacional holand\u00e9s de cohortes seguidas durante 5 a\u00f1os, se demostr\u00f3 que el 16 % de los pacientes con tumor de Wilms (20 de 126) ten\u00edan s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann. En este estudio se incluyeron tanto pacientes con diagn\u00f3stico cl\u00ednico como pacientes en los que no se observ\u00f3 el fenotipo del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann (ganancia de metilaci\u00f3n de 11p15 ICR1 en par\u00e9nquima renal y sangre perif\u00e9rica normales). Es probable que el mosaicismo explique los casos de fenotipo oculto.[36] En conjunto, cerca del 10 % de los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann presentar\u00e1n tumor de Wilms. Sin embargo, esta incidencia var\u00eda seg\u00fan el epigenotipo. Los ni\u00f1os con ICR1-GoM tienen el riesgo m\u00e1s alto de presentar tumor de Wilms (22\u201329 %). Los ni\u00f1os con DUP paterna tienen un riesgo m\u00e1s bajo (7\u201317 %) y los pacientes con ICR2-LoM y variantes de CDKN1C tienen un riesgo m\u00ednimo.[27,31,32] Los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihipertrofia tienen 4 veces m\u00e1s riesgo de tumor que los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann sin hemihipertrofia.[37] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del tumor de Wilms.
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Otras causas sindr\u00f3micas del tumor de Wilms
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Otras causas sindr\u00f3micas del tumor de Wilms son las siguientes:
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S\u00edndrome de Perlman. Se trata de un s\u00edndrome de sobrecrecimiento cong\u00e9nito de herencia autos\u00f3mica recesiva poco frecuente. Se caracteriza por gigantismo fetal, displasia renal y nefroblastomatosis, hipertrofia de las c\u00e9lulas de los islotes, m\u00faltiples anomal\u00edas cong\u00e9nitas y discapacidad intelectual. Los sobrevivientes tienen un riesgo alto de presentar tumor de Wilms (75 %).[38]
Las variantes patog\u00e9nicas inactivadoras germinales de DIS3L2 en el cromosoma 2q37 se relacionan con el s\u00edndrome de Perlman. Los datos preliminares indican que DIS3L2 desempe\u00f1a una funci\u00f3n en el desarrollo normal de los ri\u00f1ones y en un subconjunto de casos espor\u00e1dicos de tumor de Wilms.[39]
Las variantes constitucionales heterocigotas de DIS3L2 parecen tener una relaci\u00f3n con la predisposici\u00f3n al tumor de Wilms. En un estudio nacional holand\u00e9s de cohortes seguidas durante 5 a\u00f1os, el 4 % de los pacientes con tumores de Wilms (5 de 126) ten\u00edan variantes de DIS3L2. Sin embargo, es probable que la penetrancia real sea mucho m\u00e1s baja que en los casos homocig\u00f3ticos (s\u00edndrome de Perlman).[36]
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S\u00edndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Este s\u00edndrome se caracteriza por macroglosia, macrosom\u00eda, anomal\u00edas renales y esquel\u00e9ticas, y mayor riesgo de c\u00e1nceres embrionarios.
El s\u00edndrome es causado por variantes o deleciones de los genes GPC3 y GPC4; se cree que estas anomal\u00edas gen\u00e9ticas aumentan el riesgo de tumor de Wilms (8 %).[40]
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S\u00edndrome CLOVES. Este s\u00edndrome se caracteriza por los siguientes aspectos: \n
Anomal\u00edas esquel\u00e9ticas o vertebrales (Skeletal/spinal abnormalities).
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La causa de este s\u00edndrome son variantes som\u00e1ticas poscig\u00f3ticas de PIK3CA, que afectan partes del cuerpo grandes o peque\u00f1as del ni\u00f1o.[41]
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S\u00edndrome de Sotos. El s\u00edndrome de Sotos se caracteriza por gigantismo cerebral y dificultades de aprendizaje que oscilan de leves a graves. Este s\u00edndrome se relaciona con problemas de comportamiento, anomal\u00edas card\u00edacas cong\u00e9nitas, ictericia neonatal, escoliosis, convulsiones y anomal\u00edas renales, como tumor de Wilms.
Las variantes del gen NSD1 son la \u00fanica causa conocida del s\u00edndrome de Sotos.[42]
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S\u00edndrome de microdeleci\u00f3n de 9q22.3. Este s\u00edndrome se caracteriza por anomal\u00edas craneofaciales, craneosinostosis met\u00f3pica, hidrocefalia, macrosom\u00eda y dificultades de aprendizaje.
De los 44 pacientes descritos con deleciones de 9q22.3, 7 presentaron tumor de Wilms, y hubo una asociaci\u00f3n con sobrecrecimiento en 4 de esos 7 pacientes. Aunque el tama\u00f1o de las deleciones fue variable, todas ellas abarcaron el gen PTCH1.[43]; [44][Nivel de evidencia C1] Seg\u00fan los autores de este estudio, se debe considerar la vigilancia para el tumor de Wilms en cualquier paciente con s\u00edndrome de microdeleci\u00f3n de 9q22.3, en especial si tiene sobrecrecimiento.[44][Nivel de evidencia C1]
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S\u00edndrome de Bloom. Este s\u00edndrome se caracteriza por estatura baja y m\u00e1s delgadez que otros miembros de la familia, cambios en la piel por sensibilidad al sol y un mayor riesgo de tumor de Wilms.
Las variantes del gen BLM son la \u00fanica causa conocida del s\u00edndrome de Bloom.[45]
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S\u00edndrome de Li-Fraumeni. Este s\u00edndrome es un trastorno raro que aumenta mucho el riesgo de varios tipos de c\u00e1ncer, en especial durante la ni\u00f1ez y la juventud. Los tipos de c\u00e1ncer que se relacionan m\u00e1s a menudo con el s\u00edndrome de Li-Fraumeni son el c\u00e1ncer de mama, el osteosarcoma, el sarcoma de tejido blando, los tumores de enc\u00e9falo, la leucemia, el carcinoma de corteza suprarrenal y el tumor de Wilms.
Se encuentra una variante del gen TP53 en la mayor\u00eda de las familias con s\u00edndrome de Li-Fraumeni. Tambi\u00e9n se sabe que la variante del gen CHEK2 causa el s\u00edndrome de Li-Fraumeni.[46]
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S\u00edndrome de Alagille. Este s\u00edndrome incluye cardiopat\u00eda cong\u00e9nita, deformidades faciales y anormalidades vertebrales, oculares y renales. Se notific\u00f3 junto con el tumor de Wilms en dos pacientes con variantes identificadas.[47]
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S\u00edndrome de Bohring-Opitz. Este s\u00edndrome es una afecci\u00f3n gen\u00e9tica rara caracterizada por rasgos faciales diferenciados, microcefalia variable, hipertricosis, nevo fl\u00e1meo, miop\u00eda grave, postura extra\u00f1a, discapacidad intelectual grave y problemas de alimentaci\u00f3n.
El s\u00edndrome se relaciona con variantes de ASXL1 y una incidencia estimada de tumor de Wilms del 7 %.[48]
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Causas no sindr\u00f3micas del tumor de Wilms
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Las causas no sindr\u00f3micas del tumor de Wilms son las siguientes:
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Tumor de Wilms familiar. A pesar del n\u00famero de genes que participan en la formaci\u00f3n del tumor de Wilms, el tumor de Wilms familiar es poco frecuente; cerca del 2 % de los pacientes tiene antecedentes familiares de tumor de Wilms. Los hermanos o hermanas de ambos sexos de los pacientes con tumor de Wilms tienen una probabilidad de presentar la enfermedad menor al 1 %.[49-51] El riesgo de tumor de Wilms en la descendencia de las personas que han tenido tumores unilaterales (espor\u00e1dicos) es menor al 2 %.[52]
Se identificaron dos locus de distribuci\u00f3n en 17q12-q21 (FWT1) y 19q13.4 (FWT2) mediante estudios de ligamiento gen\u00e9tico de familias afectadas por tumor de Wilms. Aunque los genes a\u00fan no se han caracterizado, en hermanos de ambos sexos con tumor de Wilms se detect\u00f3 p\u00e9rdida de funci\u00f3n del correpresor transcripcional TRIM28, que se encuentra en FWT2.[53-55] En ocasiones, hay familias con tumor de Wilms que tienen variantes patog\u00e9nicas germinales de WT1. En estas familias, la mayor\u00eda de los miembros, pero no todos, tienen malformaciones del aparato genitourinario.[56,57]
Se encontraron variantes inactivadoras de CTR9 en 3 de 35 familias con tumor de Wilms. El gen CTR9 que se ubica en 11p15.3 es un componente fundamental del complejo del factor asociado con la polimerasa 1 (PAF1), que tiene m\u00faltiples funciones en la regulaci\u00f3n de la ARN\u2013polimerasa II y en la elongaci\u00f3n transcripcional, adem\u00e1s participa en la organog\u00e9nesis embrionaria.[58] Algunas familias con tumor de Wilms familiar tienen variantes patog\u00e9nicas germinales de microdeleci\u00f3n o microinserci\u00f3n en la regi\u00f3n H19 de 11p15.3 que producen hipermetilaci\u00f3n del sitio.[59]
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Anomal\u00edas constitucionales de 11p15. Se encontraron anomal\u00edas constitucionales de 11p15 en el DNA linfocitario de 13 entre 437 personas (3 %) con tumor de Wilms espor\u00e1dico sin manifestaciones de trastornos del crecimiento, entre estos, 12 % de los casos eran bilaterales. Todas las anomal\u00edas eran nuevas y poscig\u00f3ticas, excepto una microdeleci\u00f3n nueva en un ni\u00f1o cuya madre ten\u00eda la variante pero no estaba afectada; sin embargo, un hermano menor que presentaba la microdeleci\u00f3n ten\u00eda s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann. Esto indica que se debe considerar el an\u00e1lisis constitucional de 11p15 en todas las personas con tumor de Wilms.[59]
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Aniridia espor\u00e1dica. La aniridia espor\u00e1dica a veces se produce por deleciones patog\u00e9nicas germinales peque\u00f1as en una copia del gen PAX6, que afecta una parte o la totalidad del gen WT1 adyacente, pero que no produce anomal\u00edas genitourinarias ni discapacidad intelectual (es decir, sin un s\u00edndrome WAGR obvio). En consecuencia, muchos pacientes con aniridia espor\u00e1dica que presentan tumor de Wilms son aptos para hacerse pruebas gen\u00e9ticas. El riesgo relativo de un tumor de Wilms en pacientes con aniridia espor\u00e1dica es 67 veces m\u00e1s alto.[60] Alrededor de la mitad de las personas con aniridia espor\u00e1dica y deleciones de PAX6 y WT1 presentan tumor de Wilms.[61]
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Hemihipertrofia aislada (tambi\u00e9n conocida como sobrecrecimiento lateralizado o hemihiperplasia). La hemihipertrofia es un sobrecrecimiento asim\u00e9trico de una o m\u00e1s partes del cuerpo en ausencia de un patr\u00f3n reconocido de malformaciones, displasia o variantes morfol\u00f3gicas y se ha relacionado con el tumor de Wilms.[62] Tambi\u00e9n se puede relacionar con otros s\u00edndromes de predisposici\u00f3n, como el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann. Es posible que los signos cl\u00ednicos no sean muy evidentes y se puede observar hemihipertrofia despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de un tumor.
En los pacientes con hemihipertrofia aislada e isodisom\u00eda uniparental paterna de 11p15.5, se estima que el riesgo de tumor de Wilms es de alrededor del 8 %.[63]
Anemia de Fanconi con variantes bial\u00e9licas de BRCA2 (FANCD1) o PALB2 (FANCN). Los genes BRCA2 y PALB2 desempe\u00f1an una funci\u00f3n central en la reparaci\u00f3n de la recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga del DNA. Las variantes bial\u00e9licas de BRCA2 o PALB2 conducen a anemia de Fanconi y a un aumento del riesgo de ciertos c\u00e1nceres infantiles, como el tumor de Wilms.[65-67]
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Exposici\u00f3n materna a plaguicidas. En un estudio de poblaci\u00f3n franc\u00e9s, el uso materno de cualquier pesticida dom\u00e9stico durante el embarazo se relacion\u00f3 con un riesgo de tumor de Wilms en ni\u00f1os (oportunidad relativa [OR], 1,6). Los insecticidas fueron el tipo de plaguicida que se notific\u00f3 con mayor frecuencia, y la relaci\u00f3n con el tumor de Wilms fue m\u00e1s fuerte cuando los insecticidas se usaron m\u00e1s de una vez al mes.[68][Nivel de evidencia C1]
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Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del tumor de Wilms
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Caracter\u00edsticas moleculares del tumor de Wilms
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El tumor de Wilms a veces surge durante la embriog\u00e9nesis en el contexto de un ri\u00f1\u00f3n que por lo dem\u00e1s es normal desde el punto de vista gen\u00f3mico; en otras ocasiones, surge de lesiones precursoras gen\u00e9ticas som\u00e1ticas no germinales presentes dentro de un tejido renal con caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas y funcionales normales. La hipermetilaci\u00f3n de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomal\u00eda gen\u00e9tica muy com\u00fan que se encuentra en estas \u00e1reas de apariencia normal de las lesiones precursoras.[69]
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En un estudio se obtuvo la secuenciaci\u00f3n del genoma completo, la expresi\u00f3n de mRNA y miRNA, el n\u00famero de copias de DNA y el an\u00e1lisis de metilaci\u00f3n de117 tumores de Wilms; luego se hizo la secuenciaci\u00f3n dirigida de 651 tumores de Wilms.[70] Se seleccionaron tumores de Wilms recidivantes con caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas favorables (HF) o tumores que exhib\u00edan anaplasia difusa. En el estudio se observaron las siguientes caracter\u00edsticas:[70]
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Los tumores de Wilms surgen a menudo como consecuencia de m\u00e1s de una alteraci\u00f3n gen\u00e9tica.
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Los tumores de Wilms con anomal\u00edas gen\u00e9ticas diferentes exhiben diferencias en la expresi\u00f3n g\u00e9nica y los patrones de metilaci\u00f3n.
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En los tumores de Wilms hay un gran n\u00famero de genes iniciadores propuestos como candidatos, y casi todos estos est\u00e1n alterados en menos del 5 % de los tumores de Wilms.
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Los tumores de Wilms exhiben variantes recurrentes de genes con funciones comunes; la mayor\u00eda de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongaci\u00f3n transcripcional y miRNA).
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Alrededor de un tercio de los casos de tumor de Wilms tienen variantes de los genes WT1, CTNNB1 o AMER1 (WTX).[71,72] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms surgen por variantes de los genes procesadores de miRNA (miRNAPG), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[73-76] Tambi\u00e9n se observan alteraciones recurrentes en otros genes fundamentales durante el desarrollo renal temprano como SIX1 y SIX2 (factores de transcripci\u00f3n que cumplen una funci\u00f3n clave en el desarrollo renal temprano),[73,74] EP300, CREBBP y MYCN.[70] De las variantes que se encuentran en los tumores de Wilms, el 30 % al 50 % convergen en el proceso de elongaci\u00f3n transcripcional durante el desarrollo renal, estas variantes afectan los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[70] El tumor de Wilms anapl\u00e1sico se caracteriza por presentar variantes de TP53.
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Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos gen\u00e9ticos, como el s\u00edndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y una variedad de alteraciones en el desarrollo neurol\u00f3gico), el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el s\u00edndrome de Denys-Drash y el s\u00edndrome de Perlman.[77] Se han identificado otras causas gen\u00e9ticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las variantes patog\u00e9nicas germinales de REST y CTR9.[58,78]
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A continuaci\u00f3n se resumen las caracter\u00edsticas gen\u00f3micas y gen\u00e9ticas del tumor de Wilms.
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Gen WT1
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El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). WT1 es un factor de transcripci\u00f3n necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciaci\u00f3n del blastema renal.[79] Las variantes de WT1 se observan en el 10 % al 20 % de los casos de tumor de Wilms espor\u00e1dico.[71,79,80]
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El tumor de Wilms con variante de WT1 se caracteriza por los siguientes aspectos:
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A menudo presenta activaci\u00f3n de la v\u00eda WNT por variantes activadoras del gen CTNNB1.[80-82]
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Frecuentemente se observa la p\u00e9rdida de heterocigosidad (LOH) en 11p15, debido a que la disom\u00eda uniparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo com\u00fan de p\u00e9rdida del alelo de WT1 normal remanente.[80,83]
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Los restos nefrog\u00e9nicos son centros benignos de c\u00e9lulas renales embrionarias que persisten de manera anormal durante el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrog\u00e9nicos intralobulares en casi el 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con bastante frecuencia en los casos de s\u00edndromes gen\u00e9ticos que tienen variantes de WT1, como los s\u00edndromes WAGR y de Denys-Drash.[84] Tambi\u00e9n se observan restos nefrog\u00e9nicos intralobulares en casos con variantes espor\u00e1dicas de los genes WT1 y MLLT1.[85,86]
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Las variantes germinales de WT1 son infrecuentes (2\u20134 %) en el tumor de Wilms no sindr\u00f3mico.[57,87]
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En un estudio de 56 pacientes que no hab\u00edan recibido quimioterapia, las variantes de WT1 y la LOH de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[88] Estos resultados requieren validaci\u00f3n y quiz\u00e1s proporcionen biomarcadores para la clasificaci\u00f3n de pacientes en el futuro.
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Las variantes patog\u00e9nicas germinales de WT1 son m\u00e1s comunes en los ni\u00f1os que tienen tumor de Wilms y presentan una de las siguientes afecciones:
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S\u00edndrome WAGR, s\u00edndrome de Denys-Drash [22] o s\u00edndrome de Frasier.[19]
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Anomal\u00edas genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
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Tumor de Wilms bilateral.
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Tumor de Wilms unilateral con restos nefrog\u00e9nicos en el ri\u00f1\u00f3n contralateral.
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Diferenciaci\u00f3n estromal y rabdomiomatosa.
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Las variantes patog\u00e9nicas germinales de un solo nucle\u00f3tido de WT1 producen s\u00edndromes gen\u00e9ticos caracterizados por nefropat\u00eda, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[89,90] Las afecciones sindr\u00f3micas con variantes patog\u00e9nicas germinales de WT1, incluyen el s\u00edndrome WAGR, el s\u00edndrome de Denys-Drash [22] y el s\u00edndrome de Frasier.[19]
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S\u00edndrome WAGR. Los ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR tienen un riesgo alto (cerca del 50 %) de presentar tumor de Wilms.[6] El s\u00edndrome WAGR se produce por deleciones en el cromosoma 11p13 que afectan un conjunto de genes contiguos, entre ellos, los genes WT1 y PAX6.
Las variantes inactivadoras o las deleciones del gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleci\u00f3n de WT1 aumenta el riesgo de tumor de Wilms. La p\u00e9rdida del gen LMO2 se relacion\u00f3 con una aparici\u00f3n m\u00e1s frecuente de tumor de Wilms en pacientes con aniridia cong\u00e9nita y deleciones en la regi\u00f3n WAGR.[91][Nivel de evidencia C1] La aniridia espor\u00e1dica sin deleci\u00f3n de WT1 no se relaciona con aumento de riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los ni\u00f1os con aniridia familiar (que por lo general afecta a muchas generaciones), pero sin anomal\u00edas renales, tienen un gen WT1 normal lo que no acarrea aumento del riesgo de tumor de Wilms.[33,92]
El tumor de Wilms en ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral, restos nefrog\u00e9nicos intralobulares, edad temprana en el momento del diagn\u00f3stico y un tipo histol\u00f3gico de predominio estromal en tumores con caracter\u00edsticas HF.[16] Es posible que la discapacidad intelectual en el s\u00edndrome WAGR sea secundaria a la deleci\u00f3n de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[59]
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S\u00edndrome de Denys-Drash. Esta afecci\u00f3n se caracteriza por un s\u00edndrome nefr\u00f3tico causado por esclerosis mesangial difusa, seudohermafroditismo XY y aumento del riesgo de tumor de Wilms (>90 %).
En este s\u00edndrome las variantes de WT1 por lo general son variantes de un amino\u00e1cido en los exones 8 y 9, que codifican la regi\u00f3n de uni\u00f3n al DNA de WT1.[22]
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S\u00edndrome de Frasier. Este s\u00edndrome se caracteriza por nefropat\u00eda progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y seudohermafroditismo XY.
En este s\u00edndrome las variantes de WT1 suelen afectar el intr\u00f3n 9 en el sitio KT, ello produce una variante de empalme alternativa, y por lo tanto, evitan la producci\u00f3n de la isoforma de WT1 +KTS que, por lo general, es m\u00e1s abundante.[24]
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En los estudios de evaluaci\u00f3n de las correlaciones genot\u00edpicas y fenot\u00edpicas de las variantes de WT1, se observ\u00f3 que el riesgo de tumor de Wilms es superior cuando hay variantes interruptoras (14 de 17 casos, 82 %), y el riesgo es inferior cuando hay variantes de amino\u00e1cido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo mas bajo se presenta cuando hay variantes en el sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[89,90] El tumor de Wilms bilateral fue m\u00e1s com\u00fan en los casos que ten\u00edan variantes interruptoras de WT1 (9 de 14 casos) en comparaci\u00f3n con los casos que ten\u00edan variantes de cambio de sentido del gen WT1 (3 de 27 casos).[89,90] En estos estudios gen\u00f3micos se corroboran las estimaciones previas de riesgo elevado de tumor de Wilms en los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Denys-Drash, y de riesgo bajo de tumor de Wilms en ni\u00f1os con s\u00edndrome de Frasier.
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Gen CTNNB1
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El gen CTNNB1 es uno de los genes alterados con mayor frecuencia en el tumor de Wilms; sus variantes se notifican en el 15 % de los pacientes con este tumor.[70,72,80,82,93] Las variantes de CTNNB1 producen la activaci\u00f3n de la v\u00eda WNT, que cumple una funci\u00f3n importante en el ri\u00f1\u00f3n en desarrollo.[94] Las variantes de CTNNB1 suelen acompa\u00f1arse de variantes de WT1, y la mayor\u00eda de los casos de tumores de Wilms con variantes de WT1 exhiben al mismo tiempo una variante de CTNNB1.[80,82,93] La activaci\u00f3n de la catenina \u03b2 en presencia de una prote\u00edna WT1 intacta no es suficiente para promover la formaci\u00f3n de un tumor porque las variantes de CTNNB1 casi nunca se encuentran en ausencia de una variante de WT1 o AMER1, excepto cuando se vinculan con una variante de MLLT1.[72,95] Las variantes de CTNNB1 son alteraciones tard\u00edas durante la formaci\u00f3n del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores pero no en los restos nefrog\u00e9nicos.[85]
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Gen AMER1 (WTX) en el cromosoma X
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El gen AMER1 est\u00e1 en el cromosoma X en Xq11.1 y se encuentra alterado en el 15 % al 20 % de los casos de tumor de Wilms.[71,72,80,96,97] Las variantes patog\u00e9nicas germinales de AMER1 causan una displasia \u00f3sea esclerosante ligada al cromosoma X, la osteopat\u00eda estriada cong\u00e9nita con esclerosis craneal (MIM300373).[98] Las personas con osteopat\u00eda estriada cong\u00e9nita no est\u00e1n predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener variantes patog\u00e9nicas germinales de AMER1.[98] La prote\u00edna AMER1 participa en la degradaci\u00f3n de la catenina \u03b2 y en la distribuci\u00f3n intracelular de la prote\u00edna APC.[95,99] Las alteraciones m\u00e1s comunes en el gen AMER1 son las deleciones que afectan una parte del gen AMER1 o el gen completo, y las menos comunes son las variantes de un solo nucle\u00f3tido delet\u00e9reas.[71,80,96] La mayor\u00eda de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en AMER1 presentan anormalidades epigen\u00e9ticas en 11p15.[80]
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Las alteraciones en AMER1 se distribuyen por igual entre hombres y mujeres, y la inactivaci\u00f3n de AMER1 no tiene un efecto aparente en el cuadro cl\u00ednico ni en el pron\u00f3stico.[71]
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Regiones de control de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann
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Otro locus del tumor de Wilms, el de WT2, est\u00e1 en la regi\u00f3n de impronta del cromosoma 11p15.5. Cuando este exhibe una variante patog\u00e9nica germinal, produce el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor del 3 % de los ni\u00f1os con tumor de Wilms tiene cambios epigen\u00e9ticos o gen\u00e9ticos germinales en el locus del regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna otra manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann, en estos ni\u00f1os hay mayor incidencia de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[59]
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Alrededor de un quinto de los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann que presentan un tumor de Wilms exhiben enfermedad bilateral, y adem\u00e1s se ha observado enfermedad bilateral metacr\u00f3nica.[33-35] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notific\u00f3 que la prevalencia del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann es de casi el 1 % en los ni\u00f1os con tumor de Wilms.[4,35]
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Cerca del 80 % de los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann tienen un defecto molecular en el dominio 11p15.[100] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomal\u00edas son gen\u00e9ticas (variantes patog\u00e9nicas germinales del alelo materno de CDKNIC, isodisom\u00eda uniparental paterna de 11p15, o duplicaci\u00f3n de parte del dominio 11p15), pero es m\u00e1s com\u00fan que sean epigen\u00e9ticas (p\u00e9rdida de metilaci\u00f3n del ICR2 materno [genes CDKN1C y KCNQ1OT1] o ganancia de metilaci\u00f3n del ICR1 materno [genes IGF2 y H19).[59,101]
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Hay varios genes candidatos en el locus de WT2 que abarca dos dominios de impronta independientes: IGF2 con H19; y CDKN1C con KCNQ1OT1.[101] La LOH, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce una activaci\u00f3n regulada de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. A menudo tambi\u00e9n se observa la p\u00e9rdida o el cambio de la impronta para los genes (cambio en el estado de metilaci\u00f3n) en esta regi\u00f3n, lo que conlleva las mismas anomal\u00edas funcionales.[59,100,101]
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Se demostr\u00f3 una relaci\u00f3n entre el epigenotipo y el fenotipo en el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann, y una diferencia en la tasa de c\u00e1ncer en este s\u00edndrome de acuerdo con el tipo de alteraci\u00f3n en la regi\u00f3n 11p15.[102]
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Hay cuatro subtipos moleculares principales de s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones genot\u00edpicas y fenot\u00edpicas espec\u00edficas:
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Ganancia de metilaci\u00f3n en ICR1 (ICR1-GoM). La ICR1-GoM telom\u00e9rica causa entre el 5 % y el 10 % de los casos. Esta alteraci\u00f3n produce expresi\u00f3n bial\u00e9lica del gen IGF2 (que por lo general solo se expresa a partir del alelo paterno) acompa\u00f1ada de disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n del gen oncosupresor H19. La incidencia de tumor de Wilms es del 22,8 %.[103]
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P\u00e9rdida de metilaci\u00f3n en ICR2 (ICR2-LoM). La ICR2-LoM causa el 50 % de los casos de s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann; esta alteraci\u00f3n produce disminuci\u00f3n en la expresi\u00f3n del gen CDKN1C que por lo general se expresa solo a partir del cromosoma materno. La incidencia del tumor es muy baja (2,5 %).[103]
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Disom\u00eda uniparental (DUP). Se observa una expresi\u00f3n alterada de ambos conjuntos de genes de impronta en la DUP mosaica del cromosoma 11p15.5, que explica del 20 % al 25 % de los casos. La incidencia de tumor de Wilms es del 6,2 %, seguida de hepatoblastoma (4,7 %) y carcinoma de gl\u00e1ndula suprarrenal (1,5 %).[103] Menos del 1 % de los casos de s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann se producen a partir de reordenamientos cromos\u00f3micos que afectan la regi\u00f3n 11p15.
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Variantes de CDKN1C. Las variantes de p\u00e9rdida de funci\u00f3n de CDKN1C heredadas por l\u00ednea materna explican casi el 5 % de los casos. Este tipo se vincula con una incidencia de neuroblastoma de un 4,3 %.[103]
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Se notificaron otros tumores como neuroblastoma o hepatoblastoma en pacientes con isodisom\u00eda paterna de 11p15.[27,31,104] En los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de hepatoblastoma es 2280 veces m\u00e1s alto que el de la poblaci\u00f3n general.[35]
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La p\u00e9rdida de la impronta o la metilaci\u00f3n g\u00e9nica es poco frecuente en otros locus, lo que respalda la especificidad de la p\u00e9rdida de la impronta en 11p15.5.[105] El tumor de Wilms en ni\u00f1os de Jap\u00f3n y As\u00eda del este, donde la incidencia es m\u00e1s baja que en ni\u00f1os blancos, no se relaciona con restos nefrog\u00e9nicos ni con p\u00e9rdida de impronta en IGF2.[106]
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Otros genes y alteraciones cromos\u00f3micas
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Otros genes y alteraciones cromos\u00f3micas que afectan la patogenia y las caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas del tumor de Wilms son los siguientes:
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1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace m\u00e1s precario y es el factor individual m\u00e1s poderoso para predecir el desenlace.[107,108] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomal\u00edas citogen\u00e9ticas m\u00e1s comunes en el tumor de Wilms y se observa en alrededor del 30 % de los tumores.
En un an\u00e1lisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes participantes del NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) se encontr\u00f3 que el 28 % de los tumores exhib\u00edan ganancia de 1q.[107]
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La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 a\u00f1os fue del 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y del 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de la enfermedad, la ganancia de 1q se relacion\u00f3 con una SSC inferior.
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La tasa de supervivencia general (SG) a 8 a\u00f1os fue del 88 % en quienes ten\u00edan ganancia de 1q y del 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente inferior en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
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Tambi\u00e9n se notificaron resultados semejantes en el estudio WT 2001 de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP) en 586 ni\u00f1os con tumor de Wilms.[108]
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Un estudio incluy\u00f3 una cohorte de tumor de Wilms de tipo HF con muchos pacientes en reca\u00edda. En este se encontr\u00f3 que la prevalencia de ganancia de 1q fue m\u00e1s alta en muestras de tumor de Wilms en reca\u00edda (75 %) que en las muestras primarias emparejadas (47 %).[109] La prevalencia en aumento de la ganancia de 1q en el momento de la reca\u00edda apoya su relaci\u00f3n con un pron\u00f3stico precario y progresi\u00f3n de la enfermedad.
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16q y 1p. Es posible que en los cromosomas 16q y 1p se encuentren otros genes supresores de tumores o genes de progresi\u00f3n tumoral, como lo indica la LOH de estas regiones en el 17 % y el 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[110] \n
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En estudios grandes del NWTS, los pacientes con p\u00e9rdida en estos locus tumorales espec\u00edficos presentaron tasas de supervivencia sin reca\u00edda y tasas de SG significativamente m\u00e1s precarias. En un estudio en curso del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la combinaci\u00f3n de la p\u00e9rdida de 1p y 16q para seleccionar a los pacientes de tumor de Wilms y HF con el fin de administrarles un tratamiento m\u00e1s intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido con m\u00e1s de 400 pacientes, no se encontr\u00f3 una relaci\u00f3n significativa entre la deleci\u00f3n de 1p y un pron\u00f3stico adverso; pero se encontr\u00f3 un v\u00ednculo entre la LOH de 16q y un pron\u00f3stico adverso.[111]
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En un estudio italiano de 125 pacientes, se administr\u00f3 un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontr\u00f3 un pron\u00f3stico significativamente m\u00e1s precario en los pacientes con deleciones de 1p, pero sin deleciones de 16q.[112]
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Estos resultados contradictorios quiz\u00e1s se expliquen por la mayor repercusi\u00f3n pron\u00f3stica de la ganancia de 1q descrita antes. La LOH de 16q y 1p son menos relevantes como marcadores pron\u00f3sticos independientes cuando hay una ganancia de 1q. Sin embargo, la ganancia de 1q y la LOH de 16q y 1p conservan su repercusi\u00f3n negativa sobre el pron\u00f3stico.[107] La LOH de 16q y 1p se originan por alteraciones cromos\u00f3micas complejas que conducen a LOH de 1q o ganancia de 1q. La alteraci\u00f3n gen\u00e9tica onc\u00f3gena relevante es el cambio en 1q.[113]
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miRNAPG. Se observaron variantes de determinados miRNAPG en alrededor del 20 % de los casos de tumor de Wilms, lo que al parecer perpet\u00faa el estado del progenitor.[70,73-76] Los productos de estos genes dirigen la maduraci\u00f3n de los miRNA desde los transcritos pre-miRNA hasta los miRNA funcionales citoplasm\u00e1ticos (consultar la Figura 1).[114] El miRNAPG que est\u00e1 alterado con mayor frecuencia es DROSHA, que presenta una variante recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace met\u00e1lico en el dominio IIIb de la RNasa, y que explica cerca del 80 % de los tumores con alteraciones en DROSHA. Otros miRNAPG que se encuentran alterados en el tumor de Wilms son DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas variantes son mutuamente excluyentes, delet\u00e9reas y alteran la expresi\u00f3n de los miRNA oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se se\u00f1al\u00f3 para las variantes de DGCR8 (ubicado en el cromosoma 22q11), pues 38 de 43 casos (88 %) surgieron en ni\u00f1as.[73,74]
Se observaron variantes patog\u00e9nicas germinales de los miRNAPG de los genes DICER1 y DIS3L2; las variantes del primer gen causan el s\u00edndrome DICER1 y las variantes del segundo gen producen el s\u00edndrome de Perlman.
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El s\u00edndrome DICER1 a menudo surge debido a variantes interruptoras hereditarias del gen DICER1. Los tumores se forman despu\u00e9s de que se adquiere una variante de cambio de sentido en un dominio del alelo remanente de DICER1 (dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miRNA derivados de los brazos 5p de los pre-miRNA.[115] Los tumores relacionados con el s\u00edndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma qu\u00edstico, los tumores estromales de cord\u00f3n sexual de ovario, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[115] El tumor de Wilms es una manifestaci\u00f3n infrecuente del s\u00edndrome DICER1. En un estudio de 3 familias con s\u00edndrome DICER1 que inclu\u00edan ni\u00f1os con tumor de Wilms, se encontr\u00f3 que 2 casos de tumor de Wilms exhib\u00edan la variante secundaria t\u00edpica de DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[116] En otro estudio, se encontraron variantes de DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[117] En extensos estudios de secuenciaci\u00f3n de cohortes de casos de tumor de Wilms, tambi\u00e9n se observaron casos ocasionales con variantes de DICER1.[74,75]
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El s\u00edndrome de Perlman es un trastorno autos\u00f3mico recesivo de sobrecrecimiento raro producido por variantes de DIS3L2, que codifica la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miRNA.[39,118] Las inactivaciones patog\u00e9nicas germinales heterocigotas de DIS3L2 tambi\u00e9n se relacionan con la presentaci\u00f3n de tumor de Wilms.[36] El pron\u00f3stico de los pacientes con s\u00edndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigaci\u00f3n de casos publicados de s\u00edndrome de Perlman (N = 28) en lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontr\u00f3 que casi dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosom\u00eda fetal, ascitis y polihidramnios.[119] \n \n Ampliar \n \n \n Figura 1. La v\u00eda de procesamiento del miRNA por lo com\u00fan sufre una mutaci\u00f3n en el tumor de Wilms. La expresi\u00f3n del miRNA maduro se inicia con la transcripci\u00f3n, mediada por la RNA\u2013polimerasa, de las secuencias codificadas de DNA en un pri-miRNA, y se forma una larga horquilla de cadena doble. Un complejo compuesto por Drosha y DGCR8 escinde esta estructura y forma una horquilla de pre-miRNA m\u00e1s peque\u00f1a, que sale del n\u00facleo y luego se somete a otra escisi\u00f3n, mediada por D\u00edcer (una RNasa) y TRBP (con especificidad para dsRNA), en la que se elimina el bucle de la horquilla y quedan dos miRNA de una sola cadena. La cadena funcional se une a las prote\u00ednas argonautas (Ago2) y forma el complejo de silenciamiento de RNA (RISC), que gu\u00eda el complejo a su mRNA destinatario, mientras que la cadena que no es funcional se degrada. La selecci\u00f3n de los mRNA mediante este m\u00e9todo produce el silenciamiento de mRNA por escisi\u00f3n del mRNA, represi\u00f3n de traducci\u00f3n o desadenilaci\u00f3n. Los miRNA Let-7 son una familia de miRNA de expresi\u00f3n alta en las c\u00e9lulas madre embrionarias (CME) que tienen propiedades de supresi\u00f3n tumoral. En los casos con sobreexpresi\u00f3n de LIN28, LIN28 se une al miRNA pre-Let-7, impide la uni\u00f3n de DICER y produce una poliuridilaci\u00f3n activada por LIN28 y mediada por TUT4 o TUT7; ello causa degradaci\u00f3n rec\u00edproca, mediada por DIS3L2, de los pre-miRNA Let-7. Los genes que participan en el procesamiento de miRNA y que se relacionaron con el tumor de Wilms se resaltan en azul (inactivadores) y verde (activadores) e incluyen \n DROSHA, \n DGCR8, \n XPO5 (que codifica la exportina-5), \n DICER1, \n TARBP2, \n DIS3L2 y \n LIN28. Derechos de autor \u00a9 2015 \n Hohenstein et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press. Genes Dev. 2015 Mar 1; 29(5): 467\u2013482. doi: 10.1101/gad.256396.114. Cold Spring Harbor Laboratory Press distribuye de manera exclusiva este art\u00edculo con la licencia Creative Commons (Attribution-NonCommercial 4.0 International), como se describe en \n https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Nucleus: n\u00facleo; transcription: transcripci\u00f3n; RNA pol: RNA\u2013polimerasa; cleavage: escisi\u00f3n; exportin-5: exportina-5; degradation: degradaci\u00f3n; passenger strand: cadena complementaria; mature miRNA: miRNA maduro; mRNA silencing: silenciamiento de mRNA; cytoplasm: citoplasma; uridylation: uridilaci\u00f3n. \n \n
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SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripci\u00f3n altamente hom\u00f3logos que cumplen una funci\u00f3n b\u00e1sica en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mes\u00e9nquima metan\u00e9frico en donde controlan la poblaci\u00f3n mesenquimatosa progenitora. En los pacientes con tumor de Wilms, la frecuencia de las variantes de SIX1 es del 3 % al 4 %, y la frecuencia de las variantes de SIX2 es del 1 % al 3 %.[73,74] \n
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Pr\u00e1cticamente todas las variantes de SIX1 y SIX2 se ubican en el ex\u00f3n 1 y producen una variante caracterizada por un cambio de glutamina a arginina en la posici\u00f3n 177 (Q177R).
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Las variantes de los genes WT1, AMER1 y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con variantes de los genes SIX1, SIX2 o de miRNAPG. Por el contrario, las variantes de SIX1 o SIX2 y las variantes de miRNAPG tienden a presentarse juntas.
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En muestras de tumor de Wilms de pacientes que no han recibido quimioterapia, las variantes de SIX1 y SIX2 se relacionan con el subtipo blast\u00e9mico de riesgo alto y con la presencia de blastema indiferenciado.
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En un estudio de 82 casos de tumor de Wilms con HF, se identificaron variantes en el punto caliente Q177R de SIX1 con mayor frecuencia en las muestras tumorales de reca\u00edda (11 cases; 13,4 %) que en las muestras del momento del diagn\u00f3stico (4 %). En 45 casos que contaban con muestras del momento del diagn\u00f3stico y de la reca\u00edda, se encontraron 6 casos con SIX1Q177R en el momento de la reca\u00edda, 3 de los cuales no ten\u00edan SIX1Q177R en el momento del diagn\u00f3stico. Este resultado indica que esta variante no es necesaria para la formaci\u00f3n del tumor en algunas personas con tumor de Wilms.[109]
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MLLT1. Alrededor del 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen variantes en el dominio YEATS, altamente conservado, de MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongaci\u00f3n transcripcional producida por la RNA\u2013polimerasa II durante el desarrollo temprano.[86] Las prote\u00ednas MLLT1 alteradas exhiben una alteraci\u00f3n en la uni\u00f3n a los extremos de histonas acetiladas. Los pacientes con tumores que exhiben alteraciones de MLLT1 desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrog\u00e9nicos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan variantes activadoras de MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
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TP53 (gen supresor de tumores). La mayor\u00eda de los casos de tumor de Wilms anapl\u00e1sico exhiben variantes del gen supresor de tumores TP53.[120-122] El TP53 quiz\u00e1s sea \u00fatil como marcador de pron\u00f3stico desfavorable.[120,121]
En un estudio prospectivo de 118 pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostr\u00f3 que 57 pacientes (48 %) ten\u00edan variantes de TP53, 13 pacientes (11 %) ten\u00edan p\u00e9rdida segmentaria del n\u00famero de copias de TP53 sin variantes de este gen, y 48 pacientes (41 %) carec\u00edan de ambas anomal\u00edas (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las variantes de TP53 se detectaron mediante secuenciaci\u00f3n sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV y wtTP53 presentaron tasas de reca\u00edda y mortalidad significativamente m\u00e1s bajas que los pacientes con anomal\u00edas en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). El estado de TP53 no tuvo repercusi\u00f3n en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II.[123]
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En un an\u00e1lisis detallado de un subconjunto de 39 pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico difuso se observ\u00f3 que 7 pacientes (18 %) albergaban un wtTP53. En estos tumores con wtTP53 se demostr\u00f3 la expresi\u00f3n g\u00e9nica de la activaci\u00f3n de la v\u00eda p53. En una revisi\u00f3n retrospectiva del resultado patol\u00f3gico de tumores con wtTP53 se observ\u00f3 un volumen muy bajo de anaplasia o ausencia de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la funci\u00f3n b\u00e1sica de la p\u00e9rdida de TP53 en la formaci\u00f3n de anaplasia en el tumor de Wilms, y respaldan la repercusi\u00f3n cl\u00ednica significativa en pacientes con enfermedad anapl\u00e1sica residual despu\u00e9s de la cirug\u00eda.[123]
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FBXW7. Se identific\u00f3 que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubiquitina, es un gen supresor de tumores reconocido que presenta tasas bajas de alteraciones recurrentes en el tumor de Wilms y en otras neoplasias malignas. Las variantes de este gen se relacionaron con caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas tumorales de tipo epitelial.[124]; [125][Nivel de evidencia C1]
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TRIM28. El gen TRIM28 codifica una prote\u00edna con varios dominios que participa en la regulaci\u00f3n de muchos procesos celulares y se considera un gen de predisposici\u00f3n al tumor de Wilms que se hereda de manera autos\u00f3mica dominante. Las alteraciones en TRIM28 explican cerca del 8 % de los casos de tumor de Wilms familiar y 2 % de casos inespec\u00edficos de tumor de Wilms.[55,126-128]; [125][Nivel de evidencia C1] \n
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Se ha observado una asociaci\u00f3n fuerte entre las variantes de TRIM28 y el tumor de Wilms epitelial, la mayor\u00eda de las personas con una variante de TRIM28 presentan un tumor de Wilms con predominio de caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas epiteliales.[55,126,127]; [125][Nivel de evidencia C1]
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En una cohorte de 91 personas afectadas de 49 familias con \u00e1rbol geneal\u00f3gico compatible con tumor de Wilms, se identificaron 33 personas que ten\u00edan variantes de predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer constitucionales, 21 de ellos presentaba una variante de TRIM28. Se observ\u00f3 un efecto fuerte del origen parental; los 10 casos evaluables presentaron variantes hereditarias transmitidas por v\u00eda materna.[125][Nivel de evidencia C1]
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La mayor\u00eda de los casos con variantes de TRIM28 exhib\u00edan variantes de cambio en el marco de lectura, terminadores o de corte y empalme en un alelo, en combinaci\u00f3n con LOH en el otro alelo, lo que conlleva p\u00e9rdida de la expresi\u00f3n de la prote\u00edna TRIM28 en el tumor. La tinci\u00f3n inmunohistoqu\u00edmica para la p\u00e9rdida de la expresi\u00f3n de la prote\u00edna TRIM28 se puede usar para identificar la mayor\u00eda de los pacientes que tienen variantes de TRIM28.[128]
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S\u00edndrome de microdeleci\u00f3n de 9q22.3. Los pacientes con s\u00edndrome de microdeleci\u00f3n de 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[43] La regi\u00f3n cromos\u00f3mica con deleci\u00f3n patog\u00e9nica germinal abarca el gen PTCH1, que est\u00e1 alterado en el s\u00edndrome de Gorlin (s\u00edndrome del carcinoma nevoide basocelular asociado con osteosarcoma). El s\u00edndrome de microdeleci\u00f3n de 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones cl\u00ednicas del s\u00edndrome de Gorlin, as\u00ed como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craniosinostosis met\u00f3pica, hidrocefalia obstructiva, macrosom\u00eda prenatal y posnatal, y convulsiones. Se inform\u00f3 sobre 5 pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleci\u00f3n constitucional de 9q22.3.[43,129,130]
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MYCN. Se han notificado alteraciones gen\u00f3micas que afectan la red MYCN (por ejemplo, MYCN, MAX, MGA, NONO) en el 25 % al 30 % de los casos de tumor de Wilms.[109] Las alteraciones gen\u00f3micas espec\u00edficas asociadas con la red MYCN son las siguientes: \n
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La ganancia en el n\u00famero de copias de MYCN se observ\u00f3 en cerca del 13 % de los casos de tumor de Wilms. La ganancia de MYCN fue m\u00e1s com\u00fan en los casos anapl\u00e1sicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos no anapl\u00e1sicos (11,2 %), y se relacion\u00f3 con una supervivencia sin reca\u00edda (SSR) y supervivencia general m\u00e1s precarias, independientemente del tipo histol\u00f3gico.[131] La duplicaci\u00f3n en t\u00e1ndem de MYCN se notific\u00f3 en 11 de 82 (13 %) muestras de tumor de Wilms con HF.[109]
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La ganancia en el n\u00famero de copias de MYCN de origen patog\u00e9nico germinal se notific\u00f3 en un caso de tumor de Wilms bilateral,[131] y la duplicaci\u00f3n patog\u00e9nica germinal de MYCN tambi\u00e9n se notific\u00f3 en un ni\u00f1o con nefroblastomatosis bilateral prenatal y antecedentes familiares de nefroblastoma.[132]
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Se observaron variantes en el cod\u00f3n 44 (p.P44L) de MYCN en alrededor del 3 % al 4 % de los casos de tumor de Wilms en el momento del diagn\u00f3stico [131,133] y en el 8,5 % de los casos en el momento de la reca\u00edda.[109] En un estudio de 810 casos de tumor de Wilms, 24 (3 %) exhib\u00eda variantes en el punto caliente P44L de MYCN. La SSR fue significativamente inferior (68,6 %) en los pacientes con variantes de P44L que en los pacientes con MYCN natural (87,1 %).[133]
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La prote\u00edna de interacci\u00f3n con MYCN llamada MAX estaba alterada en el cod\u00f3n 60 (R60Q) en 7 de 782 casos de tumor de Wilms (0,9 %).[133] La SSR fue inferior en los pacientes con una variante en el punto caliente R60Q de MAX que en los pacientes con MAX natural.
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CTR9. En 4 de 36 \u00e1rboles geneal\u00f3gicos de tumor de Wilms familiar se encontraron variantes inactivadoras patog\u00e9nicas germinales de CTR9.[58,134] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa de tipo 1 (PAF1c) que tiene m\u00faltiples funciones en la regulaci\u00f3n de la RNA\u2013polimerasa II y participa en la organog\u00e9nesis embrionaria y la conservaci\u00f3n de la pluripotencia de las c\u00e9lulas madre embrionarias.
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REST. Se encontraron variantes patog\u00e9nicas inactivadoras germinales de REST (codificador del factor de transcripci\u00f3n de silenciamiento RE1) en 4 \u00e1rboles geneal\u00f3gicos de tumor de Wilms familiar.[78] El REST es un represor de la transcripci\u00f3n que afecta la diferenciaci\u00f3n celular y el desarrollo embrionario. La mayor\u00eda de las variantes de REST se agrupan en la porci\u00f3n de REST que codifica el dominio de uni\u00f3n al DNA, y en el an\u00e1lisis funcional se observ\u00f3 que esas variantes afectan la represi\u00f3n transcripcional de REST. Cuando se hicieron pruebas para detectar variantes de REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad obtuvieron un resultado positivo para una de estas variantes; algunos progenitores de estos pacientes tambi\u00e9n dieron positivo para una de estas variantes.[78] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen de predisposici\u00f3n al tumor de Wilms y que se asocia con casi un 2 % de estos tumores.
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En la Figura 2 se resume el panorama gen\u00f3mico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados debido a que presentaron reca\u00edda pese a exhibir HF.[86] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF fueron agrupados en un an\u00e1lisis no supervisado de los datos de expresi\u00f3n g\u00e9nica; esto produjo 6 conglomerados. De los tumores para los que se contaba con datos de la expresi\u00f3n g\u00e9nica, 5 de 6 tumores ten\u00edan una alteraci\u00f3n de MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simult\u00e1neamente variantes de CTNNB1. Este conglomerado tambi\u00e9n incluy\u00f3 4 tumores con una variante o deleci\u00f3n segmentaria peque\u00f1a de WT1, y todos ten\u00edan tambi\u00e9n una variante de CTNNB1 o una variante o deleci\u00f3n segmentaria peque\u00f1a de AMER1. Adem\u00e1s abarc\u00f3 un n\u00famero considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con variantes de MLLT1). Los casos con alteraciones en miRNAPG estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes de los casos con alteraciones de WT1, AMER1 o CTNNB1.
\n \n Ampliar \n \n \n Figura 2. Se muestra el an\u00e1lisis no supervisado de los datos de expresi\u00f3n g\u00e9nica. El an\u00e1lisis de factorizaci\u00f3n de matrices que no son negativas (NMF) de 75 tumores de Wilms con HF result\u00f3 en 6 conglomerados. Cinco de seis tumores con mutaciones en \n MLLT1 para los que se contaba con los datos de expresi\u00f3n g\u00e9nica se presentaron en el conglomerado NMF 3, y dos tumores presentaron simult\u00e1neamente mutaciones en \n CTNNB1. Adem\u00e1s, este conglomerado conten\u00eda un n\u00famero notable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaci\u00f3n en \n MLLT1), en comparaci\u00f3n con otros conglomerados, donde la mayor\u00eda de los casos mostraron p\u00e9rdida de heterocigosidad en 11p15 o conservaron la impronta. Casi todos los casos con mutaciones de los miRNAPG se observaron en el conglomerado 2, y la mayor\u00eda de las mutaciones en \n WT1, \n WTX y \n CTNNB1 se ubicaron en los conglomerados 3 y 4. Derechos de autor \u00a9 2015 \n Perlman, E., Gadd, S., Arold, S. et al. MLLT1 YEATS domain mutations in clinically distinctive Favourable Histology Wilms tumours. Nat Commun 6, 10013 (2015). https://doi.org/10.1038/ncomms10013 Nature Publishing Group, una divisi\u00f3n de Macmillan Publishers Limited, distribuye este art\u00edculo con una Creative Commons Attribution 4.0 International License, como se describe en \n https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Name: nombre; NMF cluster: conglomerado de factorizaci\u00f3n de matrices que no son negativas; GE subset: subgrupo de expresi\u00f3n g\u00e9nica; mutation: mutaci\u00f3n; CN loss/copy number loss: p\u00e9rdida en n\u00famero de copias; methylation: metilaci\u00f3n, Log2 expression value: valor de expresi\u00f3n en escala logar\u00edtmica binaria; small segmental loss: p\u00e9rdida segmentaria peque\u00f1a; entire chromosome arm loss: p\u00e9rdida de brazo cromos\u00f3mico completo; subset: subgrupo; loss of heterozygosity: p\u00e9rdida de heterocigosidad; loss of imprinting: p\u00e9rdida de impronta; retention of imprinting: conservaci\u00f3n de la impronta; TARGET: The National Cancer Institute\u2019s Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments. \n \n \n \n \n
Alteraciones gen\u00f3micas del tumor de Wilms en reca\u00edda
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El tumor de Wilms en reca\u00edda conserva la mayor\u00eda de las alteraciones gen\u00f3micas presentes en el momento del diagn\u00f3stico, aunque es posible que se presenten cambios en la prevalencia de alteraciones en genes espec\u00edficos entre el momento del diagn\u00f3stico y de la reca\u00edda.[109] En un estudio del Children\u2019s Oncology Group se presentaron los datos de secuenciaci\u00f3n del genoma completo (WGS) de muestras de tumores en reca\u00edda de 51 pacientes y muestras correspondientes del momento del diagn\u00f3stico para 45 de estos pacientes. Adem\u00e1s se obtuvo un an\u00e1lisis de secuenciaci\u00f3n dirigida para otros 31 pacientes que contaban con muestras del momento de la reca\u00edda. Los resultados principales fueron los siguientes:
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La prevalencia de ganancia de 1q en las muestras de tumores de Wilms en reca\u00edda (75 %) fue m\u00e1s alta que la observaba para los tumores en el momento del diagn\u00f3stico (47 %).[109] El aumento de la prevalencia de la ganancia de 1q en el momento de la reca\u00edda es compatible con su asociaci\u00f3n con un pron\u00f3stico adverso y progresi\u00f3n de la enfermedad.
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Se identificaron variantes en el punto caliente SIX1Q177R con mayor frecuencia en las muestras tumorales de reca\u00edda (11 de 82 casos; 13,4 %) que en las muestras del momento del diagn\u00f3stico (4 %).[109] En los 45 casos que contaban con muestras del momento del diagn\u00f3stico y reca\u00edda, 6 casos presentaron la variante en el punto caliente SIX1Q177R en el momento de la reca\u00edda, 3 de los cuales no ten\u00edan la variante SIX1Q177R en el momento del diagn\u00f3stico. Esto es compatible con que la variante SIX1Q177R no se considere un evento de carcinog\u00e9nesis temprana en algunos casos.[109]
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Se encontraron alteraciones gen\u00f3micas en los genes asociados con la red MYCN el alrededor del 30 % de los casos de tumor de Wilms en reca\u00edda.[109] Las alteraciones m\u00e1s comunes en la red MYCN fueron la duplicaci\u00f3n en t\u00e1ndem de MYCN (13 %) y las variantes en el punto caliente P44L de MYCN (11 %).
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Los tumores de Wilms recidivantes o resistentes al tratamiento de 56 pacientes pedi\u00e1tricos se sometieron a secuenciaci\u00f3n tumoral en el ensayo Pediatric MATCH del National Cancer Institute\u2013Children's Oncology Group (NCI-COG). Durante el proceso se encontraron alteraciones gen\u00f3micas que se consideraron de inter\u00e9s para el tratamiento en los grupos del estudio MATCH en 6 de 56 tumores (10,7 %). En 2 de 56 tumores (3,6 %), se encontraron variantes de BRCA2.[135]
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Alteraciones gen\u00f3micas en adultos con tumor de Wilms
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El tumor de Wilms en pacientes mayores de 16 a\u00f1os es raro con una tasa de incidencia de menos de 0,2 casos por mill\u00f3n de personas por a\u00f1o.[1] Debido a esto hay pocos datos sobre las alteraciones gen\u00f3micas que se observan en adultos con tumor de Wilms.
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En un estudio de 14 pacientes con diagn\u00f3stico de tumor de Wilms y edad mayor a 16 a\u00f1os (intervalo, 17\u201346 a\u00f1os; mediana de edad, 31 a\u00f1os), se evaluaron las variantes ex\u00f3nicas de 1425 genes relacionados con el c\u00e1ncer.[136]
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Se encontr\u00f3 que 5 pacientes (36 %) albergaban variantes BRAF V600E. Si bien las variantes BRAF V600E son muy infrecuentes en el tumor de Wilms en la ni\u00f1ez, se encuentran en el 90 % de los adenomas metan\u00e9fricos de ri\u00f1\u00f3n, una afecci\u00f3n que suele ser benigna y que solo se presenta en adultos.[137]
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Los 5 adultos con tumor de Wilms y variante BRAF V600E exhib\u00edan \u00e1reas con mejor diferenciaci\u00f3n id\u00e9nticas a un adenoma metan\u00e9frico situadas de manera adyacente a \u00e1reas compatibles en apariencia con el tumor de Wilms epitelial.
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Entre los 5 casos con variantes BRAF V600E, 2 presentaban variantes del promotor de TERT adem\u00e1s de variantes de BRAF.
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Se observaron variantes de ASXL1 en 4 de 14 casos, que incluyeron 1 de 5 casos con variantes BRAF V600E y 3 de 9 casos sin variantes BRAF V600E. Las variantes de ASXL1 no son comunes en el tumor de Wilms infantil (alrededor del 2 % de los casos).[70]
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Entre los 9 tumores que no ten\u00edan variantes de BRAF, algunos presentaban alteraciones gen\u00f3micas asociadas con el tumor de Wilms de la ni\u00f1ez (por ejemplo, ganancia de 1q y variantes de WT1 [n = 2]).
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En otro informe se describieron tumores renales con superposici\u00f3n histol\u00f3gica de adenoma metan\u00e9frico y tumor de Wilms epitelial.[138] Si bien la mayor\u00eda de los tumores de Wilms metan\u00e9fricos (5 de 9) que ten\u00edan \u00e1reas similares al adenoma metan\u00e9frico no exhib\u00edan variantes BRAF V600E, se identificaron 4 casos con la variante BRAF V600E. De los casos con variantes BRAF V600E, 2 se presentaron en ni\u00f1os (3 y 6 a\u00f1os) y otros 2 en adultos.
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Tumor de Wilms bilateral
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Del 5 % al 10 % de las personas con tumor de Wilms presentan tumores bilaterales o multic\u00e9ntricos. La prevalencia del compromiso bilateral es m\u00e1s alta en personas con s\u00edndromes de predisposici\u00f3n gen\u00e9tica que en aquellos sin s\u00edndromes de predisposici\u00f3n. Por ejemplo, en 545 casos de tumor de Wilms bilateral, se encontraron variantes patog\u00e9nicas germinales aut\u00e9nticas en el 22 % de los pacientes.[139] Las variantes de predisposici\u00f3n m\u00e1s comunes son las variantes de WT1 y la p\u00e9rdida de la impronta de 11p15.[26,79]
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La enfermedad bilateral puede ser sincr\u00f3nica (ambos ri\u00f1ones afectados al mismo tiempo) o metacr\u00f3nica (uno afectado despu\u00e9s del otro) y se presenta en el 6,3 % y el 0,85 % de los pacientes con tumor de Wilms, respectivamente.[4] En general, los restos nefrog\u00e9nicos perilobulares se relacionan con el tumor de Wilms bilateral sincr\u00f3nico, mientras que los restos nefrog\u00e9nicos intralobulares se relacionan m\u00e1s estrechamente con los tumores de Wilms metacr\u00f3nicos.[140]
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Los tumores de Wilms bilaterales con variantes de WT1 suelen presentarse de manera temprana en pacientes pedi\u00e1tricos (10 vs. 39 meses de vida en aquellos sin variante) y una frecuencia alta de variantes terminadoras en el ex\u00f3n 8 de WT1. El 3 % de los pacientes con tumor de Wilms bilateral tiene familiares afectados.[141]
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El an\u00e1lisis gen\u00f3mico de tejido renal de tumor de Wilms bilateral indica que antes de la divergencia de los primordios renales izquierdo y derecho se produjo una expansi\u00f3n clonal al comienzo de la nefrog\u00e9nesis de lesiones precursoras de aspecto normal pero con anormalidades gen\u00e9ticas.[69]
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Ex\u00e1menes de detecci\u00f3n para ni\u00f1os con predisposici\u00f3n al tumor de Wilms
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El objetivo principal de los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n es permitir la identificaci\u00f3n temprana de un tumor peque\u00f1o y localizado (estadio I o II), mejorar el pron\u00f3stico y utilizar un tratamiento menos intensivo (como para facilitar la cirug\u00eda conservadora de nefronas).[142] Los ni\u00f1os con un aumento significativo de la predisposici\u00f3n a presentar un tumor de Wilms (por ejemplo, la mayor\u00eda de los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann u otros s\u00edndromes de sobrecrecimiento, s\u00edndrome WAGR, s\u00edndrome de Denys-Drash, aniridia espor\u00e1dica o hemihipertrofia aislada) se suelen examinar con ecograf\u00eda cada 3 meses hasta que alcanzan por lo menos los 8 a\u00f1os de edad.[92,142]
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Se han recomendado programas de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n tumoral para cada s\u00edndrome de sobrecrecimiento. Estos programas se basaron en las publicaciones que indican la edad y la incidencia del tipo de tumor, as\u00ed como en las recomendaciones del American Association for Cancer Research (AACR) Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2016. Aunque est\u00e1n apareciendo datos sobre diferentes riesgos de c\u00e1ncer seg\u00fan subgrupos gen\u00e9ticos o epigen\u00e9ticos para ciertos s\u00edndromes, y aunque se formularon recomendaciones espec\u00edficas para los subgrupos en Europa, estas pr\u00e1cticas no se han adoptado en los Estados Unidos. El comit\u00e9 del grupo de trabajo de AACR propuso un abordaje de detecci\u00f3n uniforme para todos los s\u00edndromes relacionados con un riesgo de tumor de Wilms superior al 1 %. Tambi\u00e9n se recomiendan otros ex\u00e1menes de detecci\u00f3n para el hepatoblastoma mediante la medici\u00f3n de la alfafetoprote\u00edna (AFP) s\u00e9rica y la ecograf\u00eda para los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann, trisom\u00eda 18 y s\u00edndrome de Simpson-Golabi-Behmel.[143]
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A partir de una b\u00fasqueda en la bibliograf\u00eda de pacientes en el espectro de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms donde la edad en el momento del diagn\u00f3stico se compar\u00f3 con datos recabados mediante el programa de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), se encontr\u00f3 que los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n de pacientes en el espectro de Beckwith-Wiedemann reducen de manera significativa la edad y el estadio en el momento del diagn\u00f3stico en esta poblaci\u00f3n. Hacer ex\u00e1menes de detecci\u00f3n hasta los 7 a\u00f1os de edad es eficaz para detectar cerca del 95 % de todos los tumores de Wilms en ni\u00f1os en el espectro de Beckwith-Wiedemann. Los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n hasta los 30 meses de vida tambi\u00e9n podr\u00edan ser \u00fatiles para pacientes con ICR2-LoM, lo que es congruente con las recomendaciones sobre la detecci\u00f3n del hepatoblastoma en esta poblaci\u00f3n.[144]
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S\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor del 8 % de los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann presentar\u00e1 una neoplasia maligna, m\u00e1s a menudo un tumor de Wilms o un hepatoblastoma, aunque tambi\u00e9n se presentan tumores de gl\u00e1ndula suprarrenal.[103]
La detecci\u00f3n de hepatoblastoma o tumores de gl\u00e1ndula suprarrenal mediante ecograf\u00eda abdominal y AFP s\u00e9rica suele comenzar desde el nacimiento o cuando se diagnostica el s\u00edndrome y contin\u00faa hasta los 4 a\u00f1os de edad Despu\u00e9s de los 4 a\u00f1os, se habr\u00e1n presentado la mayor\u00eda de los hepatoblastomas y las pruebas con im\u00e1genes se pueden limitar a una ecograf\u00eda renal, que es m\u00e1s r\u00e1pida y no exige ayuno previo.[145]
El uso de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n para el tumor de Wilms suele continuar hasta los 8 a\u00f1os de edad. Se recomienda que un especialista (genetista u onc\u00f3logo pedi\u00e1trico) realice un examen f\u00edsico dos veces por a\u00f1o, y se debe incluir educaci\u00f3n continua sobre las manifestaciones tumorales para reforzar la justificaci\u00f3n del uso de los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n y el cumplimiento con el r\u00e9gimen de detecci\u00f3n.[143]
Se dispone de directrices sobre los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n del tumor de Wilms en pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann sometidos a tipificaci\u00f3n de subtipos moleculares[103] Los cuatro subtipos moleculares principales del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann (ICR1-GoM, ICR2-LoM, DUP y con variante de CDKN1C) se caracterizan por correlaciones espec\u00edficas entre el genotipo y el fenotipo, incluso el riesgo tumoral. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los subtipos moleculares, consultar la secci\u00f3n Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del tumor de Wilms.
A continuaci\u00f3n se describen los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n propuestos para los subtipos moleculares espec\u00edficos del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann:
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Los pacientes con un defecto de la regi\u00f3n ICR1 (ICR1-GoM) y DUP deben someterse a ecograf\u00eda abdominal cada 3 meses hasta los 8 a 10 a\u00f1os. El examen cl\u00ednico del abdomen y la masa muscular se realiza mensualmente durante el primer a\u00f1o y luego a intervalos de 3 meses, entre las ecograf\u00edas, hasta los 6 a\u00f1os de edad.
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En los pacientes con p\u00e9rdida de impronta en ICR2 (ICR2-LOM), se realiza una ecograf\u00eda abdominal en el momento del diagn\u00f3stico cl\u00ednico o molecular. Solo los pacientes con organomegalia o hemihipertrofia grave requieren vigilancia mediante ecograf\u00edas. Se realiza una examen f\u00edsico mensual durante los primeros 2 a\u00f1os, seguido de un examen f\u00edsico cada 3 a 6 meses hasta los 6 a\u00f1os.
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Los pacientes con una variante de CDKN1C no tienen un aumento del riesgo de tumor de Wilms. No hay datos que justifiquen el uso de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n de rutina.
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S\u00edndrome WAGR (o espectro WAGR). Los pacientes con espectro WAGR tienden a presentar tumor de Wilms a una edad m\u00e1s temprana que los pacientes con tumor de Wilms no sindr\u00f3mico. Con los datos del WAGR Syndrome Patient Registry (n = 91), se calcul\u00f3 que la mediana de edad notificada en el momento de la presentaci\u00f3n inicial del tumor de Wilms o de restos nefrog\u00e9nicos aislados fue de 19 meses (intervalo, 11\u201328 meses). Todos los pacientes con tumor de Wilms notificado presentaron el primer tumor de Wilms antes de los 8 a\u00f1os, y el 95 % de los pacientes presentaron el tumor antes de los 5 a\u00f1os.[13] Otros investigadores notificaron que cerca del 20 % de los pacientes presentaron el primer tumor de Wilms despu\u00e9s de los 4 a\u00f1os.[15,16]
Varios pacientes recibieron el diagn\u00f3stico de tumor de Wilms despu\u00e9s de los 7 a 8 a\u00f1os de edad o presentaron una reca\u00edda a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico inicial. Algunos casos considerados como reca\u00eddas en realidad se trataban de una enfermedad de novo en el ri\u00f1\u00f3n contralateral.[16] En el WAGR Syndrome Patient Registry, un participante present\u00f3 una reca\u00edda tard\u00eda a los 19 a\u00f1os y 7 meses de edad; esto ocurri\u00f3 m\u00e1s de 17 a\u00f1os despu\u00e9s del primer diagn\u00f3stico de tumor de Wilms y represent\u00f3 la tercera aparici\u00f3n.[13]
Los investigadores del SIOP informaron sobre el beneficio de la vigilancia en una cohorte de 43 pacientes con s\u00edndrome WAGR y tumor de Wilms o nefroblastomatosis inscritos en estudios de tratamiento del SIOP. De 39 pacientes, 27 (69 %) fueron asintom\u00e1ticos y los tumores se detectaron mediante vigilancia, mientras que 12 pacientes (31 %) presentaron una masa abdominal palpable o visible, u otros s\u00edntomas. De estos 12 pacientes, 2 no hab\u00edan sido diagnosticados con s\u00edndrome WAGR. Los tumores detectados mediante vigilancia ten\u00edan un volumen significativamente m\u00e1s reducido en comparaci\u00f3n con los tumores de pacientes sintom\u00e1ticos (18 vs. 375 ml; P = 0,001), lo que permiti\u00f3 una tasa alta de cirug\u00eda con conservadora de nefronas (85 %).[146] Los autores recomiendan el uso de quimioterapia preoperatoria como tratamiento para los pacientes con s\u00edndrome WAGR con el fin de facilitar la cirug\u00eda conservadora de nefronas. Esta cirug\u00eda puede mejorar los desenlaces de los pacientes con enfermedad renal cr\u00f3nica relacionada con el s\u00edndrome WAGR.[147] Se notific\u00f3 que la quimioterapia preoperatoria disminuye el tama\u00f1o del tumor en el 50 % de los pacientes con WAGR.[146]
Las opciones de vigilancia en la poblaci\u00f3n con s\u00edndrome WAGR a partir de los 8 a\u00f1os de edad se deben analizar con la familia del paciente y el equipo multidisciplinario de atenci\u00f3n de la salud para determinar el programa de seguimiento adecuado para la vigilancia del tumor de Wilms. Se deben considerar factores como los antecedentes del paciente y la presencia de restos nefrog\u00e9nicos y nefroblastomatosis.[13]
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Hemihipertrofia (tambi\u00e9n conocida como sobrecrecimiento lateralizado o hemihiperplasia). Los ni\u00f1os con hemihipertrofia aislada tambi\u00e9n tienen riesgo de presentar tumores de h\u00edgado, tumores de gl\u00e1ndula suprarrenal y tumor de Wilms (riesgo, 3\u20134 %). Se indica el uso de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n con ecograf\u00eda abdominal y AFP s\u00e9rica hasta los 4 a\u00f1os de edad. Despu\u00e9s de los 4 a\u00f1os, se habr\u00e1n presentado la mayor\u00eda de los hepatoblastomas y las pruebas con im\u00e1genes se pueden limitar a una ecograf\u00eda renal, que es m\u00e1s r\u00e1pida y no exige ayuno previo.[143]
La hemihipertrofia se puede presentar como parte de un s\u00edndrome (con mayor frecuencia, el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann) o un fen\u00f3meno aislado. El Beckwith-Wiedemann Syndrome International Consensus Group indic\u00f3 que las personas con fenotipo florido del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann y aquellas con hemihipertrofia aislada que tienen hallazgos moleculares similares a los del s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann deben considerarse parte del espectro de este s\u00edndrome y deben recibir el tratamiento acuerdo con el subtipo que corresponda. Se pueden considerar pruebas moleculares para pacientes con hemihipertrofia aislada seg\u00fan el sistema de puntuaci\u00f3n cl\u00ednica propuesto por el Beckwith-Wiedemann Syndrome International Consensus Group.[148]
Es posible que los ni\u00f1os con hemihipertrofia aislada y pruebas moleculares negativas no necesiten vigilancia porque quiz\u00e1s el riesgo es muy bajo. Sin embargo, se necesitan m\u00e1s estudios de cohortes grandes de ni\u00f1os sometidos a pruebas moleculares con hemihipertrofia aislada para determinar el riesgo.[92,148]
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Aniridia espor\u00e1dica. Los reci\u00e9n nacidos con aniridia espor\u00e1dica deben someterse a pruebas moleculares para el an\u00e1lisis de deleci\u00f3n de PAX6 y WT1, que son compatibles con el s\u00edndrome WAGR. Cerca del 30 % de los pacientes con aniridia espor\u00e1dica tienen WAGR.[149] Si se observa una deleci\u00f3n en WT1, el ni\u00f1o se deber\u00e1 hacer un examen de detecci\u00f3n con ecograf\u00eda cada 3 meses hasta los 8 a\u00f1os, y se debe informar a los padres sobre la necesidad de identificar y tratar de manera oportuna un tumor de Wilms.[92,150,151]
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Descendientes de sobrevivientes de tumor de tumor Wilms bilateral. Aunque no se conoce el riesgo de tumor de Wilms en los hijos de ambos sexos de personas sobrevivientes de tumor de Wilms bilateral y, es probable que el riesgo var\u00ede seg\u00fan el gen en el que se produjo la variante, algunos expertos recomiendan que estos ni\u00f1os y ni\u00f1as se sometan a ex\u00e1menes de detecci\u00f3n con ecograf\u00edas en serie cada 3 meses hasta cumplir los 8 a\u00f1os de edad.[77]
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S\u00edndrome de Bohring-Opitz. El s\u00edndrome de Bohring-Opitz es una afecci\u00f3n gen\u00e9tica rara relacionada con variantes de ASXL1. En general, cerca del 7 % de las personas con s\u00edndrome de Bohring-Opitz presentan tumores de Wilms.[152] Por este motivo, se indica el uso de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n con ecograf\u00eda abdominal cada 3 a 4 meses durante los primeros 8 a\u00f1os de vida.[48]
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S\u00edndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Los varones afectados por el s\u00edndrome de Simpson-Golabi-Behmel que tienen variantes o deleciones de GPC3 presentan un riesgo cercano al 10 % de tumor Wilms. En los varones con s\u00edndrome de Simpson-Golabi-Behmel se recomienda el uso rutinario de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n tumoral acordes con la edad, que incluyan ecograf\u00eda abdominal, uroan\u00e1lisis y marcadores bioqu\u00edmicos, aunque no se ha determinado su beneficio real. Antes se pensaba que las mujeres portadoras no ten\u00edan un riesgo elevado de tumor de Wilms y no necesitaban vigilancia. Sin embargo, hay informes de casos poco frecuentes en los que el s\u00edndrome de Simpson-Golabi-Behmel tuvo una expresi\u00f3n cl\u00ednica significativa en mujeres y se presentaron casos de tumores de Wilms.[92] En las mujeres con afectaci\u00f3n indudable, se deben considerar los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n para los tumores embrionarios, incluso los tumores de Wilms.[153]
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S\u00edndrome de Klippel-Tr\u00e9naunay. El riesgo de tumor de Wilms en los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Klippel-Tr\u00e9naunay (s\u00edndrome de sobrecrecimiento unilateral de una extremidad) no fue diferente al riesgo en la poblaci\u00f3n general cuando se evalu\u00f3 en la base de datos del National Wilms Tumor Study (NWTS). No se recomienda la vigilancia ecogr\u00e1fica de rutina.[154]
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S\u00edndrome de Perlman. El s\u00edndrome de Perlman es un s\u00edndrome de sobrecrecimiento cong\u00e9nito raro de herencia autos\u00f3mica recesiva. Es posible establecer el diagn\u00f3stico molecular al detectar la presencia de variantes inactivadoras del gen DIS3L2 del cromosoma 2q37.1. Morir\u00e1n el 53 % de los ni\u00f1os en el per\u00edodo neonatal. Los ri\u00f1ones exhiben nefroblastomatosis en cerca del 75 % de los casos. La incidencia del tumor de Wilms es del 64 % en lactantes que sobreviven m\u00e1s all\u00e1 del per\u00edodo neonatal.[39] Se recomienda que estos pacientes reciban vigilancia regular similar a la que se ofrece a los pacientes con s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann.[143]
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S\u00edndrome DICER1. El nefroma qu\u00edstico se observa en el 10 % de las familias que tienen blastoma pleuropulmonar, por lo general antes de los 4 a\u00f1os. Es posible que haya progresi\u00f3n a un sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n, pero esto es infrecuente. El s\u00edndrome DICER1 acarrea un riesgo elevado de tumor de Wilms, que no es una consecuencia de un nefroma qu\u00edstico anterior. La vigilancia consiste en una ecograf\u00eda abdominal, que comienza con una tomograf\u00eda computarizada (TC) tor\u00e1cica inicial para detectar el blastoma pleuropulmonar, y se realiza cada 6 a 12 meses hasta los 8 a\u00f1os de edad. Es posible que se contin\u00fae con la vigilancia una vez al a\u00f1o hasta los 12 a\u00f1os de edad, seg\u00fan el paciente.[155] Trece a\u00f1os es la mayor edad notificada de diagn\u00f3stico de tumor de Wilms en un portador de variante de DICER1.[117,156] El objetivo de la vigilancia es identificar los nefromas qu\u00edsticos cuando son peque\u00f1os y todav\u00eda es posible realizar una cirug\u00eda conservadora de nefronas, ya que los tumores que progresan a sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n tienen tasas de morbilidad m\u00e1s elevadas. Dado que el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n se diagnostica en intervalos de edad m\u00e1s amplios que el nefroma qu\u00edstico, debe considerarse la posibilidad de ampliar la detecci\u00f3n mediante ecograf\u00eda abdominal hasta los 12 a\u00f1os. Este intervalo de tiempo es el per\u00edodo de mayor riesgo para el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n (90 % de los casos de l\u00ednea germinal presumiblemente detectados).[157]
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Variante germinal patog\u00e9nica o probablemente patog\u00e9nica en los genes de predisposici\u00f3n al tumor de Wilms (CTR9, REST, TP53, TRIM28) en ausencia de caracter\u00edsticas del s\u00edndrome o una historia familiar que indique alg\u00fan s\u00edndrome espec\u00edfico de predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer. Se debe considerar la vigilancia durante todo el per\u00edodo de riesgo alto de tumor de Wilms (por lo general hasta los 8 a\u00f1os de edad), pero puede variar seg\u00fan la afecci\u00f3n.[158]
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Asesoramiento gen\u00e9tico
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El tumor de Wilms se presenta asociado a una predisposici\u00f3n de la l\u00ednea germinal subyacente en el 10 % al 15 % de los casos. Se recomienda una remisi\u00f3n a consulta de gen\u00e9tica a todos los ni\u00f1os con tumor de Wilms que tengan antecedentes familiares de c\u00e1ncer, compromiso renal bilateral o caracter\u00edsticas espec\u00edficas del s\u00edndrome.[158]
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El estudio McGill Interactive Pediatric OncoGenetic Guidelines (MIPOGG) tiene como objetivo desarrollar una herramienta de eHealth para ayudar a los m\u00e9dicos a identificar a los ni\u00f1os con mayor riesgo de tener un s\u00edndrome de predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer. A partir de una revisi\u00f3n exhaustiva de la literatura, se desarroll\u00f3 un algoritmo de decisi\u00f3n espec\u00edfico para el tumor de Wilms. Este algoritmo se compone de 5 criterios espec\u00edficos del tumor (edad <2 a\u00f1os, bilateralidad o multifocalidad, tipo histol\u00f3gico de predominio estromal, restos nefrog\u00e9nicos y caracter\u00edsticas de sobrecrecimiento) y criterios universales, que incluyen caracter\u00edsticas de una historia familiar compatible con un s\u00edndrome de predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer y anomal\u00edas cong\u00e9nitas. Esta herramienta se aplic\u00f3 de forma retrospectiva a 180 pacientes pedi\u00e1tricos consecutivos con tumor de Wilms, diagnosticados o tratados en el Hospital for Sick Children (1997\u20132016) que se sometieron a pruebas de diagn\u00f3stico molecular dirigido.[159]
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La aplicaci\u00f3n del algoritmo gener\u00f3 una recomendaci\u00f3n binaria a favor o en contra de la derivaci\u00f3n a consulta gen\u00e9tica para las evaluaciones del s\u00edndrome de predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer. El algoritmo identific\u00f3 al 100 % de los ni\u00f1os con tumor de Wilms y un s\u00edndrome de predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer confirmado (n = 27).
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La edad menor de 2 a\u00f1os, la bilateralidad o multifocalidad y las anomal\u00edas cong\u00e9nitas se relacionaron de manera importante con variantes patog\u00e9nicas de WT1.
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La presencia de m\u00e1s de una caracter\u00edstica de sobrecrecimiento se relacion\u00f3 directamente con el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann.
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El tipo histol\u00f3gico de predominio estromal no contribuy\u00f3 al reconocimiento del s\u00edndrome de predisposici\u00f3n al c\u00e1ncer (y se elimin\u00f3 de los criterios esenciales). En combinaci\u00f3n con otras caracter\u00edsticas compatibles, las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas estromales pueden aumentar la probabilidad de identificar un trastorno relacionado con WT1.
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Se est\u00e1n planeando pruebas de esta herramienta de forma prospectiva en pacientes con diagn\u00f3stico de tumor de Wilms que se someten a una secuenciaci\u00f3n gen\u00f3mica completa del DNA germinal.
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Si se descubre que un ni\u00f1o alberga una variante patog\u00e9nica o probablemente patog\u00e9nica en un gen de predisposici\u00f3n al tumor de Wilms, tambi\u00e9n se le puede ofrecer pruebas a sus padres y familiares cercanos. Se debe aconsejar a las personas afectadas sobre el riesgo de neoplasias y manifestaciones oncol\u00f3gicas adicionales, seg\u00fan corresponda, as\u00ed como sobre el riesgo para la futura descendencia.[158]
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Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas del tumor de Wilms
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El cuadro cl\u00ednico inicial de la mayor\u00eda de los pacientes con tumor de Wilms incluye una masa abdominal asintom\u00e1tica percibida por un progenitor o por el pediatra durante una consulta del ni\u00f1o sano. A veces se encuentran tumores renales durante los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n peri\u00f3dicos en ni\u00f1os con s\u00edndromes de predisposici\u00f3n reconocidos. Las manifestaciones cl\u00ednicas incluyen las siguientes:
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Masa, distensi\u00f3n o dolor abdominal. La mayor\u00eda de los ni\u00f1os presentan una masa grande en el flanco que se advierte cuando se ba\u00f1an o se visten. Cuando se detecta en el examen f\u00edsico, se puede observar que la masa no se mueve con la respiraci\u00f3n a diferencia de la esplenomegalia. Dolor abdominal, en el 40 % de los ni\u00f1os.
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Sangre en la orina. Cerca del 18 % de los ni\u00f1os con tumor de Wilms presenta hematuria macrosc\u00f3pica en el cuadro cl\u00ednico inicial, y el 24 % de los pacientes exhibe hematuria microsc\u00f3pica.[160]
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Hipertensi\u00f3n. Alrededor del 25 % de los ni\u00f1os tiene hipertensi\u00f3n en el cuadro cl\u00ednico inicial, que se debe a la activaci\u00f3n del sistema de la renina y la angiotensina.
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Hipercalcemia. Algunas veces, se observa hipercalcemia sintom\u00e1tica en el momento de la presentaci\u00f3n de tumores rabdoides.
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El 10 % de los casos tiene s\u00edntomas constitucionales como fiebre, anorexia y p\u00e9rdida de peso.
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Es posible que los ni\u00f1os con tumores de Wilms u otras neoplasias malignas de ri\u00f1\u00f3n acudan a una consulta m\u00e9dica a ra\u00edz de las siguientes manifestaciones:
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Obstrucci\u00f3n vascular o met\u00e1stasis, incluso s\u00edntomas pulmonares como disnea causados por met\u00e1stasis pulmonar.
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Dolor abdominal causado por una met\u00e1stasis hep\u00e1tica, vasos prominentes en la pared abdominal o varicocele producto de una obstrucci\u00f3n en la vena cava inferior.
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Embolia pulmonar (poco frecuente).
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Es posible que los pocos ni\u00f1os que presentan hemorragia subcapsular presenten distensi\u00f3n abdominal r\u00e1pida, anemia y dolor intenso.
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Evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica y estadificaci\u00f3n del tumor de Wilms
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El Children's Oncology Group Diagnostic Imaging Committee y el Society for Pediatric Radiology Oncology Committee publicaron un informe con recomendaciones para las pruebas con im\u00e1genes de tumores renales infantiles.[161] Las pruebas y los procedimientos que se utilizan para diagnosticar y estadificar el tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son las siguientes:
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Examen f\u00edsico y antecedentes. Los ni\u00f1os con una masa renal se eval\u00faan cuidadosamente para detectar signos de s\u00edndromes relacionados, como aniridia, retraso del desarrollo, hipospadias, criptorquidia, pseudohermafroditismo, sobrecrecimiento e hemihipertrofia.
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Recuentos sangu\u00edneos completos.
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Pruebas del funcionamiento hep\u00e1tico.
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Pruebas del funcionamiento renal.
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An\u00e1lisis de orina.
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Im\u00e1genes abdominales. \n
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Radiograf\u00eda abdominal.
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Ecograf\u00eda abdominal. La ecograf\u00eda abdominal se suele realizar antes de una exploraci\u00f3n m\u00e1s definitiva con TC o im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica (IRM) con contraste del abdomen. Este procedimiento es innecesario despu\u00e9s de que se realice el estudio diagn\u00f3stico definitivo.[161]
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TC con contraste (no se necesita contraste oral) o IRM de abdomen y pelvis (con contraste intravenoso o sin este).[161] \n
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La TC abdominal corrobora el origen renal de la masa y permite determinar si hay tumores bilaterales.[162] Alrededor del 5 % de las masas renales que se cree que son tumores de Wilms seg\u00fan los hallazgos cl\u00ednicos y radiol\u00f3gicos finalmente se diagnostican como otra afecci\u00f3n.[163]
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En una revisi\u00f3n de ni\u00f1os con tumor de Wilms bilateral se demostr\u00f3 que la TC helicoidal pas\u00f3 por alto solo el 0,25 % de los tumores bilaterales, todos ellos eran tumores peque\u00f1os.[164]
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La evaluaci\u00f3n preoperatoria con im\u00e1genes del compromiso intravascular del tumor de Wilms es fundamental para guiar el tratamiento. Entre los pacientes con tumor de Wilms, el 4 % presenta compromiso de la vena cava inferior o de las aur\u00edculas, y el 11 % presenta compromiso de la vena renal, lo que quiz\u00e1s afecte el tratamiento. La embolizaci\u00f3n de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente, pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirug\u00eda con el fin de prevenir la embolizaci\u00f3n y guiar el tratamiento. En un informe del COG se demostr\u00f3 que una TC permite identificar con exactitud los trombos cavo-auriculares, lo que evita la necesidad de una ecograf\u00eda si ya se realiz\u00f3 una TC.[165]
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La ascitis en el fondo de saco es el mejor predictor de la rotura preoperatoria del tumor de Wilms, independientemente de la atenuaci\u00f3n. Cuando hay ascitis, la presencia de trabeculaci\u00f3n de grasa alrededor del tumor y de l\u00edquido retroperitoneal predice en gran medida una rotura.[162]
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La preocupaci\u00f3n por la TC es la exposici\u00f3n a la radiaci\u00f3n, pero el procedimiento es r\u00e1pido, permite im\u00e1genes continuas del t\u00f3rax y el abdomen, tiene una especificidad moderada para la detecci\u00f3n del derrame preoperatorio, puede ayudar a distinguir los restos nefrog\u00e9nicos del tumor de Wilms y proporciona excelentes detalles pulmonares.[162,166]
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El principal inconveniente de la IRM abdominal es que a menudo se necesita sedaci\u00f3n de moderada a profunda en los ni\u00f1os peque\u00f1os. Sin embargo, proporciona un excelente detalle de los \u00f3rganos en pacientes con compromiso bilateral o met\u00e1stasis hep\u00e1ticas. Se prefiere la IRM abdominal para una mejor evaluaci\u00f3n de los posibles restos nefrog\u00e9nicos y su distinci\u00f3n del tumor de Wilms verdadero.[167] Si la decisi\u00f3n es realizar una IRM abdominal, primero se debe realizar una TC de los pulmones para evitar el oscurecimiento de las bases pulmonares por atelectasia.[168] La IRM es la modalidad por im\u00e1genes preferida en ni\u00f1os con tumores de Wilms bilaterales conocidos o predisposici\u00f3n tumoral bilateral conocida.[168]
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TC del t\u00f3rax. Alrededor del 15 % al 20 % de los pacientes presentar\u00e1n met\u00e1stasis. Los sitios comunes de met\u00e1stasis para el tumor de Wilms son los pulmones (85 %), el h\u00edgado (10 %), as\u00ed como los huesos y la columna vertebral (infrecuente). La TC es el m\u00e9todo m\u00e1s sensible para la detecci\u00f3n de n\u00f3dulos pulmonares metast\u00e1sicos. En las TC de t\u00f3rax iniciales, se prefiere el uso de contraste intravenoso yodado porque permite la evaluaci\u00f3n simult\u00e1nea del par\u00e9nquima pulmonar, el sistema vascular regional y otras estructuras del mediastino.[161] Aproximadamente el 7,5 % de los pacientes presentan derrame pleural.[169][Nivel de evidencia C1]
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No es necesario obtener una radiograf\u00eda del t\u00f3rax si ya se hizo una TC tor\u00e1cica al inicio.
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Tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones con fl\u00faor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG). La TEP no se usa de forma rutinaria en el tumor de Wilms, aunque el tumor de Wilms presenta afinidad por la 18F-FDG. Las im\u00e1genes de TEP-TC con 18F-FDG a\u00f1aden informaci\u00f3n con utilidad cl\u00ednica a las que se obtienen por las im\u00e1genes de TC convencionales. Esto a veces es muy \u00fatil para los pacientes con enfermedad bilateral o que reciben quimioterapia preoperatoria. La TEP-TC con 18F-FDG destaca las \u00e1reas \u00e1vidas de FDG en el tumor y las met\u00e1stasis, que se corresponden con la enfermedad activa confirmada histol\u00f3gicamente.[170]
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La gammagraf\u00eda \u00f3sea o las im\u00e1genes transversales de otros sitios se reservan para los pacientes con signos o s\u00edntomas de met\u00e1stasis extrapulmonares a distancia.
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Evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica de la enfermedad de Von Willebrand. Alrededor del 1 % al 4 % de los pacientes con tumor de Wilms adquieren una forma de enfermedad de Von Willebrand, aunque muchos son asintom\u00e1ticos; los mult\u00edmeros de Von Willebrand se unen al tumor de Wilms lo que reduce la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de mult\u00edmeros hasta cantidades bajas.[171] Algunos m\u00e9dicos recomiendan la evaluaci\u00f3n de la enfermedad de Von Willebrand antes de la cirug\u00eda, porque, aunque es poco com\u00fan, a veces acarrea riesgos importantes de hemorragia y se puede tratar de manera preventiva. La enfermedad de Von Willebrand adquirida en el contexto del tumor de Wilms por lo general se resuelve una vez que se inicia la quimioterapia o se reseca el tumor.[172]
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Biopsia o resecci\u00f3n. En los ni\u00f1os con una masa renal que cl\u00ednicamente parece ser un tumor de Wilms en estadio I o estadio II, no se realiza una biopsia para evitar que las c\u00e9lulas tumorales se diseminen durante el procedimiento de la biopsia. En estos casos la biopsia llevar\u00eda a reclasificar el paciente en un estadio III. En lugar de biopsia se hace una nefrectom\u00eda (en Am\u00e9rica del Norte) o se administra quimioterapia (en Europa). Por tal motivo, el diagn\u00f3stico patol\u00f3gico reci\u00e9n se determina cuando se examina la pieza de la nefrectom\u00eda.
A veces, se indica una biopsia de una masa renal si el aspecto radiogr\u00e1fico de la masa es at\u00edpico para un tumor de Wilms, y el paciente no se va a someter de inmediato a una nefrectom\u00eda. Ante la imposibilidad de realizar una nefrectom\u00eda primaria, se necesita una biopsia, ya sea abierta o por m\u00faltiples punciones con aguja gruesa. Las contraindicaciones para la nefrectom\u00eda primaria son las siguientes:
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Extensi\u00f3n de un trombo tumoral hasta el nivel de las venas hep\u00e1ticas. En estos pacientes se debe considerar la resecci\u00f3n tumoral despu\u00e9s de quimioterapia neoadyuvante cuando hay indicios de regresi\u00f3n del trombo de la vena cava independientemente del grado de respuesta del tumor primario.
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Tumor que compromete estructuras contiguas de manera que la \u00fanica forma de extirpar el tumor renal es extirpando la otra estructura comprometida (por ejemplo, el bazo, el p\u00e1ncreas y el colon, excepto la gl\u00e1ndula suprarrenal o el diafragma). Si bien los tumores de Wilms suelen adherirse a los \u00f3rganos adyacentes, en la mayor\u00eda de los casos, no hay una invasi\u00f3n tumoral franca y es posible la disecci\u00f3n del tumor con liberaci\u00f3n de estos \u00f3rganos. Por lo general, no se justifica la resecci\u00f3n en bloque (por ejemplo, hepatectom\u00eda parcial). Si la extirpaci\u00f3n de una secci\u00f3n peque\u00f1a del diafragma, el m\u00fasculo psoas, o un extremo del p\u00e1ncreas permite la extirpaci\u00f3n del tumor intacto, esta opci\u00f3n se considera inocua y apropiada.
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Si al criterio del cirujano se considera que la nefrectom\u00eda conllevar\u00eda morbilidad o mortalidad significativas o innecesarias, derrame tumoral significativo o tumor residual.[173]
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Si hay compromiso pulmonar debido a met\u00e1stasis pulmonares extensas o, en casos infrecuentes, enfermedad hep\u00e1tica.
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Si el primer procedimiento de un ni\u00f1o es una biopsia, entonces se clasifica en estadio III porque tiene tumores residuales macrosc\u00f3picos.
Es posible usar el tejido de la biopsia de un tumor de Wilms inoperable obtenido antes de la quimioterapia para el an\u00e1lisis histol\u00f3gico y con el fin de tomar decisiones sobre el tratamiento inicial. Sin embargo, el empleo de la biopsia para determinar el tipo histol\u00f3gico de un tumor inoperable es pol\u00e9mico porque la biopsia a veces produce diseminaci\u00f3n local del tumor y no permite determinar la clasificaci\u00f3n histol\u00f3gica del tumor de Wilms.[173]
La heterogeneidad tumoral dificulta la detecci\u00f3n del tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico en cualquier muestra de biopsia. Los datos de los estudios NWTS-4 y NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) demostraron que, debido a la heterogeneidad histol\u00f3gica del tumor de Wilms, un n\u00famero considerable de pacientes exhibe un tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico que se pasa por alto durante la biopsia inicial, independientemente de si es una biopsia por punci\u00f3n con aguja gruesa o por incisi\u00f3n,[174] aunque la anaplasia se identific\u00f3 en el momento de la cirug\u00eda definitiva despu\u00e9s de la quimioterapia.
En ocasiones, se cambia el estadio y el tratamiento inicial cuando se detecta una lesi\u00f3n renal contralateral en un ni\u00f1o con tumor de Wilms; ello denota una funci\u00f3n de un abordaje de conservaci\u00f3n renal sin cirug\u00eda inicial. La detecci\u00f3n de lesiones renales contralaterales es importante en las im\u00e1genes iniciales porque ya no se recomienda la exploraci\u00f3n intraoperatoria sistem\u00e1tica del ri\u00f1\u00f3n contralateral seg\u00fan los resultados del estudio NWTS-4.[164,175] Se debe considerar el tratamiento como si fuese un tumor de Wilms bilateral cuando en las pruebas con im\u00e1genes iniciales se observa un proceso bilateral. Si el origen de la otra lesi\u00f3n es indeterminado, se debe considerar una evaluaci\u00f3n patol\u00f3gica de esa lesi\u00f3n antes de proceder con una nefrectom\u00eda.[164,175]
Los ni\u00f1os que tienen tumor de Wilms bilateral suelen tratarse sin una biopsia.[176] La biopsia se puede evitar si el ni\u00f1o tiene la edad t\u00edpica y el tumor tiene la apariencia radiogr\u00e1fica habitual. Esto se evalu\u00f3 en el estudio del COG AREN0534 (NCT00945009) en el que 187 de 189 pacientes con tumor de Wilms se trataron de manera inicial sin biopsia. Si al cabo de 6 semanas de tratamiento, la respuesta era inferior al 30 % conforme a los criterios RECIST1.1, entonces se obten\u00edan biopsias bilaterales para determinar la presencia de anaplasia, diferenciaci\u00f3n estromal y cambios rabdomiomatosos. Si se detectaba anaplasia, se modificaba el tratamiento con quimioterapia. Si se detectaba diferenciaci\u00f3n estromal o cambios rabdomiomatosos, era improbable que el uso de quimioterapia adicional llevase a la reducci\u00f3n de la masa tumoral y se recomend\u00f3 un abordaje quir\u00fargico definitivo.[176]
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Cuando se sospecha la presencia de tumor de Wilms, se necesitan otros estudios de estadificaci\u00f3n preoperatoria con el fin de evaluar el estado ganglionar, la extensi\u00f3n intravascular y la rotura del tumor de Wilms.[163]
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Se exige el muestreo de ganglios linf\u00e1ticos para la estadificaci\u00f3n local de todos los pacientes con tumor de Wilms. Se ha demostrado que los ganglios linf\u00e1ticos tienen valor pron\u00f3stico importante para la supervivencia a corto y largo plazo. La inspecci\u00f3n macrosc\u00f3pica es muy inexacta, con una tasa de negativos falsos del 31,3 % y una tasa de positivos falsos del 18,1 %.[177]
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Extensi\u00f3n intravascular del tumor de Wilms. La evaluaci\u00f3n preoperatoria de la extensi\u00f3n intravascular del tumor de Wilms es fundamental para orientar el tratamiento. La presencia de trombos tumorales intravenosos en el lumen de la vena renal, la vena cava inferior y la aur\u00edcula derecha se notific\u00f3 hasta en un 11,3 % de los pacientes con tumor de Wilms, y puede conducir a diferencias de tratamiento.
En Am\u00e9rica del Norte, la estadificaci\u00f3n local del tumor de Wilms se determina mediante TC o IRM del abdomen y la pelvis. La TC realzada con contraste tiene sensibilidad y especificidad altas para la detecci\u00f3n de trombos tumorales cavoatriales en pacientes con tumor de Wilms, lo que quiz\u00e1s afecte el abordaje quir\u00fargico. Es posible que la evaluaci\u00f3n Doppler de rutina se realice despu\u00e9s de la TC, pero no es necesaria.[165] Si el tumor se encuentra en las venas hep\u00e1ticas o por encima de ellas, se sugiere una biopsia con quimioterapia preoperatoria debido a la tasa m\u00e1s baja de complicaciones intraoperatorias graves. Se deben controlar los trombos tumorales grandes antes del abordaje quir\u00fargico de la masa renal, en especial cuando los trombos se extienden por encima de la vena hep\u00e1tica, con el fin de evitar la embolizaci\u00f3n del tumor. En algunos casos, se requiere derivaci\u00f3n cardiopulmonar.[178]
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A veces los tumores de Wilms se rompen antes de la cirug\u00eda. Los t\u00e9rminos rotura y ruptura se utilizan para indicar que se rompi\u00f3 la c\u00e1psula del tumor antes de la cirug\u00eda, mientras que los t\u00e9rminos derrame y desbordamiento se refieren a una rotura del tumor durante la cirug\u00eda. De acuerdo con desempe\u00f1os diagn\u00f3sticos semejantes, tanto la TC como la IRM son \u00fatiles para la detecci\u00f3n de una rotura. Si bien los hallazgos de las im\u00e1genes compatibles con una rotura tienen una especificidad alta (88 %), el diagn\u00f3stico de la rotura se debe confirmar en la cirug\u00eda. No se pueden usar solo im\u00e1genes para la estadificaci\u00f3n inicial debido a la sensibilidad y especificidad bajas para la rotura preoperatoria y el estado de los ganglios linf\u00e1ticos.[168]
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Pron\u00f3stico y factores pron\u00f3sticos del tumor de Wilms
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El tumor de Wilms es una enfermedad curable en la mayor\u00eda de los ni\u00f1os afectados. Desde la d\u00e9cada de los 80, la tasa de supervivencia a 5 a\u00f1os del tumor de Wilms de tipo histol\u00f3gico favorable (HF) se ha mantenido constante por encima del 90 %.[179] Este desenlace favorable se produjo con cambios en el tratamiento que incluyeron reducciones en la duraci\u00f3n del tratamiento, la dosis de radiaci\u00f3n, la extensi\u00f3n de los campos irradiados y el porcentaje de pacientes que recibieron radioterapia.[180]
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El pron\u00f3stico de los pacientes con tumor de Wilms depende de los siguientes aspectos:[181-184]
Estadio de la enfermedad en el momento del diagn\u00f3stico.
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Caracter\u00edsticas moleculares del tumor, como ganancia de 1q y p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p y 16q. La ganancia de 1q, que afecta al 28 % de los tumores de Wilms, es el factor pron\u00f3stico m\u00e1s potente del desenlace y se relaciona con un resultado adverso.[107,108,110] La p\u00e9rdida de heterocigosidad de 11p15 y la p\u00e9rdida de impronta de 11p15 se relacionan con reca\u00edda en pacientes de riesgo muy bajo que no reciben quimioterapia.[110,185] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del tumor de Wilms.
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Edad. La edad en el momento de la presentaci\u00f3n suele oscilar entre 2 y 5 a\u00f1os, y la incidencia del tumor de Wilms en ni\u00f1os mayores de 10 a\u00f1os es escasa. La edad avanzada se relaciona con un pron\u00f3stico adverso.[186,187]
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Adolescentes mayores y adultos con tumor de Wilms
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El tumor de Wilms en pacientes mayores de 16 a\u00f1os es poco frecuente, con una tasa de incidencia de alrededor de 0,2 casos por mill\u00f3n por a\u00f1o en pacientes de 15 a 39 a\u00f1os.[1] La tasa relativa de supervivencia a 5 a\u00f1os es del 75 % para este grupo de pacientes.[1,188] En Europa, la mediana de edad en el momento del diagn\u00f3stico para los pacientes adultos con tumor de Wilms (definida como edad >15 a\u00f1os) es de 34 a\u00f1os. Sin embargo, se notificaron pacientes mayores de 60 a\u00f1os.[189] El 3 % de los tumores de Wilms se presentan en adultos. El tumor de Wilms representa menos del 1 % de todos los tumores renales en adultos y a veces es un hallazgo inesperado despu\u00e9s de una nefrectom\u00eda por un supuesto carcinoma de c\u00e9lulas renales, que es el c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n m\u00e1s com\u00fan en adultos.
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El tumor de Wilms que se presenta en los adultos difiere del que se presenta en los ni\u00f1os de varias maneras. Los adultos rara vez presentan enfermedad bilateral (<1 %). M\u00e1s pacientes adultos presentaron neoplasias malignas primarias adicionales (antes y despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de tumor de Wilms) en comparaci\u00f3n con sus contrapartes pedi\u00e1tricas.[190] No se ha observado que los tumores de Wilms que se presentan en adultos se relacionen con restos nefrog\u00e9nicos ni con afecciones del desarrollo como los s\u00edndromes WAGR, de Denys-Drash o de Beckwith-Wiedemann.[136] Para obtener informaci\u00f3n sobre las caracter\u00edsticas moleculares del tumor de Wilms en adultos, consultar la secci\u00f3n Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del tumor de Wilms.
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Una situaci\u00f3n espec\u00edfica para los adultos es el diagn\u00f3stico de tumor de Wilms en mujeres embarazadas. Este diagn\u00f3stico se realiza de manera incidental durante el seguimiento ecogr\u00e1fico del embarazo o debido a s\u00edntomas cl\u00ednicos como dolor abdominal y fiebre.[191,192]
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Los desenlaces de los adolescentes y adultos j\u00f3venes (AAJ) (15 a 39 a\u00f1os) y los adultos son inferiores a los desenlaces de los ni\u00f1os.
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En un an\u00e1lisis de pacientes con tumor de Wilms en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), los pacientes AAJ (n = 104) tuvieron una tasa de SG a 5 a\u00f1os estad\u00edsticamente inferior (69 vs. 94 %; P < 0,001) que los pacientes pedi\u00e1tricos (n = 2 574).[193][Nivel de evidencia C1]
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El desenlace inferior en los adultos quiz\u00e1s sea multifactorial, y se explica por factores como las diferencias en las caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas tumorales entre ni\u00f1os y adultos, el diagn\u00f3stico incorrecto, la estadificaci\u00f3n inadecuada (por ejemplo, es m\u00e1s probable que se estadifique como enfermedad localizada o que no obtengan muestras ganglionares), el tratamiento insuficiente o el cumplimiento terap\u00e9utico precario (por ejemplo, sin radioterapia), la falta de familiaridad de los onc\u00f3logos y pat\u00f3logos con el tumor de Wilms en adultos (que a veces conduce a un diagn\u00f3stico err\u00f3neo o demorado), el retraso para iniciar el tratamiento apropiado adaptado al riesgo, as\u00ed como la carencia de protocolos de tratamiento espec\u00edficos para adultos.[194][Nivel de evidencia C1]
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Tratamiento de adultos con tumor de Wilms
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Dado que el tumor de Wilms rara vez se presenta en adultos, no hay un protocolo de tratamiento est\u00e1ndar. Se han notificado desenlaces m\u00e1s favorables en los adultos que reciben tratamiento en ensayos pedi\u00e1tricos.
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Un tumor de Wilms en un adulto representa una emergencia terap\u00e9utica debido al crecimiento r\u00e1pido del tumor y porque los ur\u00f3logos y onc\u00f3logos est\u00e1n m\u00e1s familiarizados con el crecimiento lento del carcinoma de c\u00e9lulas renales.
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El NWTS Group notific\u00f3 los desenlaces para pacientes adultos con tumor de Wilms de los ensayos NWTS-1, 2 y 3.[195-197]
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La tasa de SG a 3 a\u00f1os para los adultos en el ensayo NWTS-1 fue del 24 % (en comparaci\u00f3n con el 74 % en los ni\u00f1os) y mejor\u00f3 hasta una tasa de SG a 5 a\u00f1os del 82,6 % en el ensayo NWTS-3, aunque el n\u00famero de pacientes adultos tratados en cada ensayo fue de 31 o inferior.
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Estos datos indican que se anticipa la curaci\u00f3n de muchos adultos con tumor de Wilms cuando su tratamiento es apropiado; en especial, si el tumor no se disemin\u00f3 y se resec\u00f3 por completo.
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Para los adultos con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante, se deben considerar los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n de posibles dianas terap\u00e9uticas en el tumor.[198]
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En las siguientes recomendaciones de los comit\u00e9s de tumores renales de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) y el COG, se promueve el uso de un abordaje uniforme para mejorar el desenlace de los adultos con tumor de Wilms.[199]
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Consultar a un onc\u00f3logo pediatra con experiencia en el tratamiento del tumor de Wilms tan pronto como se sospeche el diagn\u00f3stico histol\u00f3gico.
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Evitar la demora para comenzar la quimioterapia. En teor\u00eda, la quimioterapia y la radioterapia, si fueran necesarias, se deben iniciar el d\u00eda 14 despu\u00e9s de la nefrectom\u00eda, aunque se acepta la demora del inicio hasta el d\u00eda 30.
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Vigilar la aparici\u00f3n de los efectos t\u00f3xicos de la vincristina (neurotoxicidad) y la dactinomicina (toxicidad hep\u00e1tica) en adultos.
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Inscribir a los pacientes en los ensayos cl\u00ednicos de tumores renales pedi\u00e1tricos disponibles cuando los pacientes cumplen con los requisitos.
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En una serie de 14 adultos con tumores de Wilms evaluados mediante secuenciaci\u00f3n dirigida ampliada, en 5 (36 %) se encontraron variantes BRAF V600E. Estos tumores conten\u00edan \u00e1reas morfol\u00f3gicamente id\u00e9nticas al adenoma metan\u00e9frico con alteraci\u00f3n BRAF V600E. Todos los tumores de Wilms con alteraci\u00f3n BRAF V600E de esta cohorte se presentaron en pacientes mayores de 30 a\u00f1os. La identificaci\u00f3n de una variante BRAF V600E tiene importancia terap\u00e9utica porque estos pacientes pueden responder al tratamiento con inhibidores de BRAF o MEK.[136] Hubo un informe de un hombre (51 a\u00f1os) que ten\u00eda un tumor de Wilms metast\u00e1sico en reca\u00edda que albergaba una variante BRAF V600E. El paciente se trat\u00f3 con el inhibidor de BRAF dabrafenib y tuvo una respuesta prolongada e intensa.[198]
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Hallazgos histol\u00f3gicos en el tumor de Wilms
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Aunque la mayor\u00eda de los pacientes con un diagn\u00f3stico histol\u00f3gico de tumor de Wilms evolucionan bien con el tratamiento actual, cerca del 10 % de ellos exhiben caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas que se relacionan con un pron\u00f3stico m\u00e1s adverso y, en algunos tipos, con una incidencia alta de reca\u00edda y muerte. El tumor de Wilms se divide en los siguientes dos grupos pron\u00f3sticos a partir de las caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas tumorales y renales:
Desde el punto de vista histol\u00f3gico, el tumor de Wilms imita el desarrollo trif\u00e1sico del ri\u00f1\u00f3n normal, que comprende tipos celulares blast\u00e9micos, epiteliales (tubulares) y estromales. No todos los tumores son trif\u00e1sicos; los tumores monof\u00e1sicos acarrean dificultades para el diagn\u00f3stico.
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Si bien se indic\u00f3 un v\u00ednculo entre las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas y el pron\u00f3stico o el grado de respuesta al tratamiento, ninguna de estas caracter\u00edsticas alcanz\u00f3 significaci\u00f3n estad\u00edstica en los algoritmos de tratamiento de Am\u00e9rica del Norte, excepto la anaplasia. Por lo tanto, las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas no dirigen el tratamiento inicial.[200] Se ha identificado una fuerte relaci\u00f3n entre el subtipo epitelial y las variantes patog\u00e9nicas de TRIM28.[125][Nivel de evidencia C1]
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En el estudio AREN03B2 (NCT00898365), se analiz\u00f3 a los pacientes con enfermedad en estadio I a partir de las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas epiteliales (n = 177) y el tratamiento. Cuando se analiz\u00f3 por caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas epiteliales, la tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 96 % y la tasa de SG fue del 100 %. Cuando se analiz\u00f3 a estos pacientes seg\u00fan el tratamiento, los pacientes tratados con vincristina y dactinomicina (r\u00e9gimen EE-4A) (n = 117) tuvieron una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 96 %, en comparaci\u00f3n con una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 98 % en los pacientes sometidos a nefrectom\u00eda sola (n = 57) (P = 0,549).[201]
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En una serie de 14 adultos (17 a 46 a\u00f1os) con tumores de Wilms, la secuenciaci\u00f3n dirigida de tumores revel\u00f3 variantes BRAF V600E en 5 de los tumores. Todos estos tumores ten\u00edan \u00e1reas mejor diferenciadas que eran id\u00e9nticas al adenoma metan\u00e9frico, en combinaci\u00f3n con el tumor epitelial de Wilms. Los adultos que tienen tumores con esta manifestaci\u00f3n histol\u00f3gica se pueden beneficiar de la secuenciaci\u00f3n de sus tumores.[136]
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Tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico
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El tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico representa alrededor del 10 % de los casos de tumor de Wilms. Este tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico es el principal factor predictor del desenlace y la supervivencia en los pacientes con tumor de Wilms. Los tumores que se presentan en pacientes de m\u00e1s edad (10 a 16 a\u00f1os) tienen una incidencia m\u00e1s alta del tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico.[202] En los tumores bilaterales, se notific\u00f3 que entre el 12 % y el 14 % presentan caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas anapl\u00e1sicas en un ri\u00f1\u00f3n.[203,204]
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Los dos criterios histol\u00f3gicos que deben estar presentes con el fin de confirmar el diagn\u00f3stico de anaplasia son los siguientes:
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Presencia de figuras mit\u00f3ticas poliploides multipolares con agrandamiento nuclear marcado.
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Hipercromasia.
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Los cambios en 17p congruentes con variantes del gen TP53 se relacionaron con focos del tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico.[120] La anaplasia focal se define como la presencia de una o m\u00e1s regiones de anaplasia muy localizadas en un tumor primario. Todas estos factores respaldan la hip\u00f3tesis de que la anaplasia evoluciona como un episodio tard\u00edo de una subpoblaci\u00f3n de c\u00e9lulas del tumor de Wilms que adquirieron m\u00e1s lesiones gen\u00f3micas.[205] La anaplasia focal no confiere un pron\u00f3stico tan precario como la anaplasia difusa.[183,206,207]
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La anaplasia se correlaciona mejor con el grado de respuesta al tratamiento que con el grado de malignidad tumoral. Se relaciona m\u00e1s con un pron\u00f3stico adverso cuando se distribuye de manera difusa y cuando se identifica en estadios avanzados. Estos tumores son m\u00e1s resistentes a la quimioterapia tradicional que se usa en ni\u00f1os con tumor de Wilms de tipo HF.[183]
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Prueba germinal de TRIM28
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Para identificar a los pacientes con variantes germinales de TRIM28, se debe realizar una evaluaci\u00f3n sistem\u00e1tica de los tumores de Wilms mediante prueba inmunohistoqu\u00edmica con el anticuerpo anti-KAP1 para detectar la p\u00e9rdida de TRIM28. Aunque la mayor\u00eda de los tumores con alteraci\u00f3n de TRIM28 son tumores de Wilms con predominio epitelial, se deben considerar las pruebas para todos los subtipos, porque se notific\u00f3 que otros subtipos histol\u00f3gicos tienen la variante TRIM28. Posteriormente, se puede realizar un an\u00e1lisis gen\u00e9tico de TRIM28 en el DNA derivado de la sangre en todos los pacientes que presentan p\u00e9rdida de TRIM28 en el tumor.[128]
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Restos nefrog\u00e9nicos
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Los restos nefrog\u00e9nicos son grupos de c\u00e9lulas precursoras embrionarias del ri\u00f1\u00f3n retenidas de forma anormal (pasadas las 36 semanas) y organizadas en racimos. Se encuentran restos nefrog\u00e9nicos en cerca del 1 % de las autopsias pedi\u00e1tricas no seleccionadas, el 35 % de los ri\u00f1ones de pacientes con tumor de Wilms unilateral y pr\u00e1cticamente en el 100 % de los ri\u00f1ones de pacientes con tumor de Wilms bilateral.[84,208] La quimioterapia preoperatoria no afecta la prevalencia general de los restos nefrog\u00e9nicos. Se notificaron anomal\u00edas cong\u00e9nitas en el 12 % de los pacientes con restos nefrog\u00e9nicos, incluso en el 9 % de los pacientes con tumor de Wilms unilateral y en el 33 % de los pacientes con enfermedad bilateral.[8]
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El t\u00e9rmino nefroblastomatosis se define como la presencia de restos nefrog\u00e9nicos difusos o multifocales. En los tumores de Wilms unilaterales, los restos nefrog\u00e9nicos por lo general solo son detectables mediante an\u00e1lisis histol\u00f3gico, mientras que en los tumores bilateral, los restos nefrog\u00e9nicos proliferantes a veces son lo suficientemente grandes como para observarse en las im\u00e1genes.[209] Los restos nefrog\u00e9nicos se subclasifican seg\u00fan la ubicaci\u00f3n anat\u00f3mica de los restos (intralobulares o perilobulares), y la fase de crecimiento (incipientes o inactivos, hiperpl\u00e1sicos, y en regresi\u00f3n o esclerosantes). Los defectos gen\u00e9ticos subyacentes afectan la presencia de restos nefrog\u00e9nicos.[8] Con frecuencia, los tumores de Wilms relacionados con WT1 tienen pocos restos nefrog\u00e9nicos intralobulares ubicados en el centro, junto a la m\u00e9dula renal o adyacentes a esta. Los tumores de Wilms relacionados con TRIM28 o con el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann tienden a albergar restos nefrog\u00e9nicos perilobulares en el tejido renal adyacente. Aunque solo se han analizado unos pocos restos nefrog\u00e9nicos, estos parecen albergar incluso menos variantes que los tumores de Wilms adyacentes.[210,211]
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La diferenciaci\u00f3n entre los restos nefrog\u00e9nicos y el tumor de Wilms mediante im\u00e1genes es problem\u00e1tica porque hay una superposici\u00f3n de su apariencia. En un estudio retrospectivo, se evalu\u00f3 a 52 ni\u00f1os peque\u00f1os (edad, <5 a\u00f1os) con restos nefrog\u00e9nicos y tumores de Wilms peque\u00f1os (todas las lesiones <5 cm) para los que se hab\u00eda obtenido una muestra mediante cirug\u00eda y realizado el an\u00e1lisis patol\u00f3gico antes de cualquier intervenci\u00f3n m\u00e9dica. Los investigadores encontraron que se debe preferir el diagn\u00f3stico de tumor de Wilms en lugar del de resto nefrog\u00e9nico cuando la masa renal es esf\u00e9rica, exof\u00edtica y su di\u00e1metro m\u00e1ximo mide m\u00e1s de 1,75 cm. La homogeneidad en las im\u00e1genes favorece el diagn\u00f3stico de restos nefrog\u00e9nicos perilobulares, mientras que la ausencia de homogeneidad es m\u00e1s probable en los restos intralobulares y en el tumor de Wilms.[166][Nivel de evidencia C1]
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La nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa es una categor\u00eda \u00fanica de nefroblastomatosis en la que se forma una corteza gruesa alrededor de un ri\u00f1\u00f3n o de ambos ri\u00f1ones, y se considera una afecci\u00f3n preneopl\u00e1sica. La diferenciaci\u00f3n entre el tumor de Wilms y los restos nefrog\u00e9nicos perilobulares hiperpl\u00e1sicos difusos a veces es problem\u00e1tica; es esencial examinar la uni\u00f3n entre la lesi\u00f3n y el par\u00e9nquima renal adyacente. Las biopsias por incisi\u00f3n no tienen utilidad diagn\u00f3stica a menos que incluyan el borde entre la lesi\u00f3n y el par\u00e9nquima renal normal.[212]
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El tipo y porcentaje de restos nefrog\u00e9nicos var\u00eda en pacientes con enfermedad unilateral o bilateral. Los pacientes con tumor de Wilms bilateral tienen una proporci\u00f3n m\u00e1s alta de restos perilobulares (52 %) que de restos intralobulares o combinados (32 %), adem\u00e1s de proporciones relativamente m\u00e1s altas de restos en comparaci\u00f3n con los pacientes con tumor unilateral (18 % perilobulares y 20 % intralobulares, o ambos).[213] Los restos nefrog\u00e9nicos intralobulares se relacionaron con el tumor de Wilms de tipo estromal y una edad m\u00e1s temprana en el momento del diagn\u00f3stico.[8]
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Se considera que los pacientes con cualquier tipo de restos nefrog\u00e9nicos en un ri\u00f1\u00f3n extirpado por un nefroblastoma tienen un riesgo m\u00e1s alto de formaci\u00f3n de un tumor en el ri\u00f1\u00f3n que queda. Este riesgo disminuye con la edad del paciente.[214]
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Para obtener informaci\u00f3n sobre el tratamiento de la nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa bilateral, consultar la secci\u00f3n Nefroblastomatosis.
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Los restos nefrog\u00e9nicos extrarrenales son poco frecuentes y en ocasiones se convierten en tumor de Wilms extrarrenal.[215]
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Informaci\u00f3n sobre los estadios del tumor de Wilms
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El estadio se determina de acuerdo con los resultados de los estudios con im\u00e1genes, adem\u00e1s de los hallazgos quir\u00fargicos y patol\u00f3gicos de la nefrectom\u00eda. El estadio es el mismo para los tumores de tipo HF y de tipo anapl\u00e1sico. Por lo tanto, la informaci\u00f3n sobre el estadio se caracteriza por una declaraci\u00f3n que incluye ambos criterios (por ejemplo, estadio II, de tipo HF o estadio II, de tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico).[200,216]
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En un principio, el grupo NWTS formul\u00f3 el sistema de estadificaci\u00f3n que el COG todav\u00eda utiliza. A continuaci\u00f3n se expone el sistema de estadificaci\u00f3n que se utiliza en Am\u00e9rica del Norte y la incidencia por estadio.[200] Con el fin de obtener el estadio m\u00e1s exacto, es muy recomendable el uso del muestreo de ganglios linf\u00e1ticos en todos los pacientes, aunque no tengan ganglios cl\u00ednicamente anormales.
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Estadio I
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En el tumor de Wilms en estadio I (43 % de los pacientes), se deben satisfacer todos los criterios siguientes:
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El tumor se limita al ri\u00f1\u00f3n y el tumor se resec\u00f3 por completo.
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La c\u00e1psula renal est\u00e1 intacta.
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El tumor no se rompi\u00f3 ni se obtuvo una biopsia antes de la extirpaci\u00f3n.
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No hay compromiso de los vasos del seno renal.
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No hay indicios de tumor en los m\u00e1rgenes de la resecci\u00f3n ni fuera de estos m\u00e1rgenes.
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Todas las muestras de ganglios linf\u00e1ticos dan negativo.
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Para que un tumor sea apto para tratarse con ciertos protocolos terap\u00e9uticos, como los de estadio I de riesgo muy bajo, los ganglios linf\u00e1ticos regionales se deben examinar al microscopio.
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Estadio II
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En el tumor de Wilms en estadio II (20 % de los pacientes), el tumor se resec\u00f3 por completo y no hay indicios de tumor en los m\u00e1rgenes de la resecci\u00f3n o fuera de estos m\u00e1rgenes. El tumor se extiende fuera del ri\u00f1\u00f3n como lo indica cualquiera de los criterios siguientes:
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Hay extensi\u00f3n regional del tumor (es decir, penetraci\u00f3n de la c\u00e1psula renal o invasi\u00f3n extensa del tejido blando del seno renal, seg\u00fan se explica a continuaci\u00f3n).
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En la pieza de la nefrectom\u00eda, los vasos sangu\u00edneos fuera del par\u00e9nquima renal, incluso los vasos del seno renal, contienen c\u00e9lulas tumorales. Los m\u00e1rgenes est\u00e1n libres de tumor.
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La extensi\u00f3n vascular del tumor solo se considera en estadio II si se extirp\u00f3 por completo en bloque con la pieza de la nefrectom\u00eda.
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Todas las muestras de ganglios linf\u00e1ticos dan negativo.
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El COG Renal Tumor Committee (COG RTC) incluye ahora la ruptura o derrame confinado al flanco, incluso la biopsia del tumor, en el estadio III; sin embargo, los datos que respaldan este abordaje son controvertidos.[173,217]
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Estadio III
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En el tumor de Wilms en estadio III (21 % de los pacientes), se encuentra tumor residual no hemat\u00f3geno limitado al abdomen despu\u00e9s de la cirug\u00eda. Es posible que se presente cualquiera de las siguientes situaciones:
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Compromiso tumoral de ganglios linf\u00e1ticos en el abdomen o la pelvis. (El compromiso ganglionar en el t\u00f3rax u otros sitios extraabdominales es un criterio del estadio IV).
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El tumor penetr\u00f3 la superficie peritoneal.
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Se encuentran implantes tumorales en la superficie peritoneal.
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Queda tumor macrosc\u00f3pico o microsc\u00f3pico despu\u00e9s de la cirug\u00eda (por ejemplo, se encuentran c\u00e9lulas tumorales en el margen de la resecci\u00f3n quir\u00fargica durante el examen microsc\u00f3pico).
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No es posible la extirpaci\u00f3n completa del tumor debido a infiltraci\u00f3n local de estructuras vitales.
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La rotura tumoral antes de la cirug\u00eda o cualquier derrame durante la cirug\u00eda se consideran criterios del estadio III.
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La biopsia se obtiene antes de extirpar el tumor (ya sea biopsia con aguja Tru-cut, biopsia abierta o biopsia por aspiraci\u00f3n con aguja fina).
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Se extirpa el tumor en m\u00e1s de una pieza (por ejemplo, se encuentran c\u00e9lulas tumorales en una gl\u00e1ndula suprarrenal que se extirp\u00f3 por separado; se extrae un trombo tumoral de la vena renal en una pieza separada de la pieza de la nefrectom\u00eda). La extensi\u00f3n del tumor primario por la vena cava hacia la vena cava tor\u00e1cica y el coraz\u00f3n se consideran criterios del estadio III, en lugar del estadio IV. Aunque son sitios extraabdominales, y a veces se consideran criterios del estadio II si el tumor se extirpa por completo en bloque con la pieza de nefrectom\u00eda.
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El compromiso ganglionar y la enfermedad residual microsc\u00f3pica se notifican como factores de predicci\u00f3n alta del desenlace en pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III.[218]
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Estadio IV
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En el tumor de Wilms en estadio IV (11 % de los pacientes), se debe satisfacer uno de los criterios siguientes:
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Met\u00e1stasis hemat\u00f3genas (pulmonares, hep\u00e1ticas, \u00f3seas y encef\u00e1licas).
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Met\u00e1stasis ganglionares fuera de la regi\u00f3n abdominop\u00e9lvica.
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La presencia de un tumor dentro de la gl\u00e1ndula suprarrenal no se interpreta como una met\u00e1stasis y la estadificaci\u00f3n depende del resto de los par\u00e1metros de estadificaci\u00f3n presentes. De acuerdo con los criterios mencionados antes, se asigna un estadio local para el tumor primario, lo que determina la terapia local. Por ejemplo, es posible que un paciente presente una enfermedad en estadio IV con estadio local III.
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Estadio V (bilateral)
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En el tumor de Wilms en estadio V (5 % de los pacientes), se encuentra compromiso tumoral bilateral en el momento del diagn\u00f3stico. En el paradigma vigente, todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral reciben el mismo tratamiento durante las primeras 6 a 12 semanas. Despu\u00e9s de la cirug\u00eda definitiva, el tratamiento se basa en el estadio m\u00e1s alto del tejido renal que queda y el an\u00e1lisis patol\u00f3gico despu\u00e9s del tratamiento.[176]
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Tratamiento del tumor de Wilms
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del tumor de Wilms
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Debido a que el tumor de Wilms suele ser relativamente raro, se debe considerar la participaci\u00f3n en un ensayo cl\u00ednico de todos los pacientes con tumor de Wilms. Para determinar y llevar a cabo el tratamiento \u00f3ptimo, es necesario que su planificaci\u00f3n y administraci\u00f3n est\u00e9n a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas del c\u00e1ncer en pediatr\u00eda (cirujano o ur\u00f3logo, radionc\u00f3logo y onc\u00f3logo) con experiencia en el tratamiento de ni\u00f1os con tumor de Wilms.
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Abordajes del Children's Oncology Group y la International Society of Pediatric Oncology para el tratamiento del tumor de Wilms
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La mayor\u00eda de los estudios cl\u00ednicos aleatorizados sobre el tratamiento de ni\u00f1os con tumor de Wilms han estado a cargo de dos grandes grupos cl\u00ednicos (COG RTC y SIOP). Las diferencias entre los dos grupos afectan la estadificaci\u00f3n y la clasificaci\u00f3n. Hay dos abordajes est\u00e1ndar para el tratamiento del tumor de Wilms: el COG RTC usa cirug\u00eda inmediata para todos los tumores unilaterales, y la SIOP usa quimioterapia preoperatoria como primer paso del tratamiento. Ambos grupos emplean quimioterapia posoperatoria, excepto en casos seleccionados que no reciben quimioterapia, y en los pacientes en estadio avanzado, en quienes se administra radioterapia como abordaje adaptado al riesgo.
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COG RTC (incluye el grupo NWTS anterior): el grupo NWTS estableci\u00f3 el tratamiento est\u00e1ndar para el tumor de Wilms en Am\u00e9rica del Norte, que consta de una nefrectom\u00eda inicial (cuando es posible) seguida de quimioterapia y, en algunos pacientes, radioterapia.[219-221] Este abordaje facilita un diagn\u00f3stico histol\u00f3gico temprano y exacto, la extracci\u00f3n de material biol\u00f3gico que no est\u00e9 afectado por el tratamiento y la recogida de informaci\u00f3n de estadificaci\u00f3n (como la presencia de derrame tumoral o compromiso tumoral de ganglios linf\u00e1ticos), antes de administrar quimioterapia.
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SIOP: la SIOP es un consorcio europeo que en sus ensayos administra quimioterapia preoperatoria antes de la resecci\u00f3n definitiva a los pacientes con tumores renales. Esto se traduce en menos derrames tumorales durante la cirug\u00eda y un estadio posoperatorio m\u00e1s bajo.[222] Cuando se compararon las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas de los tumores de Wilms entre los pacientes sometidos a cirug\u00eda inmediata y los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria, se observ\u00f3 que la quimioterapia preoperatoria alter\u00f3 de forma significativa las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas tumorales, y se encontraron menos casos de los tipos histol\u00f3gicos blast\u00e9micos y mixtos. Adem\u00e1s, hubo menos tumores en estadio III en el grupo de quimioterapia preoperatoria.[223]
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Tanto la SIOP como el COG tratan a los lactantes menores de 6 meses de vida con una nefrectom\u00eda primaria.[224]
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Este resumen se concentra en los estudios del NWTS (en la actualidad, COG RTC) y en los resultados de estos estudios.
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Las principales conclusiones sobre el tratamiento y otros aspectos de los estudios NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5 son las siguientes:
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No es necesario el uso rutinario de radioterapia posoperatoria dirigida al flanco en ni\u00f1os con tumores de tipo HF en estadio I o estadio II cuando se administra quimioterapia combinada de vincristina y dactinomicina despu\u00e9s de la nefrectom\u00eda.[221]
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El pron\u00f3stico de los pacientes con tumor de tipo HF en estadio III es mejor cuando el tratamiento incluye una de los siguientes opciones: a) dactinomicina, vincristina, doxorrubicina y 10,8 Gy de radioterapia dirigida al flanco; o b) dactinomicina, vincristina y 20 Gy de radioterapia dirigida al flanco. Se indica el uso de radiaci\u00f3n dirigida a todo el abdomen para la enfermedad intraperitoneal extensa o el derrame tumoral intraperitoneal generalizado, y es posible que se administre un refuerzo para la enfermedad residual macrosc\u00f3pica.[221]
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La adici\u00f3n de ciclofosfamida en la dosis del protocolo (10 mg/kg/d por 3 d\u00edas cada 6 semanas) a la combinaci\u00f3n de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina no mejora el pron\u00f3stico de los pacientes con tumores de tipo HF en estadio IV.[221]
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Una sola dosis de dactinomicina por curso (de tipo HF en estadio I o II, de tipo anapl\u00e1sico en estadio I, de tipo HF en estadio III, estadios III o IV, o sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n en estadios I\u2013IV), equivale a los cursos de dosis divididas, produce la misma SSC, logra mayor intensidad de la dosis y se relaciona con menos efectos t\u00f3xicos y gastos.[225]
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En los pacientes con un tumor de tipo HF en estadio I y estadio II es suficiente el tratamiento durante 18 semanas, y en los pacientes en estadio III y estadio IV es posible administrar tratamiento durante 6 meses en lugar de 15 meses.[180,219,225-227]
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La ganancia de 1q se relaciona con una supervivencia inferior en pacientes con tumor de Wilms unilateral de tipo HF. Este es el factor independiente m\u00e1s potente para predecir el desenlace; cuando hay ganancia de 1q, no son importantes las p\u00e9rdidas de 1p o 16q. Cuando no hay ganancia de 1q en el tumor de Wilms unilateral de tipo HF, las p\u00e9rdidas de 1p y 16q conservan parte de la importancia pron\u00f3stica y acarrean un riesgo m\u00e1s alto de recidiva.[107,110]
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Cirug\u00eda
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Los siguientes principios quir\u00fargicos tambi\u00e9n evolucionaron debido a los ensayos del NWTS (COG):
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La funci\u00f3n m\u00e1s importante del cirujano es asegurar la extirpaci\u00f3n completa del tumor sin rotura, y evaluar la extensi\u00f3n de la enfermedad. El procedimiento de elecci\u00f3n es la nefrectom\u00eda radical y el muestreo de ganglios linf\u00e1ticos a trav\u00e9s de una incisi\u00f3n transabdominal o toracoabdominal.[228] No se realiza una incisi\u00f3n en el flanco porque proporciona una exposici\u00f3n limitada del ri\u00f1\u00f3n.
En los pacientes con tumores resecables no se obtienen biopsias preoperatorias ni durante la cirug\u00eda porque ambas suben la estadificaci\u00f3n tumoral en el sistema del COG vigente.[228]
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No es necesario hacer una exploraci\u00f3n de rutina del ri\u00f1\u00f3n contralateral si los estudios con im\u00e1genes t\u00e9cnicamente adecuadas no indican un proceso bilateral. Si los estudios con im\u00e1genes iniciales indican compromiso renal bilateral, los abordajes de tratamiento deben facilitar la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n renal.[164]
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Alrededor de 2 % de los casos de tumor de Wilms presentan compromiso ureteral. La presencia de hematuria macrosc\u00f3pica, un ri\u00f1\u00f3n no funcionante o hidronefrosis indican que quiz\u00e1s el tumor se disemin\u00f3 dentro del ur\u00e9ter y se recomienda una cistoscopia. Se recomienda la resecci\u00f3n en bloque para evitar el derrame tumoral.[229]
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El cirujano debe estar al tanto del riesgo de derrame intraoperatorio, en especial, en los pacientes con tumores grandes y del lado derecho, como se observ\u00f3 en una revisi\u00f3n de casos de derrame intraoperatorio en 1131 participantes en el estudio del COG AREN03B2 (NCT00898365).[230]
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Se debe considerar la resecci\u00f3n del tumor renal aunque sea evidente una enfermedad en estadio IV en las pruebas con im\u00e1genes (por ejemplo, met\u00e1stasis pulmonares). El tratamiento del tumor de Wilms en estadio I o II local, con met\u00e1stasis a distancia no exige el uso de radioterapia local.
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La cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n contin\u00faa siendo pol\u00e9mica y los datos no la respaldan, salvo en ni\u00f1os que exhiban las siguientes caracter\u00edsticas:[231,232]; [233][Nivel de evidencia C1]
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Un ri\u00f1\u00f3n \u00fanico.
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Predisposici\u00f3n a tumores bilaterales. En algunos ni\u00f1os con predisposici\u00f3n a tumores bilaterales que tienen tumores muy peque\u00f1os identificados mediante ex\u00e1menes de detecci\u00f3n con ecograf\u00eda se puede considerar el uso de una cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del tejido renal.[231]
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Ri\u00f1\u00f3n en forma de herradura. El tumor de Wilms que surge en un ri\u00f1\u00f3n en forma de herradura es raro, y es importante un diagn\u00f3stico preoperatorio exacto para planificar el abordaje operatorio. En la mayor\u00eda de los casos, es posible una resecci\u00f3n primaria. Los casos inoperables por lo general se pueden resecar despu\u00e9s de la quimioterapia.[234]
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Tumor de Wilms en lactantes con s\u00edndrome de Denys-Drash o s\u00edndrome de Frasier (para diferir la necesidad de di\u00e1lisis).
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La cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n no es factible para la mayor\u00eda de los pacientes en el momento del diagn\u00f3stico debido a la ubicaci\u00f3n del tumor dentro del ri\u00f1\u00f3n, incluso en los pacientes con tumores de riesgo muy bajo.[235] En Am\u00e9rica del Norte, la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n (nefrectom\u00eda parcial) de un tumor de Wilms unilateral despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de quimioterapia para reducir la masa tumoral est\u00e1 en etapa de investigaci\u00f3n.[236,237]
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El tumor de Wilms no suele invadir los \u00f3rganos adyacentes; en consecuencia, la resecci\u00f3n de \u00f3rganos contiguos solo se indica en contadas ocasiones. Hay una mayor incidencia de complicaciones en las resecciones m\u00e1s extensas que abarcan la extirpaci\u00f3n de otros \u00f3rganos adem\u00e1s del diafragma y la gl\u00e1ndula suprarrenal. Este hallazgo condujo a que en los protocolos del COG actuales, se recomiende que en aquellos pacientes en quienes se exige nefrectom\u00eda con extirpaci\u00f3n de otros \u00f3rganos, se considere obtener una biopsia inicial, administrar quimioterapia neoadyuvante y, luego, hacer una resecci\u00f3n secundaria.[238] No se recomienda la resecci\u00f3n primaria de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas.[239]
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Muestreo de ganglios linf\u00e1ticos
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El estado de los ganglios linf\u00e1ticos es un factor pron\u00f3stico importante del desenlace a largo plazo en pacientes con tumor de Wilms.[228] Los datos de los estudios sobre tumores de Wilms indican que el n\u00famero y la ubicaci\u00f3n de los ganglios linf\u00e1ticos pueden afectar el tratamiento y el desenlace, aunque los protocolos de tumores renales del NWTS y COG nunca han definido el n\u00famero de ganglios linf\u00e1ticos o las ubicaciones de los ganglios linf\u00e1ticos que se deben muestrear.[228] Se desconoce el n\u00famero ideal de ganglios linf\u00e1ticos que se deben muestrear.
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La tasa de SG a 5 a\u00f1os fue m\u00e1s baja en los pacientes con 0 ganglios linf\u00e1ticos muestreados (87 vs. 91 % para 1\u20135 ganglios linf\u00e1ticos, 93 % para 6\u201310 ganglios linf\u00e1ticos, 95 % para >10 ganglios linf\u00e1ticos; P = 0,005). En el an\u00e1lisis multivariante se confirm\u00f3 una ventaja de supervivencia en los pacientes con 1 a 5 ganglios linf\u00e1ticos muestreados (CRI, 0,6; P = 0,016), 6 a 10 ganglios linf\u00e1ticos muestreados (CRI, 0,521 P = 0,048) y >10 ganglios linf\u00e1ticos muestreados (CRI, 0,403; P = 0,039), en comparaci\u00f3n con los pacientes con 0 ganglios linf\u00e1ticos examinados.[240]
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En el NWTS-5, el fracaso en la toma de muestras de ganglios linf\u00e1ticos se relacion\u00f3 con un riesgo m\u00e1s alto de reca\u00edda en los pacientes en estadio I y II.[241] En el AREN0532 se observaron resultados similares con una SSC m\u00e1s precaria en los pacientes que no se sometieron a una biopsia de ganglio linf\u00e1tico. La SSC en los pacientes en estadio III sin muestreo de ganglios linf\u00e1ticos fue del 84 % (n = 148), en comparaci\u00f3n con el 89 % en aquellos pacientes con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos (n = 387) (P = 0,067).[242]
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El muestreo de ganglios linf\u00e1ticos hiliares y peria\u00f3rticos es apropiado incluso si los ganglios parecen normales.[228,240] Adem\u00e1s, se debe tomar una muestra de cualquier cuenca ganglionar sospechosa. Los m\u00e1rgenes de la resecci\u00f3n, el tumor residual y cualquier cuenca ganglionar sospechosa se deben marcar con grapas de titanio.
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Derrames pleurales
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La presencia de un derrame pleural no exigen cambio en el tratamiento. En una revisi\u00f3n retrospectiva multinstitucional de 1259 ni\u00f1os con tumor de Wilms reci\u00e9n diagnosticado, 94 (7,5 %) presentaron derrame pleural.[169][Nivel de evidencia C1]
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Los pacientes con derrame pleural eran mayores que aquellos sin derrame pleural (mediana, 4,3 vs. 3,5 a\u00f1os; P = 0,004) y ten\u00edan m\u00e1s probabilidad de presentar enfermedad en estadio avanzado (estadio local III, 83 vs. 51,6 %; P = 0,0001).
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Solo 14 pacientes se sometieron a toracocentesis, y 3 de ellos ten\u00edan enfermedad metast\u00e1sica parenquimatosa pulmonar en el momento del diagn\u00f3stico.
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De los pacientes con derrame pleural, 30 recibieron radioterapia tor\u00e1cica como parte de su tratamiento, y 29 de ellos ten\u00edan met\u00e1stasis pulmonares o mediast\u00ednicas.
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Sesenta y cuatro pacientes con derrame pleural no recibieron radioterapia tor\u00e1cica, de los cuales 59 no ten\u00edan enfermedad pulmonar relacionada en el momento del diagn\u00f3stico.
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Solo 3 pacientes con derrame pleural y sin antecedentes de enfermedad pulmonar presentaron una reca\u00edda con enfermedad tor\u00e1cica.
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En toda la cohorte de pacientes con derrames pleurales, la tasa de SSC fue del 86,2 % y la tasa de SG fue del 91,5 %.
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Quimioterapia
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La quimioterapia preoperatoria antes de la nefrectom\u00eda se indica en las siguientes situaciones, que se han enumerado antes como situaciones que requieren una biopsia:[228,238,243-246]
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Tumor de Wilms en un ri\u00f1\u00f3n \u00fanico.
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Tumor de Wilms bilateral sincr\u00f3nico.
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Extensi\u00f3n de un trombo tumoral en la vena cava inferior por encima del nivel de las venas hep\u00e1ticas. Casi el 4 % de los pacientes con tumor de Wilms presentan compromiso de la vena cava inferior o de las aur\u00edculas, y el 11 % presentan compromiso de la vena renal. La embolizaci\u00f3n de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente, pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirug\u00eda con el fin de prevenir la embolizaci\u00f3n y guiar el tratamiento.[165,178]
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Tumor que compromete estructuras contiguas de manera que la \u00fanica forma de extirpar el tumor renal es extirpando otras estructuras (por ejemplo, bazo, p\u00e1ncreas o colon, pero no la gl\u00e1ndula suprarrenal).
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Tumor de Wilms inoperable.
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Compromiso pulmonar por met\u00e1stasis pulmonares extensas.
En una serie contempor\u00e1nea numerosa se incluyeron 124 pacientes con tumor de Wilms y extensi\u00f3n dentro de la cava tratados en centros de Norteam\u00e9rica. La mayor\u00eda de los pacientes (82 %) recibi\u00f3 un r\u00e9gimen de quimioterapia neoadyuvante de 3 f\u00e1rmacos. Este tipo de quimioterapia reduce la necesidad de derivaci\u00f3n cardiopulmonar y tambi\u00e9n evita la resecci\u00f3n de trombos en la cava intrahep\u00e1tica, que resulta compleja.[246]
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En general, la tasa de regresi\u00f3n de los trombos fue del 45 %; la mejor respuesta se observ\u00f3 en el nivel suprahep\u00e1tico (62 %).
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Se evit\u00f3, potencialmente, la derivaci\u00f3n cardiopulmonar en el 67 % de los pacientes.
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La tasa de complicaciones perioperatorias fue significativamente inferior despu\u00e9s de la quimioterapia neoadyuvante (25 %), en comparaci\u00f3n con la cirug\u00eda inicial (55 %; P = 0,005).
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En general, la tasa de SSC a 2 a\u00f1os fue del 93 %, y la tasa de SG fue del 96 %. Las tasas fueron m\u00e1s altas para los pacientes con tumores de tipo HF (98 % para HF vs. 82 % para tumores de tipo histol\u00f3gico desfavorable o anapl\u00e1sico).
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La resecci\u00f3n incompleta y la presencia de c\u00e9lulas viables en el trombo no afect\u00f3 la SSC ni la SG.
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Despu\u00e9s de una biopsia se administra quimioterapia preoperatoria. La biopsia se puede realizar mediante un abordaje por el flanco.[178,247-251] Es imprescindible obtener tejido adecuado para la evaluaci\u00f3n histol\u00f3gica exacta y los estudios moleculares. La quimioterapia preoperatoria incluye doxorrubicina adem\u00e1s de vincristina y dactinomicina, a menos que se presenten caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas anapl\u00e1sicas. En estos casos, la quimioterapia incluye el tratamiento con el r\u00e9gimen I (ver el Cuadro 2). Por lo general, la quimioterapia facilita la extirpaci\u00f3n al disminuir el tama\u00f1o y el suministro vascular del tumor. Es posible que la quimioterapia tambi\u00e9n reduzca la frecuencia de las complicaciones quir\u00fargicas.[173,178,238,243,252,253]
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En un metan\u00e1lisis se investig\u00f3 el efecto de la quimioterapia neoadyuvante en la viabilidad de un trombo del tumor de Wilms, donde la extensi\u00f3n intravascular se defini\u00f3 como todo tumor de Wilms con extensi\u00f3n m\u00e1s all\u00e1 de la vena renal. Se encontr\u00f3 que la quimioterapia neoadyuvante fue eficaz para lograr la inviabilidad del trombo en alrededor del 50 % de los pacientes con tumor que invade la vena cava inferior. No se identific\u00f3 ning\u00fan beneficio adicional con los ciclos prolongados de quimioterapia neoadyuvante. La mayor\u00eda de los pacientes recibieron quimioterapia con dactinomicina y vincristina con doxorrubicina o sin esta.[254]
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En Am\u00e9rica del Norte, se ha sugerido el uso de quimioterapia preoperatoria en pacientes con indicios de una ruptura preoperatoria contenida para evitar el derrame intraoperatorio, pero esto es pol\u00e9mico.[255,256] El diagn\u00f3stico preoperatorio de una ruptura retroperitoneal contenida en la TC es dif\u00edcil, incluso para radi\u00f3logos pedi\u00e1tricos experimentados.[162]
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Todos los lactantes menores de 12 meses (incluso neonatos) que se tratar\u00e1n con quimioterapia necesitan una reducci\u00f3n del 50 % de las dosis administradas a ni\u00f1os m\u00e1s grandes.[257] La dosificaci\u00f3n para los lactantes (menores de 12 meses) se calcula por kilogramo de peso, no por \u00e1rea de superficie corporal. Esta reducci\u00f3n disminuye los efectos t\u00f3xicos notificados en los ni\u00f1os de este grupo de edad inscritos en estudios del NWTS, al tiempo que mantiene un resultado general excelente.[258]
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Se debe controlar de cerca las pruebas del funcionamiento hep\u00e1tico en los ni\u00f1os con tumor de Wilms durante el curso inicial del tratamiento por la hepatotoxicidad grave (incluso s\u00edndrome de obstrucci\u00f3n sinusoidal, llamado antes enfermedad venooclusiva) notificada en estos pacientes.[259,260] En una cohorte de 8862 ni\u00f1os con tumores renales de los ensayos NWTS-3, 4 y 5, la incidencia de hepatopat\u00eda grave fue baja (0,8 %). La reintroducci\u00f3n cuidadosa de quimioterapia fue posible en la mayor\u00eda de los pacientes que presentaron efectos t\u00f3xicos graves en el h\u00edgado causados por la quimioterapia y la radioterapia.[261] No se debe administrar dactinomicina ni doxorrubicina durante la radioterapia.
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Los pacientes que presentan insuficiencia renal durante el tratamiento pueden continuar con la quimioterapia de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina. La vincristina y la doxorrubicina se pueden administrar en dosis completas. Sin embargo, la dactinomicina se relaciona con neutropenia grave. Es posible que no sea necesario reducir la dosis de estos f\u00e1rmacos, pero se necesitan estudios farmacol\u00f3gicos y farmacocin\u00e9ticos precisos durante el tratamiento del paciente.[262,263]
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El aumento del tratamiento mejora la SSC en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p/16q. En los ensayos AREN0532 (NCT00352534) y AREN0533 (NCT00379340), pacientes con tumor de Wilms de tipo FH en estadio I y estadio II tratados con el r\u00e9gimen DD-4A (dactinomicina, vincristina, y doxorrubicina) demostraron una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 87,3 %, en comparaci\u00f3n con una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 68,8 % (P = 0,042) en los pacientes en estadio I y estadio II tratados en el ensayo NWTS-5. Los pacientes con enfermedad en estadios III y IV presentaron una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 90,2 % cuando recibieron el r\u00e9gimen M (consultar el Cuadro 2), en comparaci\u00f3n con el 61,3 % (P = 0,001) en los pacientes en estadio III y IV tratados en el ensayo NWTS-5. Se observ\u00f3 una tendencia hacia la mejora en las tasas de SG a 4 a\u00f1os en los pacientes en estadios I y II, y en los pacientes en estadios III y IV.[264][Nivel de evidencia C2]
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Se exige el uso de radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral cuando se obtiene una biopsia o en el caso de un tumor localizado en estadio III. En un estudio de 1488 pacientes con tumores de Wilms sometidos a cirug\u00eda y radioterapia, el retraso en el inicio de la radioterapia despu\u00e9s de la cirug\u00eda de m\u00e1s de 14 d\u00edas se relacion\u00f3 con un aumento del riesgo de mortalidad en los pacientes con tumor de Wilms no metast\u00e1sico.[265][Nivel de evidencia C1]
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En el Cuadro 2 se describen los reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos usados para el tratamiento del tumor de Wilms.
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\n Cuadro 2. Reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos aceptados para el tumor de Wilms \n
Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino, etop\u00f3sido, vincristina e irinotec\u00e1n durante 36 semanas y radioterapia
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Radioterapia
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La radioterapia se usa para mejorar el control local y tratar los sitios de enfermedad metast\u00e1sica. Tradicionalmente la radioterapia depend\u00eda del estadio y el tipo histol\u00f3gico, pero en los \u00faltimos tiempos tambi\u00e9n se gu\u00eda seg\u00fan la firma molecular del tumor.[185]
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Abordaje del COG
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La cirug\u00eda inicial permite obtener una confirmaci\u00f3n histol\u00f3gica y determinar la extensi\u00f3n del tumor, lo que brinda la justificaci\u00f3n para la terapia adyuvante, incluso la radioterapia. Adem\u00e1s de los factores histol\u00f3gicos, los factores de riesgo posoperatorios para un control local m\u00e1s precario son: 1) resecci\u00f3n incompleta, 2) m\u00e1rgenes positivos y 3) compromiso ganglionar. No se usa la radioterapia en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio I o II. En los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III, se usa la radioterapia dirigida al flanco o al abdomen como parte del tratamiento. En pacientes con un tipo histol\u00f3gico desfavorable (anaplasia focal o difusa), se indica la radioterapia dirigida al flanco o al abdomen en todos los casos. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar el Cuadro 3.
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Los resultados de los ensayos del NWTS (COG RTS) comprenden los siguientes aspectos:
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La radioterapia dirigida al flanco cubre el lecho tumoral, la regi\u00f3n ganglionar comprometida y todos los cuerpos vertebrales adyacentes con una dosis de 10,9 Gy en fracciones de 1,8 Gy. La dosis de radioterapia se basa en los resultados del estudio NWTS-3 en el que no aument\u00f3 la reca\u00edda abdominal en los pacientes con tumor de tipo HF en estadio III que recibieron 10 Gy versus 20 Gy con la quimioterapia DD-4A.[268]
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La radioterapia dirigida a todo el abdomen comprende la administraci\u00f3n de una dosis de 10,5 Gy en fracciones de 1,5 Gy y se usa para el tratamiento del derrame difuso o las met\u00e1stasis peritoneales.[264]
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En el estudio del COG AREN0321 (NCT00335556), que ya se complet\u00f3, la dosis de radioterapia dirigida al lecho tumoral fue de 10,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy, excepto para los pacientes con anaplasia difusa en estadio III, que recibieron una dosis de 19,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy. Este sigue siendo el est\u00e1ndar de tratamiento actual.[267]
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Los resultados de los primeros estudios del NWTS (1 y 2) indicaron que un retraso de la radioterapia de m\u00e1s de 10 d\u00edas despu\u00e9s de la cirug\u00eda produjo un control local m\u00e1s precario, en particular, en el tumor de Wilms de tipo histol\u00f3gico desfavorable.[269,270] Sin embargo, no se encontr\u00f3 diferencia en el control local cuando la administraci\u00f3n de radioterapia se retras\u00f3 m\u00e1s de 10 d\u00edas despu\u00e9s de la cirug\u00eda en los pacientes con tumores de tipo HF en estadios II a IV tratados en los ensayos NWTS-3 y NWTS-4.[103] Los datos m\u00e1s recientes de la National Cancer Database confirmaron una mejora de la supervivencia en pacientes con tumor de Wilms no metast\u00e1sico que recibieron radioterapia adyuvante 14 d\u00edas o menos despu\u00e9s de la cirug\u00eda.[265]
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En los resultados de los ensayos NWTS-3 y NWTS-4 se indica que no hay beneficio de supervivencia cuando se usa irradiaci\u00f3n dirigida a todo el pulm\u00f3n en el entorno de met\u00e1stasis pulmonares identificadas solo en la TC.[271] Las pautas del COG actuales permiten omitir la irradiaci\u00f3n dirigida a todo el pulm\u00f3n en casos con enfermedad de tipo HF sin met\u00e1stasis extrapulmonares, p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p y 16q, y remisi\u00f3n completa a las 6 semanas de la administraci\u00f3n de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina.[185] Cuando se irradia todo el pulm\u00f3n, se indica una dosis de 12 Gy en fracciones de 1,5 Gy para ni\u00f1os mayores de 12 meses, y una dosis de 10,5 Gy en fracciones de 1,5 Gy para pacientes menores de 12 meses con met\u00e1stasis pulmonar.
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Otros sitios de enfermedad metast\u00e1sica en el tumor de Wilms son infrecuentes, entre ellos, el h\u00edgado, los ganglios extraabdominales, el enc\u00e9falo y los huesos. En el estudio del COG AREN0533 (NCT00379340) las dosis de radioterapia en los pacientes menores de 16 a\u00f1os fueron de 19,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy dirigidas al h\u00edgado y los ganglios residuales macrosc\u00f3picos; de 21,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy dirigidas a todo el enc\u00e9falo con un refuerzo de 10,8 Gy en fracciones de 1,8-Gy dirigidas a los sitios de enfermedad metast\u00e1sica macrosc\u00f3pica en el enc\u00e9falo; y de 25,2 Gy en 14 fracciones para las met\u00e1stasis \u00f3seas. En los pacientes mayores de 16 a\u00f1os, la dosis de radioterapia dirigida a todo el enc\u00e9falo y los huesos se aumenta hasta 30,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy.
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\n Cuadro 3. Reg\u00edmenes de radioterapia en los protocolos AREN0532, AREN0533 y AREN0321 del Children\u2019s Oncology Group \n
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Enfermedad local o locorregional
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RT = radioterapia.
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aExige RT dirigida a todo el abdomen en fracciones diarias de 1,5 Gy. Los pacientes con implantes peritoneales difusos irresecables reciben 21 Gy.
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bSe administra irradiaci\u00f3n dirigida a todo el pulm\u00f3n en fracciones diarias de 1,5 Gy.
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cNo todos los pacientes reciben radioterapia.
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dSe administra un refuerzo para la enfermedad macrosc\u00f3pica.
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Estadio I
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Estadio II
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Estadio III
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Estadio III (derrame difuso, met\u00e1stasis peritoneal, rotura preoperatoria)a
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Tipo histol\u00f3gico favorable
\n
Sin RT
\n
Sin RT
\n
10,8 Gy
\n
10,5 Gy
\n
\n
\n
Tipo histol\u00f3gico de anaplasia local
\n
10,8 Gy
\n
10,8 Gy
\n
10,8 Gy
\n
10,5 Gy
\n
\n
\n
Tipo histol\u00f3gico de anaplasia difusa
\n
10,8 Gy
\n
10,8 Gy
\n
19,8 Gy
\n
10,5 Gy y refuerzo de 9 Gy
\n
\n
\n
\n
Enfermedad metast\u00e1sica
\n
\n
\n
\n
Pulmonar, en estadio IV
\n
Hep\u00e1tica, en estadio IV
\n
Encef\u00e1lica, en estadio IV
\n
\u00d3sea, en estadio IV
\n
\n
\n
Tipo histol\u00f3gico favorable
\n
10,5 Gy para la edad <12 mesesb,c; 12 Gy para la edad >12 mesesb,c
\n
19,8 Gy con refuerzo de 5,4 Gy a 10,8 Gy, o sin refuerzod
\n
21,6 Gy y refuerzo de 10,8 Gy en pacientes <16 a\u00f1os; 30,6 Gy en pacientes >16 a\u00f1os
\n
25,2 Gy en pacientes <16 a\u00f1os; 30,6 Gy en pacientes >16 a\u00f1os
\n
\n
\n
Tipo histol\u00f3gico de anaplasia focal o difusa
\n
10,5 Gy para la edad <12 mesesb; 12 Gy para la edad >12 mesesb
\n
19,8 Gy con refuerzo de 5,4 Gy a 10,8 Gy, o sin refuerzod
\n
21,6 Gy y refuerzo de 10,8 Gy en pacientes <16 a\u00f1os; 30,6 Gy en pacientes >16 a\u00f1os
\n
25,2 Gy en pacientes <16 a\u00f1os; 30,6 Gy en pacientes >16 a\u00f1os
\n
\n \n
\n \n \n
Abordaje de la SIOP
\n
A partir de la experiencia obtenida de los ensayos previos de la SIOP, los ni\u00f1os que necesitan radioterapia reciben tratamiento posoperatorio dirigido al flanco o a los sitios metast\u00e1sicos. En los ensayos 1 a 9 de la SIOP se demostr\u00f3 que el uso preoperatorio de radioterapia o quimioterapia disminuy\u00f3 la proporci\u00f3n de pacientes que presentaron derrame tumoral, desde m\u00e1s del 20 % hasta el 5 %. La ausencia de inferioridad de la quimioterapia preoperatoria en comparaci\u00f3n con la radioterapia preoperatoria en el ensayo 5 de la SIOP, y la preocupaci\u00f3n en torno a segundas neoplasias malignas cuando se usa radioterapia preoperatoria, llev\u00f3 a la SIOP a recomendar la quimioterapia preoperatoria como el tratamiento inicial est\u00e1ndar.[222] Con el tiempo, el porcentaje de ni\u00f1os tratados con radioterapia posoperatoria disminuy\u00f3 de m\u00e1s del 90 % al 15 % y al 25 % en los ensayos SIOP 6 a 9, SIOP 93-01 y SIOP-2001, respectivamente.[220]
\n
Se omiti\u00f3 la radioterapia dirigida al abdomen en pacientes con tumor de Wilms metast\u00e1sico local en estadio III que presentaron necrosis completa despu\u00e9s de 6 semanas de quimioterapia preoperatoria. Tambi\u00e9n se omiti\u00f3 en pacientes con tumor de Wilms en estadio III que recibieron 4 semanas de quimioterapia preoperatoria (n = 19) y presentaron necrosis completa. Los resultados fueron excelentes en los dos grupos de pacientes con tumor de Wilms en estadio III que presentaron necrosis completa. Las tasas de SSC y SG a 5 a\u00f1os fueron del 100 % en los pacientes con enfermedad en estadio III y del 95 % en los pacientes con enfermedad metast\u00e1sica local en estadio III.[272,273]
\n \n \n \n \n
Tratamiento del tumor de Wilms en estadio I
\n
En el Cuadro 4, se ofrece una visi\u00f3n general de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio I, a partir de resultados publicados.
\n
\n
\n Cuadro 4. Aspectos generales de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar del tumor de Wilms en estadio I \n a \n
\n
\n
\n
\n
\n
\n
\n \n
\n
Tipo histol\u00f3gico
\n
SSR o SSC a 4 a\u00f1os
\n
SG a 4 a\u00f1os
\n
Tratamientob
\n
\n \n \n
\n
AD = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico focal; HF = tipo histol\u00f3gico favorable; LOH = p\u00e9rdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin reca\u00edda; RT = radioterapia.
\n
\n
\n
aFuente: Grundy et al.,[110] Shamberger et al.,[184] Fernandez et al.,[185] Dix et al.,[264] y Daw et al.[274]
\n
\n
\n
bPara las descripciones del r\u00e9gimen de quimioterapia, consultar el Cuadro 2.
\n
\n
\n
cUn paciente present\u00f3 una reca\u00edda pulmonar 4,12 a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico.
\n
\n \n \n
\n
HF <24 meses y peso tumoral <550 g
\n
90 %
\n
100 %
\n
Cirug\u00eda, incluso biopsia de ganglio linf\u00e1tico sola
\n
\n
\n
HF >24 meses y peso tumoral >550 g
\n
SSR 94 %
\n
98 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido del r\u00e9gimen EE-4A
\n
\n
\n
HF con LOH 1p/16q (n = 8)
\n
SSC 100 %
\n
100 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido del r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
AF
\n
100 %
\n
100 % (n = 8)
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguidos del r\u00e9gimen EE-4A y RT
\n
\n
\n
AD
\n
100 %c
\n
100 % (n = 10)
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguidos del r\u00e9gimen EE-4A y RT
\n
\n \n
\n
Evidencia (cirug\u00eda sola para los ni\u00f1os menores de 2 a\u00f1os en el momento del diagn\u00f3stico de un tumor de Wilms de tipo HF en estadio I con peso tumoral <550 g):
\n
En el ensayo AREN0532 (NCT00352534), el COG valid\u00f3 los hallazgos del ensayo NWTS-5 que indican que la nefrectom\u00eda sola es el tratamiento adecuado para pacientes menores de 2 a\u00f1os en el momento del diagn\u00f3stico del tumor de Wilms de tipo HF en estadio I con un peso tumoral menor a 550 g.
\n
\n \n
El ensayo AREN0532 (NCT00352534) se dise\u00f1\u00f3 para confirmar los hallazgos del ensayo NWTS-5 sobre la posibilidad de prescindir de la quimioterapia adyuvante en ni\u00f1os menores de 2 a\u00f1os en el momento del diagn\u00f3stico de un tumor de Wilms de tipo HF en estadio I con peso tumoral inferior a 550 g. En este estudio se inscribieron 116 pacientes que reunieron los criterios de tumor de Wilms de riesgo muy bajo.[184,185,275] \n
\n
\n
Se observ\u00f3 recidiva en 12 pacientes.
\n
La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 89,7 %, y la tasa de SG fue del 100 %.
\n
El estado de metilaci\u00f3n de 11p15 se relacion\u00f3 con recidiva (20 % de recidiva con p\u00e9rdida de heterocigosidad, 25 % de recidiva con p\u00e9rdida de la impronta y 3,3 % de recidiva con retenci\u00f3n de la impronta normal [P = 0,011]).
\n
El riesgo de presentar tumor de Wilms metacr\u00f3nico es muy bajo en los pacientes que tienen tumor de Wilms de riesgo muy bajo y que no exhiben indicios de un s\u00edndrome subyacente.
\n
\n
\n \n
\n
Evidencia (tratamiento del tumor de Wilms de tipo HF con predominio epitelial en estadio I):
\n
\n \n
El COG notific\u00f3 los desenlaces de pacientes de todas las edades con tumor de Wilms de tipo HF en estadio I que exhib\u00edan predominio epitelial. Cerca del 20 % de los tumores de Wilms de tipo HF en estadio I registrados en el AREN03B2 exhibieron predominio epitelial. En este grupo de 177 pacientes con tumores de Wilms con predominio epitelial en estadio I, 117 pacientes se trataron con EE-4A y 57 pacientes se clasificaron como tumor de Wilms de riesgo muy bajo y recibieron solo observaci\u00f3n.[201][Nivel de evidencia C1] \n
\n
\n
La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 96,2 % y la tasa de SG fue del 100 %.
\n
No hubo diferencia estad\u00edstica en la SSC ni en la SG seg\u00fan la edad en el momento del diagn\u00f3stico (<48 meses y >48 meses) o el tratamiento (EE4A vs. observaci\u00f3n sola).
\n
Se presentaron 6 episodios: 3 pacientes presentaron tumores contralaterales despu\u00e9s del diagn\u00f3stico inicial y 2 de ellos hab\u00edan recibido quimioterapia adyuvante para los tumores iniciales. Adem\u00e1s, 3 pacientes presentaron enfermedad metast\u00e1sica, y todos hab\u00edan recibido EE4A como tratamiento primario.
\n
\n
\n \n
\n
Evidencia (tratamiento del tumor de Wilms anapl\u00e1sico en estadio I):
\n
\n \n
En el estudio AREN0321 (NCT00335556) se demostr\u00f3 que los desenlaces de los pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico en estadio I mejoraron con la adici\u00f3n de doxorrubicina y radioterapia dirigida al flanco al r\u00e9gimen de vincristina y dactinomicina.[274] \n
\n
\n
Las tasas de SSC y SG a 4 a\u00f1os estimadas fueron del 100 % en AREN0321, en comparaci\u00f3n con el 70 % y el 81,5 %, respectivamente, en un an\u00e1lisis actualizado de 27 pacientes del NWTS-5 (mediana de seguimiento, 13,3 a\u00f1os). Un paciente con anaplasia difusa tuvo una reca\u00edda 4,12 a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico en el ensayo AREN0321.
\n
La adici\u00f3n de doxorrubicina y radioterapia en el ensayo AREN0321 se bas\u00f3 en las caracter\u00edsticas de las reca\u00eddas abdominales y en sitios a distancia del tumor de Wilms anapl\u00e1sico en estadio I que se observaron en el ensayo del NWTS-5.
\n
En el an\u00e1lisis retrospectivo de todos los pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico en estadio I tratados en los ensayos NWTS-1 a NWTS-5 y AREN0321 se observ\u00f3 una mejora significativa en la SSC de los pacientes tratados con doxorrubicina (tasa de SSC a 4 a\u00f1os, 97,2 vs. 77,5 %; P = 0,01), pero no se observaron diferencias en la SSC seg\u00fan el uso de radioterapia dirigida al flanco (tasa de SSC a 4 a\u00f1os, 91,7 % vs. 80,2 %; P = 0,15).
\n
La tasa de recidiva local fue baja (3,6 %) y similar en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al flanco (4 %) y quienes no la recibieron (6,2 %). La reca\u00edda local ocurri\u00f3 solo en pacientes con anaplasia difusa.
\n
\n
\n \n
\n \n
Ensayos cl\u00ednicos en curso
\n
Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
\n \n \n \n
Tratamiento del tumor de Wilms en estadio II
\n
En el Cuadro 5, se ofrece una visi\u00f3n general de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio II, a partir de resultados publicados.
\n
\n
\n Cuadro 5. Aspectos generales de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar para el tumor de Wilms en estadio II \n a \n
\n
\n
\n
\n
\n
\n
\n \n
\n
Tipo histol\u00f3gico
\n
SSR o SSC a 4 a\u00f1os
\n
SG a 4 a\u00f1os
\n
Tratamientob
\n
\n \n \n
\n
AD = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico focal; HF = tipo histol\u00f3gico favorable; LOH = p\u00e9rdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin reca\u00edda; RT = radioterapia.
\n
\n
\n
aFuente: Grundy et al.,[110] Dome et al.,[183] Dix et al.,[264] Daw et al.[267] y Armstrong et al.[276]
\n
\n
\n
bPara las descripciones del r\u00e9gimen de quimioterapia, consultar el Cuadro 2.
\n
\n \n \n
\n
HF
\n
SSR 86 %
\n
98 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido del r\u00e9gimen EE-4A
\n
\n
\n
HF con LOH 1p/16q (n = 24)
\n
SSC 83 %
\n
100 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido del r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
AF
\n
SSC 100 %
\n
100 % (n = 2)
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
AD
\n
SSC 84 %
\n
84 % (n = 19)
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguidos de RT abdominal y r\u00e9gimen UH1
\n
\n \n
\n \n
Tratamiento de los pacientes con derrame intraoperatorio en estadio II
\n
En una revisi\u00f3n de un grupo de 499 pacientes del ensayo NWTS-4 que ten\u00edan tumor de Wilms de tipo HF en estadio II, 95 presentaron un derrame tumoral. Las tasas de SSR a 8 a\u00f1os y de SG de los pacientes con derrame tumoral intraoperatorio tratados con vincristina y dactinomicina sin radioterapia dirigida al flanco fueron inferiores (75,7 % y 90,3 %, respectivamente) a las tasas de aquellos que no ten\u00edan un derrame tumoral (85 % y el 95,6 %, respectivamente). Ninguna de estas diferencias alcanz\u00f3 la significaci\u00f3n estad\u00edstica.[217]
\n
En los ensayos NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5, los pacientes con derrame intraoperatorio se dividieron en 2 grupos: 1) aquellos con derrame difuso que afectaba toda la cavidad abdominal y 2) aquellos con derrame local limitado al flanco. Los pacientes con derrame difuso recibieron radioterapia dirigida a todo el abdomen y quimioterapia de 3 f\u00e1rmacos (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina); los pacientes con derrame local solo recibieron vincristina y dactinomicina. En los estudios del COG los pacientes con derrame local reciben tratamiento con doxorrubicina y radiaci\u00f3n dirigida al flanco a partir de un an\u00e1lisis de los pacientes tratados en los estudios NWTS-3 y NWTS-4, en el que se observ\u00f3 una SG inferior en los pacientes con enfermedad en estadio II y derrame local en comparaci\u00f3n con los pacientes sin derrame local.[277] Este abordaje es pol\u00e9mico y no se ha probado; por lo tanto, no se debe considerar est\u00e1ndar.
\n \n \n
Ensayos cl\u00ednicos en curso
\n
Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
\n \n \n \n
Tratamiento del tumor de Wilms en estadio III
\n
En el Cuadro 6, se ofrece una visi\u00f3n general de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio III, a partir de resultados publicados.
\n
Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los pacientes clasificados en estadio III solo por la presencia de derrame local, consultar la secci\u00f3n Tratamiento del tumor de Wilms en estadio II.
\n
\n
\n Cuadro 6. Aspectos generales de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar para el tumor de Wilms en estadio III \n a \n
\n
\n
\n
\n
\n
\n
\n \n
\n
Tipo histol\u00f3gico
\n
SSR o SSC a 4 a\u00f1os
\n
SG a 4 a\u00f1os
\n
Tratamientob
\n
\n \n \n
\n
AD = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico focal; HF = tipo histol\u00f3gico favorable; LOH = p\u00e9rdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin reca\u00edda; RT = radioterapia.
\n
\n
\n
AFuente: Grundy et al.,[110] Dome et al.,[183] Fernandez et al.,[242] Dix et al.,[264] Daw et al.[267] y Armstrong et al.[276]
\n
\n
\n
bPara las descripciones del r\u00e9gimen de quimioterapia, consultar el Cuadro 2.
\n
\n \n \n
\n
HF (todos los pacientes)
\n
SSC 88 %
\n
97 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (sin LOH de 1p o 16q) y compromiso ganglionar (n = 109)
\n
SSC 82 %
\n
97 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (sin LOH de 1p o 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 169)
\n
SSC 97 %
\n
99 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (con LOH de 1p y 16q )(n = 31)
\n
SSC 87 %
\n
94 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (con LOH de 1p y 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 12)
\n
92 %
\n
92 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (con LOH de 1p o 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 13)
\n
85 %
\n
92 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (con LOH de 1p o 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 68)
\n
87 %
\n
97 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (con LOH de 1p o 16q) y compromiso ganglionar (n = 48)
\n
74 %
\n
92 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
AF
\n
SSR 70 %
\n
79 % (n = 10)
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
AF (tratamiento preoperatorio)
\n
SSR 71 %
\n
71 % (n = 7)
\n
Tratamiento preoperatorio con r\u00e9gimen DD-4A seguido de nefrectom\u00eda, muestreo de ganglios linf\u00e1ticos y RT abdominal
\n
\n
\n
AD
\n
SSC 46 %
\n
53 % (n = 16)
\n
Tratamiento preoperatorio con r\u00e9gimen I seguido de nefrectom\u00eda, muestreo de ganglios linf\u00e1ticos y RT abdominal
\n
\n
\n
AD
\n
SSC 82 %
\n
91 % (n = 23)
\n
Nefrectom\u00eda inmediata con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal y r\u00e9gimen UH1
\n
\n \n
\n \n
Radioterapia
\n
El inicio temprano de la radioterapia es un componente fundamental de la terapia multimodal para pacientes con tumor de Wilms no metast\u00e1sico. En una revisi\u00f3n de 1488 pacientes con tumor de Wilms que se sometieron a cirug\u00eda y radioterapia, un intervalo superior a 14 d\u00edas entre la cirug\u00eda y la radioterapia se relacion\u00f3 con un riesgo m\u00e1s alto de mortalidad (CRI, 2,13; P = 0,013). Esto subraya la importancia de iniciar la radioterapia dentro de los 14 d\u00edas posteriores a la cirug\u00eda, que se especifica en los protocolos de tratamiento del tumor de Wilms.[265][Nivel de evidencia C1]
\n \n \n
P\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p o 16q
\n
En 635 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III que participaron en los protocolos del COG AREN0532 o AREN03B2, se observ\u00f3 que la p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p o 16q afect\u00f3 la SSC, pero no en la SG. La combinaci\u00f3n del estado negativo de los ganglios linf\u00e1ticos (an\u00e1lisis histol\u00f3gico) y un resultado negativo para la p\u00e9rdida de heterocigosidad (relacionada con el tumor primario) fue un factor pron\u00f3stico s\u00f3lido de SSC y SG excelentes.[278]
\n
\n
\n
Los pacientes sometidos a muestreo ganglionar durante la cirug\u00eda presentaron mejor SSC (tasa de la SSC a 4 a\u00f1os, 90,3 %) en relaci\u00f3n con los pacientes que no se sometieron a muestreo ganglionar (tasa de SSC a 4 a\u00f1os, 80,0 %; P = 0,0037). No se observaron diferencias en la SG seg\u00fan el muestreo ganglionar (tasa de SC a 4 a\u00f1os, 97,0 % para pacientes con muestreo vs. 94,9 % para pacientes sin muestreo; P = 0,078).
\n
Los pacientes con compromiso ganglionar en el momento de la nefrectom\u00eda presentaron una SSC inferior que quienes no ten\u00edan compromiso ganglionar (83,5 vs. 94,2 % a los 4 a\u00f1os; CRI, 2,78; P = 0,00017). En la SG se observ\u00f3 un efecto lim\u00edtrofe significativo (tasas de SG a 4 a\u00f1os, 95,1 vs. 98,2 %; CRI, 2,50; P = 0,054).
\n
En el Cuadro 7 se resume un an\u00e1lisis de los pacientes con tumor de Wilms en estadio III seg\u00fan el estado ganglionar (positivo para compromiso o negativo para compromiso) y la p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p o 16q (positivo para uno, negativo para ambos). \n
\n
\n Cuadro 7. An\u00e1lisis de pacientes con tumor de Wilms en estadio III seg\u00fan el estado ganglionar y de LOH 1p o 16q \n
\n
\n
\n
\n
\n
\n
\n \n
\n
Estado ganglionar
\n
LOH 1p o 16q
\n
Tasa de SSC a 4 a\u00f1osa
\n
CRIb
\n
\n \n \n
\n
- = negativo; + = positivo; SSC = supervivencia sin complicaciones; CRI = cociente de riesgos instant\u00e1neos; LOH = p\u00e9rdida de heterocigosidad.
\n
\n
\n
aSe observ\u00f3 una diferencia significativa en la SSC entre los grupos, en comparaci\u00f3n con los pacientes con resultados negativos para compromiso ganglionar y LOH \u00fanica (orden logar\u00edtmico P < 0,0001).
\n
\n
\n
bEl valor de supervivencia general no alcanz\u00f3 significaci\u00f3n estad\u00edstica entre los dos grupos.
\n
\n \n \n
\n
-
\n
-
\n
96,2 %
\n
- (n = 212)
\n
\n
\n
-
\n
+1p o 16q
\n
89,5 %
\n
3,04 (n = 72)
\n
\n
\n
+
\n
+1p
\n
73,9 %
\n
6,33 (n = 37)
\n
\n
\n
+
\n
+16q
\n
79,3 %
\n
\n
\n
+
\n
-
\n
86,0 %
\n
3,57 (n = 104)
\n
\n \n
\n
\n
\n \n \n
P\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p y 16q
\n
Se aument\u00f3 el tratamiento de los pacientes con p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p y 16q incluidos en el ensayo AREN0533 (NCT00379340). Los pacientes con tumor de Wilms en estadio III y estadio IV con p\u00e9rdida de heterocigosidad recibieron tratamiento con el r\u00e9gimen M. La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 90,2 %, y la tasa de SG fue del 96,1 %, en comparaci\u00f3n con una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 61,3 % (P = 0,001) y una tasa de SG a 4 a\u00f1os del 86,0 % (P = 0,087) en los pacientes del ensayo NWTS-5. En el estudio se observ\u00f3 una mejora de la supervivencia, pero no ten\u00eda potencia suficiente para detectar diferencias en la supervivencia.[264][Nivel de evidencia C2]
\n \n \n
Ensayos cl\u00ednicos en curso
\n
Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
\n \n \n \n
Tratamiento del tumor de Wilms en estadio IV
\n
En el Cuadro 8, se ofrece una visi\u00f3n general de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio IV, a partir de resultados publicados.
\n
\n
\n Cuadro 8. Aspectos generales de las opciones de tratamiento est\u00e1ndar para el tumor de Wilms en estadio IV \n a \n
\n
\n
\n
\n
\n
\n
\n \n
\n
Tipo histol\u00f3gico
\n
SSR o SSC a 4 a\u00f1os
\n
SG a 4 a\u00f1os
\n
Tratamientob
\n
\n \n \n
\n
RC = respuesta completa; AD = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico focal; HF = tipo histol\u00f3gico favorable; LOH = perdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin reca\u00edda; RT = radioterapia.
\n
\n
\n
aFuente: Grundy et al.,[110] Dome et al.,[183] Dix et al.,[266] Dix et al.,[264] Daw et al.[267] Benedetti et al.[279] y Armstrong et al.[276]
\n
\n
\n
bPara las descripciones del r\u00e9gimen de quimioterapia, consultar el Cuadro 2.
\n
\n
\n
cLa RT abdominal se planifica de acuerdo con el estadio local del tumor renal.
\n
\n
\n
dLa RT pulmonar se reserva para los pacientes con indicios de met\u00e1stasis pulmonares en la radiograf\u00eda o la tomograf\u00eda computarizada de t\u00f3rax.
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos, seguido de RT abdominal, c con RT pulmonar bilateral o sin esta,d y r\u00e9gimen DD-4A o r\u00e9gimen Me
\n
\n
\n
HF (sin LOH de 1p y 16q) con n\u00f3dulos pulmonares aislados con RC a DD-4A
\n
SSC 80 %
\n
96 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominalc y r\u00e9gimen DD-4A
\n
\n
\n
HF (sin LOH de 1p y 16q) con n\u00f3dulos pulmonares aislados con respuesta incompleta a DD-4A
\n
SSC 99 %
\n
95 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos, seguido de RT abdominal c y RT pulmonar bilaterald, y r\u00e9gimen M.
\n
\n
\n
HF (LOH de 1p y 16q) con n\u00f3dulos pulmonares aislados (n = 18)
\n
100 %
\n
100 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominalc y RT pulmonar bilaterald, y r\u00e9gimen M.
\n
\n
\n
HF (con LOH de 1p o 16q) (n = 20)
\n
SSC 95 %
\n
100 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos, RT abdominalc radiaci\u00f3n dirigida a sitios de met\u00e1stasis, y r\u00e9gimen M
\n
\n
\n
HF con met\u00e1stasis extrapulmonares, y con met\u00e1stasis pulmonares o sin estas
\n
SSC 76 %
\n
89 %
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominalc, r\u00e9gimen M y control local de otros sitios de met\u00e1stasis; si hay met\u00e1stasis pulmonares, RT pulmonar bilaterald
\n
\n
\n
AF
\n
SSC 80 %
\n
80 % (n = 5)
\n
Nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos, seguido de RT abdominal,c radiaci\u00f3n dirigida a sitios de met\u00e1stasis, RT pulmonar bilateral,d y r\u00e9gimen UH1/UH1 modificado (AREN0321, de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino y etop\u00f3sido)
\n
\n
\n
AD
\n
SSC 33 %
\n
33 % (n = 10)
\n
Nefrectom\u00eda inmediata con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos seguido de RT abdominal,c radiaci\u00f3n dirigida a sitios de met\u00e1stasis, RT dirigida al pulm\u00f3n completo,d y r\u00e9gimen I
\n
\n
\n
AD (tratamiento preoperatorio)
\n
SSC 60 %
\n
70 % (n = 10)
\n
Tratamiento preoperatorio con r\u00e9gimen UH2 seguido de nefrectom\u00eda con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos, seguido de RT abdominal,c radiaci\u00f3n dirigida a sitios de met\u00e1stasis, y RT dirigida a todo el pulm\u00f3nd
\n
\n \n
\n
La enfermedad en estadio IV se define por la presencia de met\u00e1stasis hemat\u00f3genas pulmonares, hep\u00e1ticas, \u00f3seas, encef\u00e1licas o de otros sitios; el pulm\u00f3n es el sitio m\u00e1s frecuente. La presencia de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas en el momento del diagn\u00f3stico no es un factor pron\u00f3stico adverso independiente en pacientes con tumor de Wilms en estadio IV.[239]
\n \n
Ganancia del cromosoma 1q
\n
En el ensayo AREN0533 (NCT00379340), el 30 % de los pacientes con enfermedad pulmonar en estadio IV presentaron ganancia de 1q. Estos pacientes tuvieron una tendencia a una SSC m\u00e1s precaria, con independencia de la respuesta pulmonar y de si recibieron el r\u00e9gimen DD-4A o M.[266] Los pacientes de este ensayo con enfermedad pulmonar sola en estadio IV que presentaron una respuesta r\u00e1pida completa a DD-4A y que no recibieron radiaci\u00f3n pulmonar tuvieron una SSC m\u00e1s baja en comparaci\u00f3n con los pacientes sin ganancia de 1q (tasas de SSC a 4 a\u00f1os, 57 vs. 86 %; P = 0,0013). La tasa de SG a 4 a\u00f1os, aunque no fue estad\u00edsticamente significativa, fue mejor en los pacientes sin ganancia de 1q en comparaci\u00f3n con los pacientes con ganancia de 1q y enfermedad pulmonar (97 vs. 89 %; P = 0,16).[266] Los pacientes con respuesta incompleta lenta con enfermedad pulmonar sola y ganancia de 1q (tratados con DD-4A seguido de radioterapia pulmonar y r\u00e9gimen M) tuvieron tasas de SSC y SG a 4 a\u00f1os del 86 % y el 93 %, respectivamente. En comparaci\u00f3n, los pacientes con respuesta incompleta lenta sin ganancia de 1q tuvieron tasas de SSC y SG a 4 a\u00f1os del 92 % y del 96 %, respectivamente.[266]
\n \n \n
Tratamiento de los n\u00f3dulos y las met\u00e1stasis pulmonares
\n
Tradicionalmente, se usaban radiograf\u00edas de t\u00f3rax para detectar las met\u00e1stasis pulmonares. La introducci\u00f3n de la TC gener\u00f3 pol\u00e9mica porque en muchos pacientes se observaron n\u00f3dulos pulmonares detectados mediante TC que no se pod\u00edan observar en las radiograf\u00edas de t\u00f3rax. El abordaje de los pacientes con diagn\u00f3stico reciente de tumor de Wilms de tipo HF a quienes se les detectaron n\u00f3dulos pulmonares solo mediante TC (radiograf\u00edas de t\u00f3rax negativas) ha sido motivo de controversia sobre la necesidad de un tratamiento intensivo adicional que se acompa\u00f1a de efectos t\u00f3xicos agudos y cr\u00f3nicos.
\n
Evidencia (tratamiento de n\u00f3dulos pulmonares detectados solo en TC del t\u00f3rax):
\n
\n \n
En una revisi\u00f3n retrospectiva de 186 pacientes del NWTS-4 y el NWTS-5 con n\u00f3dulos pulmonares detectados con TC sola, se notific\u00f3 el uso de doxorrubicina, vincristina y dactinomicina versus el uso de 2 f\u00e1rmacos.[280] \n
\n
\n
Los pacientes que recibieron doxorrubicina, vincristina y dactinomicina, con irradiaci\u00f3n pulmonar o sin esta tuvieron una SSC a 5 a\u00f1os del 80 % versus el 56 % en los pacientes que recibieron dos f\u00e1rmacos (P= 0,004).
\n
No hubo diferencia en la SSC en funci\u00f3n de la irradiaci\u00f3n pulmonar.
\n
No hubo diferencia en la tasa de SG a 5 a\u00f1os (87 vs. 86 %).
\n
\n
\n \n
\n
En estudios retrospectivos europeos se examin\u00f3 el efecto de omitir la radiaci\u00f3n pulmonar en pacientes con met\u00e1stasis pulmonares diagnosticadas por radiograf\u00eda de t\u00f3rax. Los investigadores europeos omitieron la radiaci\u00f3n del tratamiento de la mayor\u00eda de los pacientes con tumor de Wilms y met\u00e1stasis pulmonares identificadas mediante radiograf\u00eda de t\u00f3rax que se trataron en el ensayo SIOP-93-01 (NCT00003804). El abordaje europeo de los tumores renales se diferencia del abordaje que se utiliza en Am\u00e9rica del Norte. Todos los pacientes que exhiben un tumor renal en las pruebas con im\u00e1genes recibieron 9 semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina antes de la nefrectom\u00eda.
\n
Evidencia (omisi\u00f3n de la irradiaci\u00f3n pulmonar):
\n
\n \n
En un estudio retrospectivo de la SIOP, 234 pacientes con diagn\u00f3stico reciente de tumor de Wilms que presentaban met\u00e1stasis pulmonares recibieron un tratamiento adaptado a la respuesta de las met\u00e1stasis a la quimioterapia previa a la nefrectom\u00eda.[281] \n
\n \n
Los pacientes que estaban en remisi\u00f3n completa (67 %) al cabo de 6 semanas de tratamiento continuaron con la misma quimioterapia y no necesitaron radiaci\u00f3n dirigida a los pulmones. \n
\n
\n
La tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 77 %, y la tasa de SG fue del 88 %.
\n
\n
\n
En los pacientes con met\u00e1stasis pulmonares residuales se evalu\u00f3 la necesidad de metastasectom\u00eda. \n
\n
\n
Un grupo de 37 pacientes (17 %) alcanz\u00f3 una remisi\u00f3n completa con la cirug\u00eda y su desenlace fue similar al del grupo de pacientes que recibieron quimioterapia. La viabilidad tumoral en las met\u00e1stasis pulmonares resecadas no fue un factor para omitir la radioterapia.
\n
La tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 84 %, y la tasa de SG fue del 92 %.
\n
\n
\n
Los pacientes con met\u00e1stasis pulmonares residuales que se resecaron de forma incompleta o que eran inoperables recibieron quimioterapia m\u00e1s intensiva con ifosfamida o antraciclina alternada con carboplatino o etop\u00f3sido durante 9 semanas. \n
\n
\n
Los pacientes que exhibieron una remisi\u00f3n completa en ese momento no recibieron radiaci\u00f3n pulmonar y continuaron con la quimioterapia, mientras que los pacientes con met\u00e1stasis pulmonares residuales recibieron m\u00e1s quimioterapia (hasta completar 34 semanas) acompa\u00f1ada de irradiaci\u00f3n pulmonar. La tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 48 % en comparaci\u00f3n con las tasas de SG de los pacientes que respondieron a la quimioterapia sola (88 %) y los que se sometieron metastasectom\u00eda (92 %) (P <0,001).
\n
Los pacientes con tipos histol\u00f3gicos de riesgo alto, como el tumor de Wilms anapl\u00e1sico, se trataron con quimioterapia m\u00e1s intensiva, pero tuvieron un resultado m\u00e1s deficiente en comparaci\u00f3n con los pacientes con un tipo histol\u00f3gico no anapl\u00e1sico (tasa de SG a 5 a\u00f1os, 33 vs. 87 %; P <0,001).
\n
\n
\n \n
\n
A partir de los resultados europeos, en el estudio del COG AREN0533 (NCT00379340) se us\u00f3 una estrategia nueva para los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y met\u00e1stasis pulmonares aisladas a fin de mejorar la SSC y reducir la exposici\u00f3n a la irradiaci\u00f3n pulmonar. El tratamiento se ajust\u00f3 de acuerdo con la respuesta de los n\u00f3dulos pulmonares y la p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p y 16q espec\u00edfica del tumor.[266][Nivel de evidencia C2] \n
\n
\n
De los 292 pacientes inscritos en el estudio, 133 pacientes (42 %) exhibieron una respuesta completa del n\u00f3dulo pulmonar despu\u00e9s de 6 semanas de DD-4A (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina) y continuaron recibiendo la misma quimioterapia sin radioterapia pulmonar. La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 80 %, y la tasa de SG fue del 96 %.
\n
Los pacientes con una respuesta incompleta de los n\u00f3dulos pulmonares (n = 145) o p\u00e9rdida de heterocigosidad de 1p/16q (n = 18) recibieron radioterapia pulmonar y 4 ciclos de ciclofosfamida y etop\u00f3sido adem\u00e1s de los f\u00e1rmacos del r\u00e9gimen DD-4A (r\u00e9gimen M). La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 89 % y la tasa de SG fue del 95 % en el grupo con respuesta incompleta de los n\u00f3dulos pulmonares sin p\u00e9rdida de heterocigosidad. En los pacientes con met\u00e1stasis pulmonares aisladas y p\u00e9rdida de heterocigosidad, la tasas de SSC a 4 a\u00f1os y SG fueron del 100 %.
\n
En un an\u00e1lisis posterior sobre la ganancia de 1q en 212 pacientes inscritos en AREN0533 de los que se dispon\u00eda de DNA, los pacientes con remisi\u00f3n completa de los n\u00f3dulos pulmonares con ganancia de 1q tuvieron una tasa de SSC a 4 a\u00f1os significativamente m\u00e1s bajas (86 vs. 57 %, P = 0,001) y una tendencia a tasas de SG inferiores (97 vs. 97 %). Hubo un predominio de reca\u00eddas pulmonares. No hubo diferencia en el desenlace de los pacientes con respuesta nodular pulmonar incompleta seg\u00fan la ganancia en 1q.
\n
El r\u00e9gimen M tiene un potencial m\u00e1s alto de efectos tard\u00edos (aumento de riesgo de leucemias secundarias y riesgo de esterilidad relacionados con una dosis acumulada de ciclofosfamida de 8,8 g/m2).
\n
En el COG, se observ\u00f3 que la radioterapia pulmonar inicial se podr\u00eda evitar en cerca del 40 % de los pacientes. La SG fue excelente; sin embargo, hubo una tendencia a m\u00e1s complicaciones que lo previsto (previsto del 15 % y observado del 20 %; P = 0,052).
\n
\n
\n \n
\n
Aunque se evit\u00f3 la administraci\u00f3n de radiaci\u00f3n pulmonar a menos pacientes del ensayo del COG que de los ensayos europeos, es importante tener en cuenta varias diferencias entre los estudios y por este motivo no se pueden comparar de manera directa.[266,281] Los pacientes en Europa reciben un r\u00e9gimen de dosis m\u00e1s densas de dactinomicina y doxorrubicina, antes de la revaluaci\u00f3n de las met\u00e1stasis pulmonares, que los pacientes en Am\u00e9rica del Norte (135 ug/kg de dactinomicina y 100 mg/m2 de doxorrubicina en Europa, en comparaci\u00f3n con 45 ug/kg de dactinomicina y 45 mg/m2 de doxorrubicina en Am\u00e9rica del Norte). En los estudios europeos se permite que se omita la radioterapia pulmonar en pacientes con una remisi\u00f3n completa despu\u00e9s de la quimioterapia o metastasectom\u00eda pulmonar, mientras que la radioterapia solo se omite en los Estados Unidos para pacientes con remisi\u00f3n completa despu\u00e9s de quimioterapia sola. Los estudios con im\u00e1genes no se revisaron de manera centralizada en los estudios europeos, pero s\u00ed en los de los Estados Unidos, y es posible que la definici\u00f3n de remisi\u00f3n completa fuera m\u00e1s estricta en el ensayo AREN0533 (NCT00379340).
\n \n \n
Met\u00e1stasis hep\u00e1ticas en el momento del diagn\u00f3stico
\n
El h\u00edgado es un sitio infrecuente de met\u00e1stasis en el momento del diagn\u00f3stico de pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio IV, pero es el sitio m\u00e1s com\u00fan despu\u00e9s del pulm\u00f3n. De 634 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio IV de los estudios NWTS-4 y -5, 96 (15 %) presentaron compromiso hep\u00e1tico.[239] En el estudio AREN0533 de 47 pacientes (14 %) con tumor de Wilms de tipo HF que presentaban met\u00e1stasis extrapulmonares, hubo 37 pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas aisladas y 10 pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas en combinaci\u00f3n con otros sitios metast\u00e1sicos. De los pacientes, 38 presentaron met\u00e1stasis pulmonares y extrapulmonares. Todos los pacientes recibieron tratamiento con el r\u00e9gimen M y radioterapia dirigida al abdomen seg\u00fan el estadio tumoral local. La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 76 % y la de SG, del 89 %. Solo 2 pacientes se sometieron a resecci\u00f3n de las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas (ambos recibieron tambi\u00e9n radioterapia dirigida al h\u00edgado). De los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al h\u00edgado (27 de 39), ninguno tuvo recidiva en dicho \u00f3rgano.[279]
\n
El efecto de las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas en el momento del diagn\u00f3stico sobre el abordaje de la atenci\u00f3n al paciente no se ha estudiado de manera prospectiva. La mayor\u00eda de las experiencias notificadas provienen de instituciones individuales o estudios retrospectivos que no incluyen abordajes quir\u00fargicos m\u00e1s modernos ni par\u00e1metros contempor\u00e1neos de estratificaci\u00f3n del riesgo. En conjunto, no hay datos suficientes para apoyar que las met\u00e1stasis en el h\u00edgado sean un sitio desfavorable de enfermedad metast\u00e1sica, aunque hubo algunos estudios iniciales del SIOP que contradijeron este hallazgo.[239,282-286]
\n \n
NWTS
\n
En un an\u00e1lisis retrospectivo de 742 pacientes con tumor de Wilms en estadio IV que recibieron tratamiento en los ensayos NWTS-4 y 5, se examinaron los desenlaces de pacientes con met\u00e1stasis pulmonares solas y sin estas. En el estudio tambi\u00e9n se investigaron los desenlaces de supervivencia de estos pacientes seg\u00fan si se sometieron a una resecci\u00f3n de los tumores hep\u00e1ticos.[239]
\n
\n
\n
De los pacientes, 22 se sometieron a resecciones hep\u00e1ticas primarias (18 resecciones en cu\u00f1a y 4 lobectom\u00edas). Despu\u00e9s de la quimioterapia o la radioterapia, 13 pacientes se sometieron a resecciones hep\u00e1ticas (7 resecciones en cu\u00f1a, 5 lobectom\u00edas y 1 trisegmentectom\u00eda).
\n
Setenta y un pacientes (67 %) con enfermedad en el h\u00edgado no se sometieron a cirug\u00eda. En 14 pacientes, la enfermedad en el h\u00edgado respondi\u00f3 por completo a la quimioterapia sola.
\n
De los pacientes, 82 recibieron radioterapia dirigida al abdomen.
\n
La tasa de SSC fue del 75 % en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF metast\u00e1sico. En los pacientes con met\u00e1stasis solo pulmonares (n = 513), la tasa de SSC fue del 76 %. En los pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas sin met\u00e1stasis pulmonares (n = 34), la tasa de SSC fue del 76 %. La tasa de SSC fue del 70 % (n = 62) en los pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas y pulmonares, en comparaci\u00f3n con el 64 % en los pacientes (n = 25) con otros sitios de met\u00e1stasis. No hubo diferencias significativas entre los grupos de pacientes en estadio IV (P = 0,60).
\n
La tasa de SSC fue del 86 % en los pacientes sometidos a resecci\u00f3n primaria de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas (n = 22), en comparaci\u00f3n con el 68 % en los pacientes que no se sometieron a resecci\u00f3n primaria de las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas (P = 0,09).
\n
No se observaron diferencias significativas en la SSC en los pacientes tratados con quimioterapia sola en comparaci\u00f3n con aquellos tratados con quimioterapia y radioterapia (P = 0,63). Las tasas de SSC fueron del 64 % en los pacientes que no recibieron radioterapia dirigida al abdomen, del 77 % en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al abdomen sin refuerzo y del 72 % en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al abdomen con refuerzo (P = 0,05).
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Los pacientes adultos formaron parte de la poblaci\u00f3n del estudio (menos del 10 % eran mayores de 12 a\u00f1os y el 3 % eran mayores de 16 a\u00f1os).
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A partir de estos datos, los autores concluyeron que la presencia de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas en el momento del diagn\u00f3stico no es un factor pron\u00f3stico adverso independiente para los pacientes con enfermedad en estadio IV. Tambi\u00e9n indicaron que no hay raz\u00f3n para realizar una resecci\u00f3n hep\u00e1tica en el entorno inicial. Estos 2 estudios se hicieron entre la d\u00e9cadas de 1960 y 1990. Durante este tiempo, las t\u00e9cnicas de resecci\u00f3n hep\u00e1tica y los abordajes cambiaron a partir de una mejor comprensi\u00f3n de las caracter\u00edsticas anat\u00f3micas del h\u00edgado. Adem\u00e1s, los abordajes contempor\u00e1neos de estratificaci\u00f3n del riesgo que tienen en cuenta las caracter\u00edsticas citogen\u00e9ticas del tumor no se evaluaron en estos estudios, ni tampoco las t\u00e9cnicas de radiaci\u00f3n m\u00e1s convencionales, como la RTIM, que es posible que proporcione una mejor protecci\u00f3n a los tejidos normales.[287]
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SIOP
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El grupo SIOP/Gesellschaft f\u00fcr P\u00e4diatrische H\u00e4matologie und Onkologie (GPOH) recomend\u00f3 un abordaje quir\u00fargico m\u00e1s radical. Esta recomendaci\u00f3n se bas\u00f3 en los desenlaces notificados de 29 pacientes tratados en los ensayos SIOP93-01/GPOH y SIOP2001/GPOH en los que se incluyeron 1365 pacientes entre 1994 y 2004. De los pacientes, 2 presentaron anaplasia difusa.[283]
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La tasa de SG a 5 a\u00f1os de los pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas fue del 62,6 %, mientras que la tasa de SG de todos los pacientes con enfermedad en estadio IV fue del 76,3 %. Del grupo de pacientes con met\u00e1stasis en el h\u00edgado, 14 no se sometieron a resecciones hep\u00e1ticas. De estos pacientes, 4 (13 %) respondieron a la quimioterapia y segu\u00edan vivos en el momento de la publicaci\u00f3n.
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Se sometieron a cirug\u00eda hep\u00e1tica 15 pacientes (11 resecciones hep\u00e1ticas primarias, 6 resecciones completas y 5 resecciones incompletas). Sobrevivieron los 6 pacientes que se sometieron a una resecci\u00f3n completa.
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Como resultado de estos hallazgos, los autores recomendaron un abordaje quir\u00fargico inicial radical para los pacientes con enfermedad hep\u00e1tica. Sin embargo, es importante recordar que los pacientes de SIOP reciben quimioterapia preoperatoria antes de la nefrectom\u00eda o la resecci\u00f3n de lesiones metast\u00e1sicas.
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La cohorte francesa inscrita en el ensayo SIOP2001 incluy\u00f3 a 131 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio IV. De estos pacientes, 18 (14 %) presentaron met\u00e1stasis hep\u00e1ticas en el momento del diagn\u00f3stico, incluso 4 (3 %) con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas aisladas.[286]
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La tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 83 % y la tasa de SG fue del 88 % en esta cohorte de pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas.
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Los autores concluyeron que el compromiso hep\u00e1tico no parece ser un marcador pron\u00f3stico adverso en pacientes con tumores de Wilms metast\u00e1sicos, aunque en este estudio el n\u00famero de pacientes fue peque\u00f1o.
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Tratamiento del tumor de Wilms anapl\u00e1sico difuso en estadio IV
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En el estudio AREN0321 (NCT00335556), se prob\u00f3 la combinaci\u00f3n de vincristina e irinotec\u00e1n (VI) en un periodo inicial para pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico difuso y enfermedad cuantificable.[267][Nivel de evidencia C2]
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Un grupo de 14 pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico difuso en estadio IV recibieron la terapia del periodo inicial: 1 paciente logr\u00f3 una respuesta completa (RC), 10 pacientes lograron una respuesta parcial (RP) y ning\u00fan paciente logr\u00f3 una estabilizaci\u00f3n de la enfermedad. Lo anterior se tradujo en una tasa de RC y RP del 79 %.
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Los pacientes que respondieron a la combinaci\u00f3n VI durante la terapia del periodo inicial incorporaron la combinaci\u00f3n VI en el r\u00e9gimen terap\u00e9utico (UH2).
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Debido a la toxicidad card\u00edaca y pulmonar observada en este ensayo, el estudio se interrumpi\u00f3 y se modific\u00f3 con dosis reducidas de doxorrubicina, ciclofosfamida y etop\u00f3sido (cuando se combin\u00f3 con carboplatino).
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Se planea otro estudio del r\u00e9gimen modificado en pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico difuso reci\u00e9n diagnosticado.
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Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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A continuaci\u00f3n, se presenta un ejemplo de un ensayo cl\u00ednico nacional o institucional en curso:
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AREN1921 (NCT04322318) (A Study of Combination Quimiation for Patients with Diffuse anaplastic Tumors and Relapsed Favorable-Histology Wilms Tumors): este ensayo cl\u00ednico tiene como objetivo mejorar la supervivencia al intensificar el tratamiento de los pacientes con tumores de Wilms anapl\u00e1sicos difusos. En este ensayo se analizar\u00e1 m\u00e1s la mejora general observada con el r\u00e9gimen revisado UH1/UH2 del ensayo AREN0321, que se modific\u00f3 junto con la adici\u00f3n de vincristina e irinotec\u00e1n.
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Ensayos cl\u00ednicos en curso
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Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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Tratamiento del tumor de Wilms en estadio V y de los pacientes con predisposici\u00f3n al tumor de Wilms bilateral
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En la actualidad, no hay un abordaje est\u00e1ndar para el tratamiento de pacientes con tumor de Wilms en estadio V (tumor de Wilms bilateral en el momento del diagn\u00f3stico) ni de aquellos con predisposici\u00f3n al tumor de Wilms bilateral. Sin embargo, por primera vez, se complet\u00f3 un estudio prospectivo del tratamiento de pacientes con tumor de Wilms bilateral que proporciona orientaci\u00f3n para el abordaje.[176]
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El tratamiento de un ni\u00f1o con tumor de Wilms bilateral es muy dif\u00edcil. Los objetivos del tratamiento son erradicar todo el tumor y preservar la mayor cantidad posible de tejido renal normal, con la esperanza de disminuir el riesgo de insuficiencia renal cr\u00f3nica en estos ni\u00f1os.[288]
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Tradicionalmente, a partir de los ensayos NWTS-4 y NWTS-5, adem\u00e1s de los ensayos europeos, los pacientes con tumor de Wilms bilateral exhiben una tasa de SSC y SG m\u00e1s bajas que los pacientes con tumor de Wilms localizado. En el estudio NWTS-4, se notific\u00f3 que la tasa de SSC a 8 a\u00f1os en los pacientes con tumor de Wilms bilateral de tipo HF fue del 74 % y la tasa de SG fue del 89 %; en los pacientes con tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico, la tasa de SSC fue del 40 % y la tasa de SG fue del 45 %.[204] En el estudio NWTS-5, se notific\u00f3 que la tasa de SSC a 4 a\u00f1os de todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral fue del 56 % y la tasa de SG fue del 81 %; tambi\u00e9n se notificaron las tasas de SSC a 4 a\u00f1os de los pacientes con tipo HF (65 %), tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico focal (76 %) y tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico difuso (25 %).[110,183] El SIOP Renal Tumor Study Group notific\u00f3 los resultados del ensayo SIOP2001 sobre el tratamiento de pacientes con tumor de Wilms bilateral. Se recomend\u00f3 cirug\u00eda despu\u00e9s de quimioterapia neoadyuvante de dactinomicina y vincristina con intensificaci\u00f3n adaptada a la respuesta. En 174 pacientes con tumor de Wilms bilateral, la tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 76,1 % y la tasa de SG fue del 88,1 %. Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,4 a\u00f1os, el 87 % de los pacientes mantuvo un funcionamiento renal normal sin trasplante.[289]
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Las opciones de tratamiento para el tumor de Wilms en estadio V (bilateral) son las siguientes:
El objetivo del tratamiento para los pacientes con tumor de Wilms bilateral es conservar la mayor cantidad posible de tejido renal sin comprometer el desenlace general. Este abordaje se utiliza para evitar el efecto tard\u00edo de la enfermedad renal en estadio terminal, que puede obedecer a anomal\u00edas gen\u00e9ticas en la l\u00ednea germinal subyacentes y a la p\u00e9rdida de tejido renal funcional relacionada con el tratamiento. La enfermedad renal en estadio terminal se presenta con m\u00e1s frecuencia en pacientes con tumor de Wilms bilateral (12 % no sindr\u00f3mico) que en pacientes con tumor de Wilms unilateral (<1 %). El desenlace renal funcional es bastante mejor despu\u00e9s de la cirug\u00eda bilateral conservadora de nefronas que despu\u00e9s de otros tipos de cirug\u00eda.[176]
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Tradicionalmente, los pacientes se somet\u00edan a biopsias renales bilaterales, con estadificaci\u00f3n de cada ri\u00f1\u00f3n, seguida de quimioterapia preoperatoria. En el primer ensayo prospectivo multic\u00e9ntrico de tratamiento (COG AREN0534 [NCT00945009]), no se requirieron biopsias previas al tratamiento cuando los resultados de las pruebas de im\u00e1genes eran compatibles con tumor de Wilms.[176] Se decidi\u00f3 este abordaje porque la incidencia bilateral de tumores renales que no son de Wilms es muy baja. Adem\u00e1s, las biopsias con aguja gruesa y las biopsias en cu\u00f1a no son muy \u00fatiles para identificar la anaplasia en el tumor de Wilms.[174] En el entorno de una situaci\u00f3n cl\u00ednica inusual (como una edad mayor de 10 a\u00f1os o caracter\u00edsticas at\u00edpicas en las im\u00e1genes), se debe considerar un diagn\u00f3stico distinto al tumor de Wilms, y se obtiene el diagn\u00f3stico mediante el an\u00e1lisis tisular.[176]
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En los pacientes que reciben quimioterapia preoperatoria, es necesario evaluar las caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas del tumor despu\u00e9s de 4 a 8 semanas. En los pacientes que no participan en ensayos cl\u00ednicos, no est\u00e1 claro el momento ideal para hacer una biopsia o resecci\u00f3n, porque una reducci\u00f3n m\u00ednima de tama\u00f1o a veces es consecuencia de una diferenciaci\u00f3n inducida por la quimioterapia o de un tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico. Se lleva a cabo un intento planificado de resecci\u00f3n o biopsia de un tumor aparentemente irresecable a m\u00e1s tardar 12 semanas despu\u00e9s del diagn\u00f3stico. Cuando se contin\u00faa el tratamiento sin evaluar las caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas tumorales en un paciente con tumor de Wilms bilateral a veces se pasa por alto la presencia de anaplasia o diferenciaci\u00f3n inducida por la quimioterapia (incluso diferenciaci\u00f3n rabdomiomatosa) lo que conlleva aumento de la toxicidad sin proporcionar un beneficio adicional para el control tumoral. Las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas anapl\u00e1sicas se presentan en el 10 % de los pacientes con tumor de Wilms bilateral y estos tumores responden de manera precaria a la quimioterapia.[204]
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Una vez se confirma el diagn\u00f3stico, se realiza una resecci\u00f3n completa. La confirmaci\u00f3n histol\u00f3gica del diagn\u00f3stico no es sencilla. En una serie de 27 pacientes del estudio NWTS-4, se observaron caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas discordantes (tumor anapl\u00e1sico unilateral) en 20 casos (74 %), lo que destaca la necesidad de obtener tejido de ambos ri\u00f1ones. En 7 ni\u00f1os se obtuvieron biopsias con aguja gruesa con el fin de establecer el diagn\u00f3stico, y aunque no se encontr\u00f3 anaplasia, m\u00e1s tarde se confirm\u00f3 el diagn\u00f3stico de tumores anapl\u00e1sicos difusos. La anaplasia se identific\u00f3 en s\u00f3lo 3 de 9 pacientes cuando se realiz\u00f3 una biopsia abierta en cu\u00f1a, y en 7 de 9 pacientes sometidos a una nefrectom\u00eda parcial o total.[204]
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La decisi\u00f3n de administrar quimioterapia o radioterapia despu\u00e9s de una biopsia o una revisi\u00f3n quir\u00fargica depende de la respuesta del tumor al tratamiento inicial. Se necesita un tratamiento m\u00e1s intensivo en pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial, que se observa durante el segundo procedimiento o en el entorno de anaplasia.[216,290,291]
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La enfermedad renal en estadio terminal es la complicaci\u00f3n cl\u00ednica m\u00e1s significativa en los pacientes con tumor de Wilms bilateral que a veces se debe a anormalidades en la l\u00ednea germinal subyacentes o a una p\u00e9rdida del tejido renal funcional debida al tratamiento. Es necesario realizar un control a largo plazo del funcionamiento renal despu\u00e9s del tratamiento de una enfermedad bilateral.
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Evidencia (quimioterapia preoperatoria y resecci\u00f3n para el tumor de Wilms bilateral):
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En el primer estudio prospectivo sobre el tumor de Wilms bilateral (AREN0534 [NCT00945009]), se intent\u00f3 mejorar la SSC y la SG al tiempo que se intent\u00f3 preservar el tejido renal mediante la intensificaci\u00f3n de la quimioterapia preoperatoria (con tres f\u00e1rmacos: Vincristina, dactinomicina y doxorrubicina), la cirug\u00eda definitiva a las 12 semanas del diagn\u00f3stico y la modificaci\u00f3n de la quimioterapia posoperatoria en funci\u00f3n de la respuesta histol\u00f3gica.[176]; [292][Nivel de evidencia C2] \n
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En el grupo de ni\u00f1os con tumor de Wilms bilateral, se observ\u00f3 que la revisi\u00f3n central de las im\u00e1genes, la resecci\u00f3n quir\u00fargica dentro de las 12 semanas del diagn\u00f3stico y la terapia posoperatoria seg\u00fan la respuesta y las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas, mejoraron la SSC y la SG en comparaci\u00f3n con los desenlaces tradicionales en ni\u00f1os con tumor de Wilms bilateral.
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En los 180 pacientes con tumor de Wilms bilateral, la tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 81 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 74 \u2013 87%) y la tasa de SG fue del 95 % (IC 95 %, 91 \u2013 99%). El abordaje descrito antes con asignaci\u00f3n de riesgo para el tratamiento a partir de la estadificaci\u00f3n y la histopatolog\u00eda posoperatoria produjo resultados excelentes en los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, pero no mejor\u00f3 el desenlace de los pacientes con anaplasia difusa. La tasa de SSC a 4 a\u00f1os de 7 pacientes con tumores completamente necr\u00f3ticos fue del 100 %. En 118 pacientes con tumores histopatol\u00f3gicos de riesgo intermedio, la tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 82 % y la tasa de SG fue del 97 %. Catorce pacientes con tumores de tipo blast\u00e9mico presentaron una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 79 % y una tasa de SG del 93 %. Los pacientes con necrosis completa se asignaron a la categor\u00eda de riesgo bajo y aquellos con caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas de tipo blast\u00e9mico a la categor\u00eda de riesgo alto para los tratamientos posteriores. En 18 pacientes con anaplasia difusa, la tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 61 % y la tasa de SG fue del 72 %. En 7 pacientes con anaplasia focal, la tasa de SSC fue del 71 % y la tasa de SG fue del 100 %.[292][Nivel de evidencia C2] Debido a que no se realiz\u00f3 una biopsia antes del tratamiento en esta serie, es posible que algunos de los pacientes inscritos solo tuvieran restos nefrog\u00e9nicos y no un tumor de Wilms verdadero. Puede que este hallazgo haya mejorado las cifras de supervivencia en comparaci\u00f3n con los controles hist\u00f3ricos.
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Los participantes del ensayo AREN0534 se siguieron hasta por 10 a\u00f1os. La tasa de SSC a 8 a\u00f1os fue del 75 % (IC 95 %, 69\u201383 %), con una mediana de seguimiento de 8,6 a\u00f1os. El riesgo m\u00e1s alto de un episodio de SSC se present\u00f3 en el momento inmediatamente posterior al diagn\u00f3stico, con una tasa en disminuci\u00f3n en los siguientes 2 a\u00f1os. M\u00e1s del 25 % de las primeras reca\u00eddas se presentaron despu\u00e9s de 2 a\u00f1os del diagn\u00f3stico. Estos eventos tard\u00edos tendieron a presentarse en el a\u00f1o 3, y unos pocos casos se presentaron despu\u00e9s del a\u00f1o 6. El riesgo de recidivas tard\u00edas fue m\u00e1s alto en las pacientes de sexo femenino, en quienes ten\u00edan tumores de tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico y en casos sin compromiso ganglionar ni de m\u00e1rgenes. Las reca\u00eddas a distancia pulmonares o abdominales tendieron a presentarse temprano, mientras que las reca\u00eddas despu\u00e9s de 2 a\u00f1os por lo general ocurrieron en el tejido renal (80 % de recidivas). A partir de este estudio, los investigadores recomiendan que la observaci\u00f3n de los pacientes con tumor de Wilms bilateral contin\u00fae despu\u00e9s de 4 a\u00f1os del diagn\u00f3stico.[293]
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Uno de los objetivos del estudio fue que el 75 % de los pacientes se sometieran a la cirug\u00eda definitiva dentro de 12 semanas. Despu\u00e9s de la quimioterapia de inducci\u00f3n, 163 de 189 pacientes (84 %) se sometieron al tratamiento quir\u00fargico definitivo por lo menos en un ri\u00f1\u00f3n a las 12 semanas, y el 39 % de los pacientes conservaron partes de ambos ri\u00f1ones.
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La quimioterapia posterior a la cirug\u00eda se dise\u00f1\u00f3 de acuerdo con la respuesta histol\u00f3gica. La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue de 84,1 % para los tumores de tipo HF, de 58,2 % para los tumores de tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico y de 82 % para los tumores de tipo blast\u00e9mico.
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Debido al riesgo m\u00e1s alto de insuficiencia renal en los pacientes con tumor de Wilms bilateral en comparaci\u00f3n con el tumor de Wilms unilateral, uno de los objetivos del estudio fue que 50 % de los pacientes se sometieran a cirug\u00eda bilateral conservadora de nefronas. Este umbral no se alcanz\u00f3, y solo 39 % de los pacientes se trataron con \u00e9xito con cirug\u00eda bilateral conservadora de nefronas.
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A partir del estudio anterior, la recomendaci\u00f3n fue continuar la quimioterapia preoperatoria de 3 f\u00e1rmacos durante 6 a 12 semanas, y luego cirug\u00eda conservadora de nefronas, siempre que fuera posible. Despu\u00e9s de la resecci\u00f3n, la terapia posoperatoria se bas\u00f3 en las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas de la pieza extirpada. El resultado decepcionante de la cirug\u00eda conservadora de nefronas en este estudio quiz\u00e1s se explique por el grado de experiencia de los cirujanos en este estudio multic\u00e9ntrico.
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En el estudio AREN0534 se examinaron los desenlaces de pacientes con anaplasia y tumor de Wilms bilateral. Se incluyeron 27 pacientes (17 con anaplasia difusa y 10 con anaplasia focal). De los pacientes, 26 presentaron enfermedad bilateral y 1 paciente present\u00f3 enfermedad unilateral (en el \u00fanico ri\u00f1\u00f3n del paciente).[294] \n
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De los 26 pacientes con enfermedad bilateral, 21 presentaron caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas discordantes. Esto indica que, si es necesaria una biopsia, deben tomarse muestras de ambos ri\u00f1ones.
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Las tasas de SSC a 4 y 8 a\u00f1os fueron del 53 % para los pacientes con anaplasia difusa. La tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 80 % y la tasa de SSC a 8 a\u00f1os fue del 70 % para los pacientes con anaplasia focal.
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La SSC y la SG no difirieron seg\u00fan el estado de los m\u00e1rgenes.
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Todos los ni\u00f1os que murieron experimentaron una reca\u00edda o progresi\u00f3n previa en los 18 meses anteriores a la inscripci\u00f3n en el estudio.
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En una revisi\u00f3n retrospectiva de 49 pacientes con tumor de Wilms que recibieron terapia preoperatoria de acuerdo con las directrices de SIOP-93-01 (NCT00003804), se determin\u00f3 que el momento oportuno para la cirug\u00eda era cuando ya no se observaban indicios de regresi\u00f3n tumoral en las im\u00e1genes. La media de duraci\u00f3n del tratamiento fue de 80 d\u00edas antes de la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n.[295] \n
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La tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 83,4 %, y la tasa de SG fue del 89,5 %.
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Todos los pacientes, excepto uno, se sometieron a cirug\u00eda con conservaci\u00f3n de por lo menos un ri\u00f1\u00f3n.
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Pese a la buena tasa de supervivencia, el 14 % de los pacientes presentaron enfermedad renal en estadio terminal.
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En una revisi\u00f3n retrospectiva del St. Jude Children\u2019s Research Hospital, los investigadores describieron su experiencia con la quimioterapia preoperatoria seguida de procedimientos para conservar el ri\u00f1\u00f3n en ni\u00f1os con tumor de Wilms bilateral de tipo HF.[296] \n
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En una serie, 39 de 42 pacientes con tumor de Wilms bilateral de tipo HF se sometieron con \u00e9xito a procedimientos bilaterales de conservaci\u00f3n de los ri\u00f1ones despu\u00e9s de recibir quimioterapia preoperatoria. En 3 pacientes, se realiz\u00f3 una nefrectom\u00eda unilateral con cirug\u00eda conservadora de nefronas contralateral. Fue necesario repetir la cirug\u00eda conservadora de nefronas en 3 pacientes de manera anticipada (dentro de los primeros 4 meses) por un tumor residual. A largo plazo, 7 pacientes presentaron recidiva local del tumor y 3 pacientes sufrieron obstrucci\u00f3n intestinal.
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La tasa de SG fue del 86 % (media de seguimiento, 4,1 a\u00f1os). De los 6 pacientes que murieron, 5 exhib\u00edan un tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico difuso.
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Todos los pacientes tuvieron una tasa de filtraci\u00f3n glomerular estimada de m\u00e1s de 60 ml/min/1,73m2 en el \u00faltimo seguimiento; ninguno de los pacientes present\u00f3 enfermedad renal en estadio terminal.
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Los autores concluyeron que la cirug\u00eda bilateral para conservar el ri\u00f1\u00f3n casi siempre es factible, y que se puede realizar de forma inocua con buenos desenlaces oncol\u00f3gicos en pacientes con tumor de Wilms bilateral sincr\u00f3nico. Esta cirug\u00eda se deber\u00e1 considerar aunque los estudios con im\u00e1genes preoperatorias indiquen que las lesiones son irresecables. Es posible que la conservaci\u00f3n del par\u00e9nquima renal ayude a mantener el funcionamiento renal de los ni\u00f1os que tienen un riesgo importante de insuficiencia renal cr\u00f3nica. Es necesario un seguimiento cuidadoso a largo plazo para evaluar la posibilidad de progresi\u00f3n a disfunci\u00f3n renal.
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En una revisi\u00f3n de seguimiento de estos pacientes, se revelaron los siguientes aspectos: 8 de 36 pacientes debieron repetir la cirug\u00eda conservadora de nefronas y otros 2 pacientes requirieron de una tercera cirug\u00eda de este tipo. Seis de estos pacientes segu\u00edan vivos y sin enfermedad en el seguimiento a 4,5 a\u00f1os. Los 2 pacientes que fallecieron ten\u00edan un tipo histol\u00f3gico de predominio blast\u00e9mico.[297]
Tratamiento de pacientes con tumores de Wilms multic\u00e9ntricos o tumores unilaterales con predisposici\u00f3n a tumores bilaterales
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A partir de una subpoblaci\u00f3n de pacientes con tumor de Wilms que tienen riesgo de enfermedad metacr\u00f3nica adem\u00e1s de un riesgo m\u00e1s alto de enfermedad renal terminal, el COG dirigi\u00f3 el estudio prospectivo m\u00e1s extenso (AREN0534 [NCT00945009]) en estos pacientes. El objetivo de este estudio fue preservar el tejido renal y mantener excelentes desenlaces generales.[4,92]
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Los pacientes se identificaron en la instituci\u00f3n de tratamiento como pacientes con s\u00edndromes de predisposici\u00f3n. La quimioterapia de inducci\u00f3n se determin\u00f3 por la presencia de enfermedad localizada o metast\u00e1sica identificada en las im\u00e1genes (adem\u00e1s del tipo histol\u00f3gico si se contaba con una biopsia) en el momento del diagn\u00f3stico. La cirug\u00eda, incluso la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n, se bas\u00f3 en la respuesta radiogr\u00e1fica a las 6 o 12 semanas, y la quimioterapia adicional se determin\u00f3 a partir del tipo histol\u00f3gico. Los pacientes con enfermedad en estadio III o IV de tipo histol\u00f3gico favorable y todos los pacientes con anaplasia recibieron radioterapia.[147][Nivel de evidencia C1]
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Se inscribieron 34 pacientes con las siguientes afecciones subyacentes: s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann (n = 9), hemihipertrofia (n = 9), tumores multic\u00e9ntricos (n = 10), s\u00edndrome WAGR (n = 2), ri\u00f1\u00f3n \u00fanico (n = 2), s\u00edndrome de Denys-Drash (n = 1) y s\u00edndrome de Simpson-Golabi-Behmel (n = 1).
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Las tasas de SSC a 4 a\u00f1os y SG fueron del 94 % y del 100 %, respectivamente, con una mediana de seguimiento de 4,49 a\u00f1os. Se presentaron reca\u00eddas en 2 pacientes (una en el lecho tumoral y otra en el abdomen); ninguna de las muertes ocurri\u00f3 durante la inducci\u00f3n.
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La quimioterapia antes de la nefrectom\u00eda facilit\u00f3 la conservaci\u00f3n renal en 22 de los 34 pacientes (65 %). Se realizaron 11 nefrectom\u00edas parciales despu\u00e9s de 2 ciclos de quimioterapia, y 9 nefrectom\u00edas parciales despu\u00e9s de 4 ciclos de quimioterapia. De los tumores, 2 se resolvieron por completo despu\u00e9s de la quimioterapia y no requirieron de cirug\u00eda posterior.
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Un grupo de 22 pacientes ten\u00eda un s\u00edndrome de predisposici\u00f3n conocido para el que se habr\u00eda previsto ex\u00e1menes de detecci\u00f3n con ecograf\u00eda. De estos pacientes, 16 ten\u00edan enfermedad en estadio I, 3 ten\u00edan enfermedad en estadio II y otros 3 ten\u00edan enfermedad en estadio III. De todos los tumores, 13 se detectaron durante una ecograf\u00eda de rutina.
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Estos resultados indican que un abordaje de tratamiento estandarizado con quimioterapia preoperatoria, resecci\u00f3n quir\u00fargica dentro de las 6 a las 12 semanas y quimioterapia posoperatoria seg\u00fan el tipo histol\u00f3gico se traduce en una SSC y SG excelentes, adem\u00e1s de conservaci\u00f3n del par\u00e9nquima renal.
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Desenlaces del s\u00edndrome WAGR y el tumor de Wilms
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La encuesta integral de la International WAGR Syndrome Association se us\u00f3 para analizar las caracter\u00edsticas tumorales, el tratamiento, los factores de riesgo cong\u00e9nito y el funcionamiento renal en ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR y tumor de Wilms. De 145 ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR, 64 presentaron tumor de Wilms (44 %).[18]
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De los pacientes con tumores de Wilms, 3 tuvieron reca\u00edda de la enfermedad y 1 muri\u00f3. La mayor\u00eda de los pacientes con presentaban al inicio una enfermedad en estadios bajos (estadios I\u2013II) y de tipo histol\u00f3gico favorable.
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La nefropat\u00eda cr\u00f3nica se present\u00f3 en 5 ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR sin tumor de Wilms (6,2 %) y en 34 ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR y tumor de Wilms (53,1 %). Dos ni\u00f1os con tumor de Wilms necesitaron hemodi\u00e1lisis y 1 ni\u00f1o recibi\u00f3 un trasplante renal.
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En comparaci\u00f3n con la nefrectom\u00eda total, la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n de nefronas protegi\u00f3 contra nefropat\u00eda cr\u00f3nica, pero solo se us\u00f3 en el 37,5 % de los casos.
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En el an\u00e1lisis univariante, la nefropat\u00eda cr\u00f3nica en cualquier estadio se asoci\u00f3 con nefrectom\u00eda completa (P < 0,0001), quimioterapia de duraci\u00f3n mayor a 12 meses y terapia con 3 f\u00e1rmacos. En el an\u00e1lisis multivariante, el antecedente de nefrectom\u00eda fue la \u00fanica variable significativa (P = 0,0002).
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Trasplante renal
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El trasplante renal en ni\u00f1os con tumor de Wilms en estadio V se suele posponer hasta que hayan pasado entre 1 y 2 a\u00f1os sin indicios de neoplasia maligna porque la mayor\u00eda de las reca\u00eddas ocurren dentro de los 2 a\u00f1os que siguen al diagn\u00f3stico.[298] De manera similar, el trasplante renal en ni\u00f1os con s\u00edndrome de Denys-Drash y tumor de Wilms, que requieren nefrectom\u00eda bilateral, por lo general se retrasa de 1 a 2 a\u00f1os despu\u00e9s de completar el tratamiento inicial.[298]
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Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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Ensayos cl\u00ednicos en curso
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Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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Tratamiento y desenlaces del tumor de Wilms recidivante
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Para los pacientes con tumor de Wilms recidivante se debe considerar la participaci\u00f3n en ensayos cl\u00ednicos de fase I y fase II. A continuaci\u00f3n se describen otras opciones de tratamiento para el tumor de Wilms recidivante.
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Los cuidados paliativos siguen siendo un enfoque central del tratamiento, con independencia de si se sigue con la terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresi\u00f3n. Esto garantiza que se aumenta al m\u00e1ximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estr\u00e9s de la enfermedad terminal.
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Pron\u00f3stico, factores pron\u00f3sticos y categor\u00edas de riesgo del tumor de Wilms recidivante
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Alrededor del 15 % de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y el 50 % de los pacientes con tumor de Wilms de tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico presentan recidiva.[180] El sitio m\u00e1s com\u00fan de reca\u00edda es el pulm\u00f3n, seguido del abdomen o el flanco, y el h\u00edgado. La recidiva en el enc\u00e9falo (0,5 %) o en el hueso es poco frecuente en los ni\u00f1os con tumor de Wilms.[299,300] Tradicionalmente, la tasa de rescate de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF recidivante fue del 25 % al 40 %. Como resultado de las combinaciones modernas de tratamiento, el desenlace despu\u00e9s de la recidiva ha mejorado hasta el 60 %.[301-303]
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Cerca del 95 % de las primeras recidivas tumorales de Wilms se presentan dentro de los 2 a\u00f1os del diagn\u00f3stico inicial. La reca\u00edda que ocurre m\u00e1s de 5 a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico se considera una recidiva tard\u00eda y es poco frecuente. En el estudio retrospectivo m\u00e1s largo con m\u00e1s de 1300 ni\u00f1os inscritos en varios ensayos de tumor de Wilms, la mediana de tiempo hasta la recidiva tard\u00eda despu\u00e9s de la primera recidiva fue de 13 a\u00f1os (intervalo, 5\u201317 a\u00f1os).[304,305]
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Se analiz\u00f3 un n\u00famero de caracter\u00edsticas pron\u00f3sticas que afectan los desenlaces despu\u00e9s de una recidiva, pero es dif\u00edcil determinar si estos factores son independientes entre s\u00ed. Adem\u00e1s, los siguientes factores pron\u00f3sticos cambian conforme evoluciona el tratamiento del tumor de Wilms primario y recidivante:
Sexo. El sexo fue un factor predictivo del desenlace, la evoluci\u00f3n de los hombres fue m\u00e1s desfavorable que la de las mujeres.[301,307]
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En el ensayo NWTS-5 se observ\u00f3 que el tiempo hasta la recidiva y el sitio de recidiva ya no son significativos para el pron\u00f3stico.[301,307] Sin embargo, en un estudio SIOP, los pacientes que presentaron una reca\u00edda pulmonar dentro de los 12 meses del diagn\u00f3stico tuvieron un pron\u00f3stico m\u00e1s precario (tasa de SG a 5 a\u00f1os, 47 %) que los pacientes que presentaron una reca\u00edda pulmonar 12 meses o m\u00e1s despu\u00e9s del diagn\u00f3stico (tasa de SG a 5 a\u00f1os, 75 %).[308]
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A partir de estos resultados, se identificaron las siguientes 3 categor\u00edas de riesgo:
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Riesgo est\u00e1ndar: pacientes con tumor de Wilms de tipo HF que recaen luego de recibir tratamiento solo con vincristina o dactinomicina. Estos pacientes representan cerca del 30 % de las recidivas y se espera que tengan tasas de SSC del 70 % al 80 %.[302]
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Riesgo alto: pacientes con tumor de Wilms de tipo HF que recaen luego de un tratamiento con 3 o m\u00e1s f\u00e1rmacos. Estos pacientes representan del 45 % al 50 % de los ni\u00f1os con tumor de Wilms que recaen y tienen tasas de supervivencia que oscilan entre el 40 % y el 50 %.[302]
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Riesgo muy alto: pacientes con tumor de Wilms con predominio anapl\u00e1sico o blast\u00e9mico recidivante. Estos pacientes representan entre el 10 % y el 15 % de todas las reca\u00eddas de tumor de Wilms y se espera que tengan tasas de supervivencia cercanas al 10 %.[183,302]
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Tratamiento del tumor de Wilms de riesgo est\u00e1ndar en reca\u00edda
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En los ni\u00f1os que presentaron un tumor de Wilms peque\u00f1o en estadio I tratados con cirug\u00eda sola, la tasa de SSC fue del 84 %. Todos los ni\u00f1os que recayeron, excepto uno, se rescataron con un tratamiento adaptado al sitio de la recidiva.[184,307]
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Es posible volver a administrar tratamiento con \u00e9xito a los pacientes en reca\u00edda que presentaron un tumor de Wilms tratado al inicio con nefrectom\u00eda inmediata, seguida de quimioterapia con vincristina y dactinomicina.
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Las opciones de tratamiento del tumor de Wilms de riesgo est\u00e1ndar en reca\u00edda son las siguientes:
Evidencia (cirug\u00eda, radioterapia y quimioterapia):
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En 58 pacientes se us\u00f3 el protocolo de reca\u00edda del NWTS-5 con escisi\u00f3n quir\u00fargica cuando fue posible, adem\u00e1s de radioterapia y cursos de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida alternados con etop\u00f3sido y ciclofosfamida.[307] \n
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La tasa de SSC a 4 a\u00f1os despu\u00e9s de la reca\u00edda fue del 71 %, y la tasa de SG fue del 82 %.
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En los pacientes que solo presentaron una recidiva pulmonar, la tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 68 % y la tasa de SG fue del 81 %.
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El SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG) analiz\u00f3 los desenlaces de los pacientes de riesgo bajo e intermedio (n = 109) que recayeron despu\u00e9s del tratamiento con vincristina y dactinomicina para el tumor de Wilms primario en los estudios SIOP 93-01 y SIOP 2001.[309][Nivel de evidencia C1] \n
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La tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 72,3 %, y la tasa de SG fue del 79,3 %.
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Los pacientes tratados con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina (VAD) no tuvieron desenlaces m\u00e1s precarios que los pacientes tratados con terapias m\u00e1s intensivas (como ciclofosfamida, carboplatino, etop\u00f3sido y doxorrubicina o ifosfamida, carboplatino y etop\u00f3sido [ICE]; CRI para la SSC, 0,611; CRI para la SG, 0,438).
\n
No hubo diferencia de supervivencia entre los pacientes tratados con VAD en comparaci\u00f3n con los reg\u00edmenes de ICE.
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El tipo de alquilante (ifosfamida o ciclofosfamida) utilizado en reg\u00edmenes de tratamiento m\u00e1s intensivos no afect\u00f3 las tasas de supervivencia.
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La incorporaci\u00f3n de dosis altas de trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (TCMH) para consolidar el tratamiento de la reca\u00edda no mejor\u00f3 el desenlace de los pacientes con reca\u00edda de riesgo est\u00e1ndar.
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Es posible que en estudios futuros se identifiquen pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con VAD en lugar de un tratamiento m\u00e1s intensivo con quimioterapia combinada, como ciclofosfamida, carboplatino, etop\u00f3sido y doxorrubicina.
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Tratamiento del tumor de Wilms de riesgo alto y riesgo muy alto en reca\u00edda
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Las opciones de tratamiento del tumor de Wilms de riesgo alto y de riesgo muy alto en reca\u00edda son las siguientes:
Evidencia (quimioterapia, cirug\u00eda o radioterapia):
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Es posible volver a tratar con \u00e9xito a cerca del 50 % de los pacientes con tumor de Wilms unilateral que presentaron reca\u00edda o progresi\u00f3n luego del tratamiento inicial con vincristina, dactinomicina, doxorrubicina y radioterapia. Sesenta pacientes con tumor de Wilms unilateral se trataron en el protocolo de reca\u00edda NWTS-5 con ciclos alternos de ciclofosfamida con etop\u00f3sido y carboplatino con etop\u00f3sido, cirug\u00eda y radioterapia.[301][Nivel de evidencia B4] \n
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La tasa de SSC a 4 a\u00f1os de los pacientes con tumor de Wilms de riesgo alto fue del 42 % y la tasa de SG fue del 48 %.
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Los pacientes de riesgo alto que recayeron solo en los pulmones, tuvieron una tasa de SSC a 4 a\u00f1os del 49 % y una tasa de SG del 53 %.
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Los pacientes con tumores anapl\u00e1sicos en estadio II, estadio III y estadio IV en el momento del diagn\u00f3stico tienen un pron\u00f3stico muy adverso en el momento de la recidiva.[183] Se demostr\u00f3 actividad con la combinaci\u00f3n de ifosfamida, etop\u00f3sido y carboplatino en este grupo de pacientes, pero se observaron efectos t\u00f3xicos hematol\u00f3gicos significativos.[310]
\n \n \n
Trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas
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Se usaron dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (TCMH) aut\u00f3geno en pacientes de riesgo alto que recidivan.[311,312]; [313,314][Nivel de evidencia C1]
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Evidencia (trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas):
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Los investigadores utilizaron el European Blood and Marrow Transplantation Registry para examinar los desenlaces de los ni\u00f1os con tumor de Wilms (n = 69) que recibieron dosis altas de quimioterapia con TCMH aut\u00f3geno como terapia de consolidaci\u00f3n durante la primera o la segunda remisi\u00f3n. Se usaron diferentes reg\u00edmenes de quimioterapia de dosis altas que conten\u00edan melfal\u00e1n (n = 34) o tiotepa (n = 14).[315][Nivel de evidencia C1] \n
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Las probabilidades de SG y SSC a 5 a\u00f1os fueron de 0,67 (\u00b1 0,06) y 0,63 (\u00b1 0,06), respectivamente (mediana de tiempo de observaci\u00f3n, 7,8 a\u00f1os).
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Los ni\u00f1os que se sometieron a trasplante en la primera remisi\u00f3n tuvieron probabilidades de SG y SSC a 5 a\u00f1os de 0,69 y 0,72, respectivamente.
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El uso de melfal\u00e1n solo para dosis altas de quimioterapia no condujo a tasas de supervivencia inferiores, en comparaci\u00f3n con otros medicamentos o combinaciones de medicamentos, y produjo una mejor incorporaci\u00f3n del injerto, en comparaci\u00f3n con los reg\u00edmenes que conten\u00edan tiotepa.
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Se notificaron desenlaces similares en una serie de 54 pacientes con tumor de Wilms que recibieron dosis altas de quimioterapia con rescate de c\u00e9lulas madre aut\u00f3genas (terapia de primera l\u00ednea, n = 13; terapia de recidiva, n = 41).[314][Nivel de evidencia C1] \n
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En los pacientes que se trataron al momento de la recidiva, las tasas de SSC y SG a 5 a\u00f1os fueron del 57 % y del 69 %, respectivamente (mediana de seguimiento, 7 a\u00f1os).
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El Center for International Blood and Marrow Transplantation Research recab\u00f3 y analiz\u00f3 los desenlaces de 253 pacientes con tumor de Wilms en reca\u00edda que recibieron dosis altas de quimioterapia, seguidas de TCMH aut\u00f3geno entre 1990 y 2013.[316] \n
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La tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 36 % y la tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 45 %.
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La reca\u00edda de la enfermedad primaria fue la causa de muerte en el 81 % de la poblaci\u00f3n.
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\n \n
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No se han notificado ensayos aleatorizados en los que se compare la quimioterapia con el trasplante, y las series de casos presentan sesgo de selecci\u00f3n.
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A todos los pacientes en quienes fracasan los intentos de rescate se les deber\u00eda ofrecer tratamiento en los ensayos cl\u00ednicos de fase I o fase II.
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Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica para el tumor de Wilms recidivante
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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A continuaci\u00f3n, se presenta un ejemplo de ensayo cl\u00ednico nacional o institucional en curso:
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AREN1921 (NCT04322318) (A Study of Combination Quimiation for Patients with Diffuse anaplastic Tumor and Relapsed Favorable-Histology [FH] Wilms Tumor): los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en reca\u00edda de riesgo est\u00e1ndar (tratados antes con 2 medicamentos) recibir\u00e1n quimioterapia de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida en alternancia con ciclofosfamida, carboplatino y etop\u00f3sido alternados con vincristina e irinotec\u00e1n Los pacientes con tumor de Wilms en reca\u00edda de riesgo alto (tratados antes con 3 medicamentos) y con tumor de Wilms de tipo HF en reca\u00edda de riesgo muy alto (tratados antes con 4 o m\u00e1s medicamentos) se tratar\u00e1n con ciclofosfamida y topotec\u00e1n a\u00f1adidos a un tratamiento de base con ifosfamida, carboplatino y etop\u00f3sido.
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\n \n \n \n
Seguimiento posterior al tratamiento
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Los pacientes que completaron el tratamiento para el tumor de Wilms y que presentan caracter\u00edsticas compatibles con una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica, como un tumor de Wilms bilateral, requieren ex\u00e1menes de detecci\u00f3n con ecograf\u00eda renal cada 3 meses para identificar tumores metacr\u00f3nicos durante el per\u00edodo de riesgo para el s\u00edndrome especifico (5 a\u00f1os para los s\u00edndromes relacionados con WT1; 8 a\u00f1os para el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedemann).
\n \n \n
Efectos tard\u00edos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms
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Los ni\u00f1os tratados por tumor de Wilms tienen un aumento de riesgo de presentar los siguientes efectos:
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Mortalidad prematura despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de tumor de Wilms. En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evalu\u00f3 la morbilidad y mortalidad a largo plazo entre los sobrevivientes de tumores de Wilms unilaterales no sindr\u00f3micos. Entre 2008 sobrevivientes, se presentaron 142 muertes (raz\u00f3n estandarizada de mortalidad [REM], 2,9 [IC 95 %, 2,5\u20133,5]; incidencia acumulada de muerte a 35 a\u00f1os, 7,8 % [IC 95 %, 6,3\u20139,2 %]). Las causas m\u00e1s frecuentes de muerte fueron las neoplasias malignas subsiguientes (NMS) (n = 42), la reca\u00edda del tumor de Wilms (n = 30) y las relacionadas con problemas card\u00edacos (n = 9). Los sobrevivientes tratados solo con vincristina y dactinomicina (VA) tuvieron un riesgo de mortalidad por todas las causas (REM,1,0) y mortalidad tard\u00eda relacionada con la salud (REM, 1,5) comparables con los de la poblaci\u00f3n general.[317]
\n
Afecciones cr\u00f3nicas. Los resultados del mismo estudio del CCSS son los siguientes:[317] \n
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Entre los sobrevivientes de tumor de Wilms unilateral (n = 2008), la incidencia acumulada a 35 a\u00f1os de cualquier afecci\u00f3n cr\u00f3nica de grados 3 a 5 fue del 34,1 %, en comparaci\u00f3n con el 14,8 % entre sus hermanos de ambos sexos.
\n
Los sobrevivientes tratados solo con VA tuvieron un riesgo ligeramente mayor de presentar afecciones cr\u00f3nicas de grado 3 a 5 en comparaci\u00f3n con los hermanos de ambos sexos (RR, 1,5).
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Los riesgos de afecciones cr\u00f3nicas de grado 3 a 5, como obstrucci\u00f3n intestinal (8,1 %), insuficiencia renal (2,4 %), insuficiencia ov\u00e1rica prematura (7,3 %) e insuficiencia card\u00edaca (4,0 %), aumentaron con la intensidad del tratamiento en funci\u00f3n de la dosis y por la exposici\u00f3n a doxorrubicina o radioterapia. Este riesgo fue m\u00e1s pronunciado entre los sobrevivientes con enfermedad de riesgo alto, incluso en aquellos con reca\u00edda temprana (<5 a\u00f1os).
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En comparaci\u00f3n con los hermanos, los sobrevivientes tratados con VA presentaron un riesgo m\u00e1s alto de obstrucci\u00f3n intestinal (RR, 9,4) e insuficiencia renal (RR, 11,9), pero la magnitud del riesgo fue m\u00e1s baja que la de los grupos de tratamiento m\u00e1s intensivo.
\n
Tanto la radioterapia dirigida a todo el pulm\u00f3n como la dirigida a todo el abdomen se relacionaron con un aumento del riesgo de NMS, insuficiencia card\u00edaca y obstrucci\u00f3n intestinal, y la magnitud del riesgo aument\u00f3 con el aumento de las dosis.
\n
Las dosis de radioterapia dirigida a todo el abdomen o el flanco superiores a 20 Gy se relacion\u00f3 con un aumento del riesgo de obstrucci\u00f3n intestinal en comparaci\u00f3n con la ausencia de radioterapia, mientras que las dosis de radioterapia de 20 Gy o inferiores no se relacionaron con ninguna afecci\u00f3n cr\u00f3nica.
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Neoplasias malignas subsiguientes.[318,319] En el estudio del CCSS de sobrevivientes de tumor de Wilms (n = 2008), 82 presentaron neoplasias malignas subsiguientes (NMS) (cociente de incidencia estandarizada [CIE], 4,1), lo que representa una tasa de incidencia acumulada del 6,1 %. Los c\u00e1nceres mamarios (CIE, 6,9), tiroideos (CIE, 4,7) e intestinales o colorrectales (CIE, 12,0) fueron los que se notificaron con m\u00e1s frecuencia.[317] La incidencia acumulada de c\u00e1ncer de mama invasivo en sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron radiaci\u00f3n pulmonar por tumor de Wilms metast\u00e1sico es de casi el 15 % a los 40 a\u00f1os de edad.[320]
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Insuficiencia card\u00edaca congestiva. El riesgo de insuficiencia card\u00edaca congestiva se modifica seg\u00fan la dosis de doxorrubicina recibida, la radiaci\u00f3n dirigida al coraz\u00f3n y el sexo femenino.[321] Los investigadores del CCSS notificaron que las dosis acumuladas de doxorrubicina de 250 mg/m2 o superiores se relacionaron con una tasa casi 5 veces mayor de aparici\u00f3n de insuficiencia card\u00edaca, en comparaci\u00f3n con la ausencia de exposici\u00f3n a la doxorrubicina.[317]
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Infertilidad en los pacientes que recibieron irradiaci\u00f3n dirigida a todo el abdomen o ciclofosfamida.[322,323] La tasa de incidencia acumulada a 35 a\u00f1os de insuficiencia ov\u00e1rica prematura fue del 7,3 %. La radioterapia dirigida a todo el abdomen se relacion\u00f3 con un aumento del riesgo de insuficiencia ov\u00e1rica prematura; el riesgo se increment\u00f3 al aumentar la dosis (\u226420 Gy: RR, 13,1; >20 Gy: RR, 36,5).[317] Las mujeres sobrevivientes de tumor de Wilms diagnosticado antes de los 40 a\u00f1os de edad en el St Jude Lifetime Cohort Study experimentaron un aumento de la insuficiencia ov\u00e1rica prematura en comparaci\u00f3n con los controles (9,3 vs. 0,6 %; P < 0,01), probablemente debido a la irradiaci\u00f3n abdominal que expuso los ovarios. Ninguna de las mujeres expuestas a radioterapia hemiabdominal present\u00f3 insuficiencia ov\u00e1rica prematura.[319]
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Complicaciones del embarazo.[324] En un estudio se evaluaron los efectos de la radioterapia dirigida al abdomen (todo el abdomen o parte de este) en el embarazo y los desenlaces del embarazo en pacientes con antecedentes de tumor de Wilms. Los investigadores evaluaron la hipertensi\u00f3n que complica el embarazo, el parto prematuro o la amenaza de parto, la posici\u00f3n an\u00f3mala del feto, la rotura prematura de membranas, el parto obstruido, la anormalidad de las fuerzas del parto y las complicaciones del cord\u00f3n umbilical. Hubo 1021 embarazos (con una duraci\u00f3n de 20 semanas o m\u00e1s), con 955 beb\u00e9s nacidos vivos, de los que se obtuvieron 700 conjuntos de registros m\u00e9dicos de las madres y los descendientes. Las mujeres sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron radioterapia tienen un riesgo mayor de hipertensi\u00f3n que complica el embarazo, amenaza de parto o parto prematuro, y posici\u00f3n an\u00f3mala del feto. Los descendientes de estos pacientes ten\u00edan m\u00e1s probabilidades de ser prematuros y tener bajo peso al nacer.[324] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Reproducci\u00f3n en Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
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Insuficiencia renal tard\u00eda. De acuerdo al estudio del CCSS, la incidencia acumulada de insuficiencia renal tard\u00eda en los sobrevivientes fue del 2,4 % (una tasa cerca de 10 veces a la de los hermanos de ambos sexos). Ning\u00fan tipo de exposici\u00f3n a quimioterapia o a la radioterapia se relacion\u00f3 con insuficiencia renal, lo que indica que la nefrectom\u00eda quiz\u00e1s sea el factor de riesgo principal.[317] Las tasas de insuficiencia renal tard\u00eda aumentan con la edad avanzada. Este hallazgo destaca la importancia del seguimiento a largo plazo de la funci\u00f3n renal en estos pacientes, en especial, cuando tienen otras afecciones com\u00f3rbidas. La incidencia acumulada de enfermedad renal en estadio terminal causada por insuficiencia renal cr\u00f3nica a los 20 a\u00f1os del diagn\u00f3stico del tumor de Wilms es del 3,1 % en los pacientes con tumor de Wilms bilateral.[213]
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Deterioro neurocognitivo. Entre 264 sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms que participaron en un estudio de St Jude Lifetime Cohort Study y que completaron las pruebas neurocognitivas, el 19,7 % present\u00f3 deterioro de la funci\u00f3n ejecutiva de grados 2 a 3, en comparaci\u00f3n con el 12 % de los controles (P <0,01). En los sobrevivientes, la velocidad de procesamiento (19,7 vs. 8,4 %) y la memoria (20,9 vs. 9,9 %) mostraron una prevalencia m\u00e1s alta de alteraciones moderadas a graves, en comparaci\u00f3n con los controles (P < 0,01). Solo las alteraciones en la velocidad de procesamiento se relacionaron con la presencia de enfermedad cardiovascular de grados 2 a 4.[319]
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Rendimiento f\u00edsico. En el estudio del CCSS, los sobrevivientes tuvieron m\u00e1s probabilidades de notificar un funcionamiento f\u00edsico deficiente (OR, 2,9) que los hermanos.[317] En un estudio de la St Jude Lifetime Cohort, 270 sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms completaron las pruebas de funcionamiento y se observ\u00f3 que presentaban un exceso de alteraciones en la funci\u00f3n aer\u00f3bica, la movilidad, la fuerza, la resistencia y la flexibilidad, en comparaci\u00f3n con los controles. No hubo una relaci\u00f3n clara entre estos desenlaces y las exposiciones del tratamiento.[319]
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Los efectos tard\u00edos renales en los pacientes con tumor de Wilms y anomal\u00edas gen\u00e9ticas subyacentes son los siguientes:
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Los ni\u00f1os con s\u00edndrome WAGR u otras variantes patog\u00e9nicas germinales de WT1 se vigilan durante toda la vida porque tienen un mayor riesgo de presentar hipertensi\u00f3n, nefropat\u00eda e insuficiencia renal.[213]
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Los pacientes con tumor de Wilms y aniridia sin anomal\u00edas genitourinarias tienen un riesgo m\u00e1s bajo, pero se deben vigilar por nefropat\u00eda o insuficiencia renal.[325]
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Los ni\u00f1os con tumor de Wilms y cualquier anomal\u00eda genitourinaria tambi\u00e9n tienen un mayor riesgo de insuficiencia renal tard\u00eda y se deben vigilar. Las caracter\u00edsticas relacionadas con las variantes patog\u00e9nicas germinales de WT1 que aumentan el riesgo de presentar insuficiencia renal son las siguientes:[213] \n
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Tipo histol\u00f3gico de predominio estromal.
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Enfermedad bilateral.
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Restos nefrog\u00e9nicos intralobulares.
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Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 a\u00f1os.
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Carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Incidencia del carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Los tumores epiteliales malignos que surgen en los ri\u00f1ones de los ni\u00f1os representan m\u00e1s del 5 % de los tumores renales nuevos que se presentan en edad pedi\u00e1trica; por lo tanto, son m\u00e1s comunes que el sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n o los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n. La tasa de incidencia anual es de cerca de 4 casos por mill\u00f3n de ni\u00f1os, en comparaci\u00f3n con una incidencia de tumor de Wilms de ri\u00f1\u00f3n que es por lo menos 29 veces m\u00e1s elevada.[1]
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El carcinoma de c\u00e9lulas renales (RCC), la neoplasia maligna primaria m\u00e1s com\u00fan del ri\u00f1\u00f3n en los adultos, se presenta con poca frecuencia en ni\u00f1os menores de 15 a\u00f1os. En el grupo de adolescentes mayores (15 a 19 a\u00f1os), cerca de tres cuartos de las neoplasias malignas de ri\u00f1\u00f3n son RCC.[2] En un estudio, los ni\u00f1os y adolescentes con RCC (n = 515) presentaron enfermedad m\u00e1s avanzada que las personas de 21 a 30 a\u00f1os.[1]
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Afecciones relacionadas con el carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Las afecciones relacionadas con el RCC son las siguientes:
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Enfermedad de Von Hippel-Lindau. La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es una afecci\u00f3n autos\u00f3mica dominante por la que crecen demasiados vasos sangu\u00edneos en la retina y el cerebelo.[3] El gen de la enfermedad de VHL, en el cromosoma 3p26, es un gen supresor de tumores que sufre una alteraci\u00f3n o deleci\u00f3n en los pacientes con el s\u00edndrome.
Se dispone de pruebas para el gen VHL.[4] Se recomienda hacer ex\u00e1menes de detecci\u00f3n anuales con ecograf\u00eda abdominal o im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica (IRM) a partir de los 8 a los 11 a\u00f1os de edad. Los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n anuales se hacen con el fin de detectar el carcinoma renal de c\u00e9lulas claras en estas personas cuando las lesiones miden menos de 3 cm y se realiza una cirug\u00eda con conservaci\u00f3n renal.[5]
Esclerosis tuberosa. En la esclerosis tuberosa, es posible que las lesiones renales en realidad correspondan a un angiomiolipoma epitelioide (tambi\u00e9n llamado tumor perivascular de c\u00e9lulas epitelioides o PEComa), que se relaciona con un comportamiento agresivo o maligno, y expresa marcadores de melanocitos y m\u00fasculo liso.[6,7]
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Carcinoma de c\u00e9lulas renales familiar. El carcinoma de c\u00e9lulas renales (RCC) familiar se ha vinculado con una translocaci\u00f3n cromos\u00f3mica hereditaria que afecta el cromosoma 3.[8] Asimismo, se ha demostrado una incidencia alta de anomal\u00edas en el cromosoma 3 en tumores renales no familiares.
Se ha establecido un v\u00ednculo entre los genes SDHB, SDHC y SDHD de las enzimas del ciclo de Krebs y el RCC familiar que se presenta simult\u00e1neamente con el feocromocitoma y el paraganglioma. Se notificaron variantes patog\u00e9nicas germinales en una subunidad del gen en personas con c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n sin antecedentes de feocromocitoma.[9,10]
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Carcinoma medular renal. El carcinoma medular renal, es un subtipo raro de RCC, que a veces se relaciona con una hemoglobinopat\u00eda de c\u00e9lulas falciformes.[11] Los carcinomas medulares renales son neoplasias malignas de crecimiento muy r\u00e1pido que se caracterizan cl\u00ednicamente por un estadio avanzado en el momento de su detecci\u00f3n, con met\u00e1stasis diseminadas y ausencia de respuesta a la quimioterapia y la radioterapia.[12,13][Nivel de evidencia C1] La supervivencia es precaria y oscila entre 2 semanas y 15 meses, con una media de supervivencia de 4 meses.[11,13-16]
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Leiomiomatosis hereditaria y c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales. S\u00edndrome autos\u00f3mico dominante causado por variantes patog\u00e9nicas germinales heterocigotas en el gen FH (ubicado en la regi\u00f3n cromos\u00f3mica 1q42.1).[17,18] Se caracteriza por leiomiomas cut\u00e1neos y uterinos y un aumento del riesgo de presentar RCC, que suele aparecer en la edad adulta (mediana de edad de inicio, 40\u201341 a\u00f1os). Se notificaron 12 casos de RCC en portadores de variantes de FH menores de 20 a\u00f1os.[19][Nivel de evidencia C1] Se calcula que el riesgo absoluto de presentar un RCC es del 10 % al 15 %.[20,21] El RCC relacionado con la leiomiomatosis hereditaria y c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales (HLRCC) tiende a ser de crecimiento r\u00e1pido y puede metastatizar incluso cuando el tumor primario es peque\u00f1o.[17,22,23] Desde el punto de vista histol\u00f3gico, el RCC papilar de tipo 2 o la presencia de arquitectura tumoral compleja con m\u00faltiples patrones histol\u00f3gicos son indicativos de HLRCC.[19][Nivel de evidencia C1] Se recomienda realizar pruebas gen\u00e9ticas para las variantes de FH y vigilancia mediante IRM de ri\u00f1\u00f3n, desde los 8 a 10 a\u00f1os en adelante, a todos los familiares de las personas con HLRCC. Si se detectan quistes renales, quiz\u00e1s sea necesaria una vigilancia m\u00e1s estrecha.[20]; [19][Nivel de evidencia C1]
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Tratamiento previo de un c\u00e1ncer infantil. Los sobrevivientes de c\u00e1ncer infantil tratados con radioterapia o quimioterapia tienen un riesgo m\u00e1s alto de c\u00e1nceres de ri\u00f1\u00f3n en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general. El riesgo m\u00e1s alto se observ\u00f3 en los sobrevivientes de neuroblastoma que recibieron radioterapia dirigida al ri\u00f1\u00f3n de 5 Gy o m\u00e1s, o quimioterapia a base de derivados del platino.[24] Tambi\u00e9n se han notificado casos de c\u00e1ncer de ri\u00f1\u00f3n despu\u00e9s del tratamiento del rabdomiosarcoma, el leiomiosarcoma, la leucemia linfobl\u00e1stica aguda, los tumores neuroectod\u00e9rmicos primitivos (TNEP) y el tumor de Wilms.[[25-30] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Neoplasias subsiguientes en Efectos tard\u00edos del tratamiento anticanceroso en la ni\u00f1ez.
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Pruebas gen\u00e9ticas para ni\u00f1os y adolescentes con carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Las indicaciones para el uso de pruebas gen\u00e9ticas de la l\u00ednea germinal en ni\u00f1os y adolescentes con RCC a fin de identificar un s\u00edndrome relacionado se describen el Cuadro 9. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Gen\u00e9tica del carcinoma de c\u00e9lulas renales.
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\n Cuadro 9. Indicaciones para el an\u00e1lisis gen\u00e9tico de la l\u00ednea germinal (ex\u00e1menes de detecci\u00f3n) en ni\u00f1os y adolescentes con carcinoma de c\u00e9lulas renales \n a \n
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Indicaciones para las pruebas
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Caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas del tumor
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Prueba g\u00e9nica
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S\u00edndrome relacionado
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RCC = carcinoma de c\u00e9lulas renales; VHL = Von Hippel-Lindau.
Antecedentes familiares de RCC de c\u00e9lulas claras o RCC multifocal sin variante de VHL
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C\u00e9lulas claras
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Translocaciones g\u00e9nicas en el cromosoma 3
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S\u00edndrome de RCC de c\u00e9lulas claras hereditario sin VHL
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RCC papilar multifocal o antecedentes familiares de RCC papilar
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Papilar
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Gen MET
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S\u00edndrome de RCC papilar hereditario
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RCC multifocal, fibrofoliculoma cut\u00e1neo, quistes pulmonares, o neumot\u00f3rax espont\u00e1neo
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C\u00e9lulas claras, crom\u00f3fobas u oncoc\u00edticas
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Secuencia germinal del gen BHD
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S\u00edndrome de Birt-Hogg-Dub\u00e9
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Antecedentes familiares o personales de leiomiomatosis uterina de inicio temprano o leiomiomatosis cut\u00e1nea
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Carcinoma papilar de tipo 2 o carcinoma de conducto colector
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Gen FH
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S\u00edndrome de leiomiomatosis hereditaria y RCC
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RCC multifocal, RCC de inicio temprano, paraganglioma o feocromocitoma, o antecedentes familiares de paraganglioma o feocromocitoma
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C\u00e9lulas claras o crom\u00f3fobas
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Gen SDHB, gen SDHC, gen SDHD
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S\u00edndrome de paraganglioma o feocromocitoma hereditarios
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Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Caracter\u00edsticas moleculares del carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Los carcinomas de ri\u00f1\u00f3n positivos para translocaciones se reconocen como un subtipo distintivo de carcinoma de c\u00e9lulas renales (RCC), que quiz\u00e1s sea el subtipo m\u00e1s com\u00fan en ni\u00f1os y representa el 40 % al 50 % de los RCC infantiles.[32]; [33][Nivel de evidencia C1] En un ensayo cl\u00ednico prospectivo del Children's Oncology Group (COG) en 120 ni\u00f1os y adolescentes con RCC, se encontr\u00f3 que casi la mitad de los pacientes presentaban un RCC positivo para translocaciones.[34,35] Estos carcinomas se caracterizan por exhibir translocaciones que afectan el gen TFE3 ubicado en Xp11.2. El gen TFE3 puede emparejarse con uno de los siguientes genes:
En una investigaci\u00f3n de una sola instituci\u00f3n, los datos moleculares de 22 pacientes con RCC positivo para translocaciones se agruparon de acuerdo a los datos publicados con anterioridad. Los investigadores encontraron que ciertas variaciones en el n\u00famero de copias se relacionaban con agresividad de la enfermedad en pacientes con RCC positivo para translocaciones. Los tumores con p\u00e9rdida de 9p, ganancia de 17q o una carga alta desde el punto de vista gen\u00e9tico de variaciones en el n\u00famero de copias se relacionaron con una supervivencia deficiente en estos pacientes. En el estudio se incluyeron 3 pacientes pedi\u00e1tricos con un curso de enfermedad poco activo y se encontr\u00f3 que ten\u00edan cargas de n\u00famero de copias m\u00e1s bajas, lo que se corresponde con un curso de la enfermedad menos agresivo en estos pacientes en comparaci\u00f3n con los pacientes adultos.[37][Nivel de evidencia C1]
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Otro subtipo de translocaci\u00f3n menos com\u00fan, t(6;11)(p21;q12), corresponde a una fusi\u00f3n del gen TFEB que induce la sobreexpresi\u00f3n de TFEB. Las translocaciones que afectan los genes TFE3 y TFEB inducen la sobreexpresi\u00f3n de estas prote\u00ednas que se pueden identificar mediante pruebas inmunohistoqu\u00edmicas.[38]
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La exposici\u00f3n previa a la quimioterapia es el \u00fanico factor de riesgo conocido para la presentaci\u00f3n de los RCC con translocaci\u00f3n de Xp11. En un estudio, el intervalo posterior a la quimioterapia oscil\u00f3 entre 4 y 13 a\u00f1os. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la DNA\u2013topoisomerasa II o un alquilante.[39,40]
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Hay pol\u00e9mica sobre el comportamiento biol\u00f3gico de los RCC con translocaciones en ni\u00f1os y adultos j\u00f3venes. Si bien en algunas series se indic\u00f3 que los pacientes que tienen un RCC con translocaciones exhiben un pron\u00f3stico m\u00e1s favorable cuando se tratan con cirug\u00eda sola pese a presentar el c\u00e1ncer en un estadio m\u00e1s avanzado (III/IV), en un metan\u00e1lisis se notific\u00f3 que estos pacientes tienen desenlaces m\u00e1s precarios.[41-43] Los desenlaces de estos pacientes est\u00e1n en investigaci\u00f3n en el estudio en curso del COG AREN03B2 (NCT00898365), sobre las caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas y la clasificaci\u00f3n. Los tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mam\u00edferos (mTOR) son activos para el RCC metast\u00e1sico con translocaci\u00f3n de Xp11.[44] Se han notificado recidivas 20 a 30 a\u00f1os despu\u00e9s de la resecci\u00f3n inicial del RCC con translocaciones.[27]
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El diagn\u00f3stico del RCC con una translocaci\u00f3n de Xp11 se debe confirmar mediante un abordaje gen\u00e9tico-molecular, en lugar de usar una prueba inmunohistoqu\u00edmica sola para la identificaci\u00f3n de TFE3, porque se han notificado casos que no exhiben esta translocaci\u00f3n.
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Hay un subgrupo infrecuente de casos de RCC que dan positivo para TFE3 pero no exhiben una translocaci\u00f3n de TFE3, y en su lugar expresan una translocaci\u00f3n de ALK. Estos casos conforman un nuevo subgrupo de RCC recientemente identificado que abarca el 15 % al 20 % de los RCC infantiles no clasificados. En 8 casos notificados en ni\u00f1os de 6 a 16 a\u00f1os, se observaron las siguientes caracter\u00edsticas:[45-48]
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ALK se fusion\u00f3 con VCL en la translocaci\u00f3n t(2;10)(p23;q22) (n = 3). Todos los casos con la translocaci\u00f3n de VCL se presentaron en ni\u00f1os con rasgo de c\u00e9lulas falciformes, mientras que ninguno de los casos con la translocaci\u00f3n de TPM3 present\u00f3 este rasgo.
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ALK se fusion\u00f3 con TPM3 (n = 3).
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ALK se fusion\u00f3 con HOOK1 en 1p32 (n = 1).
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ALK se fusion\u00f3 con TPM3 y form\u00f3 la translocaci\u00f3n t(1;2) (n = 1).
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Caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas del carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas del carcinoma de c\u00e9lulas renal (RCC) son diferentes en ni\u00f1os y adultos. A pesar de que se identifican 2 subgrupos morfol\u00f3gicos principales de c\u00e9lulas papilares y c\u00e9lulas claras, alrededor del 25 % de los RCC exhiben caracter\u00edsticas heterog\u00e9neas que no se ajustan a ninguna de estas categor\u00edas.[3] El subtipo papilar es el m\u00e1s frecuentes de los RCC infantiles (20\u201350 % de los RCC pedi\u00e1tricos) y, a veces, se presentan en el entorno del tumor de Wilms, el adenoma metan\u00e9frico y el adenofibroma metan\u00e9frico.[49]
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El RCC en ni\u00f1os y adultos j\u00f3venes abarca un conjunto gen\u00e9tico y morfol\u00f3gico diferente del que se observa en adultos mayores.[3,40,49,50]
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Pron\u00f3stico y factores pron\u00f3sticos del carcinoma de c\u00e9lulas renales
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Los factores pron\u00f3sticos del carcinoma de c\u00e9lulas renales son los siguientes:
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Estadio de la enfermedad.
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Compromiso de ganglios linf\u00e1ticos.
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El factor pron\u00f3stico principal del RCC es el estadio de la enfermedad. En 304 ni\u00f1os y adolescentes con RCC identificados en la National Cancer Data Base, la mediana de edad fue de 13 a\u00f1os; el 39 % de los pacientes ten\u00edan enfermedad localizada en estadio I, el 16 % enfermedad en estadio II, el 33 % enfermedad en estadio III y el 12 % enfermedad en estadio IV. Las tasas de supervivencia general (SG) a 5 a\u00f1os fueron del 100 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II, del 71 % en los pacientes con enfermedad en estadio III, y del 8 % en los pacientes con enfermedad en estadio IV.[51] La edad y el sexo no tuvieron un efecto significativo en la supervivencia. La supervivencia se vio afectada en forma negativa por el tama\u00f1o del tumor en aumento (P < 0,001), el compromiso ganglionar (P = 0,001) y un estadio patol\u00f3gico m\u00e1s alto (P < 0,001).[51] Los datos obtenidos en este art\u00edculo de la National Cancer Data Base son limitados, ya que no se dispon\u00eda de algunos datos de los pacientes y el seguimiento no se complet\u00f3. Un tama\u00f1o tumoral de 4 cm o menos podr\u00eda o no afectar la supervivencia, y el compromiso ganglionar local tal vez no sea tan significativo en los ni\u00f1os.
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Una diferencia importante entre los desenlaces en ni\u00f1os y adultos con RCC es la importancia pron\u00f3stica del compromiso ganglionar local. Los adultos con RCC y compromiso de ganglios linf\u00e1ticos tienen una SG a 5 a\u00f1os de casi el 20 %, pero la bibliograf\u00eda indica que el 72 % de los ni\u00f1os con RCC y compromiso ganglionar local en el momento del diagn\u00f3stico (sin met\u00e1stasis a distancia) sobreviven a la enfermedad.[32]
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Las conclusiones fueron similares en otra serie con 49 pacientes de un registro de c\u00e1ncer poblacional. En esta serie, el 33 % de los pacientes present\u00f3 un subtipo papilar, el 22 % present\u00f3 un subtipo con translocaci\u00f3n, el 6 % present\u00f3 un subtipo de c\u00e9lulas claras, y el 16 % no se clasific\u00f3. Las tasas de supervivencia a 5 a\u00f1os fueron del 96 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 75 % en los pacientes con compromiso de ganglios linf\u00e1ticos regionales y del 33 % en los pacientes con RCC con met\u00e1stasis a distancia.[52]
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En una serie de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP) se incluyeron 111 pacientes pedi\u00e1tricos con RCC inscritos en las bases de datos SIOP y UK-IMPORT. En los 65 pacientes que se pudieron someter a la prueba del factor de transcripci\u00f3n E3 o EB, el RCC m\u00e1s frecuente fue el subtipo positivo para la translocaci\u00f3n (56 %), seguido del subtipo papilar (30 %) y el subtipo de c\u00e9lulas claras (6 %). En los 57 pacientes restantes, no se pudo hacer la prueba de translocaci\u00f3n, y los tipos histol\u00f3gicos m\u00e1s comunes fueron el papilar (45 %), as\u00ed como el de c\u00e9lulas claras (23 %). Las tasas estimadas de SG a 5 a\u00f1os fueron del 96,8 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 92,3 % en los pacientes con enfermedad regional avanzada y del 45,6 % en los pacientes con enfermedad metast\u00e1sica.[33][Nivel de evidencia C1]
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En un ensayo cl\u00ednico prospectivo del COG de 40 pacientes con tumores primarios peque\u00f1os (7 cm), de quienes se tomaron muestras adecuadas de ganglios linf\u00e1ticos, 19 ten\u00edan compromiso ganglionar.[34] Los resultados de este ensayo est\u00e1n pendientes.
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Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica del carcinoma de c\u00e9lulas renales
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El cuadro cl\u00ednico inicial del RCC incluye manifestaciones como las siguientes:
La supervivencia de los pacientes con carcinoma de c\u00e9lulas renales (RCC) depende del estadio de la enfermedad en el momento de la presentaci\u00f3n y de la integridad de la resecci\u00f3n con nefrectom\u00eda radical. En un ensayo cl\u00ednico prospectivo del COG de pacientes con RCC reci\u00e9n diagnosticado, se inscribieron 68 pacientes (edad <30 a\u00f1os) durante un per\u00edodo de 6 a\u00f1os. Se intent\u00f3 una resecci\u00f3n quir\u00fargica completa en todos los pacientes, con independencia del estadio de la enfermedad. Ocho pacientes que se sometieron a una resecci\u00f3n quir\u00fargica incompleta recibieron quimioterapia. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 4 a\u00f1os fue del 80,2 % y la tasa de SG fue del 84,8 %. En los 16 pacientes con enfermedad N1M0 sometidos a resecci\u00f3n completa y sin terapia adyuvante, las tasas de SSC y SG a 4 a\u00f1os fueron del 87,5 % y del 87,1 %, respectivamente.[53][Nivel de evidencia C1]
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Las opciones de tratamiento est\u00e1ndar del RCC son las siguientes:
Nefrectom\u00eda radical con muestreo de ganglios linf\u00e1ticos
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El tratamiento primario del RCC incluye la extirpaci\u00f3n quir\u00fargica total del ri\u00f1\u00f3n y los ganglios linf\u00e1ticos relacionados.[34]
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Los pacientes pedi\u00e1tricos con RCC positivo para translocaci\u00f3n a menudo tienen un mejor desenlace que los pacientes adultos, lo que generalmente se atribuye a un porcentaje m\u00e1s peque\u00f1o de met\u00e1stasis a distancia en los pacientes pedi\u00e1tricos.[41] En los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes, la enfermedad a menudo se trata con cirug\u00eda sola. En un estudio, de 3 pacientes pedi\u00e1tricos (edad, 3 a 12 a\u00f1os), 2 hab\u00edan recibido antes quimioterapia para el tratamiento de retinoblastoma y neuroblastoma. Los 3 pacientes se sometieron solo a cirug\u00eda y permanecieron sin enfermedad. Estos pacientes ten\u00edan una carga menor de n\u00famero de copias que los adultos de las series.[37][Nivel de evidencia C1]
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Cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n y muestreo de ganglios linf\u00e1ticos
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Es posible considerar la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n en pacientes muy seleccionados con enfermedad localizada y de volumen bajo. En 2 series peque\u00f1as, los pacientes sometidos a nefrectom\u00eda parcial presentaron desenlaces equivalentes a quienes se sometieron a nefrectom\u00eda radical.[34]
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Otros abordajes
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Del mismo modo que para el RCC en adultos, no se dispone de un tratamiento est\u00e1ndar para la enfermedad metast\u00e1sica irresecable en los ni\u00f1os. La respuesta a la radioterapia es precaria y la quimioterapia no es eficaz. La inmunoterapia con f\u00e1rmacos como el interfer\u00f3n alfa y la interleucina-2 quiz\u00e1s tenga alg\u00fan efecto en el control del c\u00e1ncer.[54,55] Es infrecuente que la resecci\u00f3n del tumor primario se acompa\u00f1e de una regresi\u00f3n espont\u00e1nea de una met\u00e1stasis pulmonar.
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Se han aprobado varios f\u00e1rmacos de terapia dirigida (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, bevacizumab, temsir\u00f3limus, pazopanib, axitinib y ever\u00f3limus) para su uso en adultos con RCC. El SIOP-Renal Tumor Study Group (RTSG) notific\u00f3 un an\u00e1lisis retrospectivo de su experiencia con 31 pacientes (0\u201318 a\u00f1os de edad) con RCC, 21 con tumores positivos para translocaci\u00f3n. El sunitinib con frecuencia se administr\u00f3 como la primera elecci\u00f3n (recomendado en el protocolo SIOP-RTSG 2016) y de manera predominante produjo enfermedad estable (53 %). En general, 15 de 31 pacientes murieron por la enfermedad.[56] Los informes de casos de pacientes pedi\u00e1tricos y adolescentes con RCC positivo para translocaci\u00f3n de TFE3 indican capacidad de respuesta a m\u00faltiples inhibidores de tirosina\u2013cinasas.[35,57,58]; [59][Nivel de evidencia C1] Se notific\u00f3 regresi\u00f3n de la enfermedad y mejora de los s\u00edntomas con el uso de cabozantinib en pacientes pedi\u00e1tricos con RCC positivo para translocaci\u00f3n que expresa MET.[60] Se debe hacer una prueba para determinar la expresi\u00f3n y translocaci\u00f3n de ALK en todos los RCC positivos para TFE3 que no presenten translocaci\u00f3n. El reconocimiento de este subtipo quiz\u00e1s lleve a considerar la terapia con inhibidores de ALK.[45]
Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica para el carcinoma de c\u00e9lulas renales
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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Ensayos cl\u00ednicos en curso
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Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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Tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n
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Informaci\u00f3n general sobre los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n
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Los tumores rabdoides son neoplasias malignas muy agresivas que, por lo general, se presentan en lactantes y ni\u00f1os peque\u00f1os. Los sitios m\u00e1s frecuentes son el ri\u00f1\u00f3n (llamado tumor rabdoide maligno) y el sistema nervioso central (SNC) (tumor teratoide rabdoide at\u00edpico), aunque los tumores rabdoides tambi\u00e9n surgen en la mayor\u00eda de los sitios donde hay tejidos blandos. Las reca\u00eddas se presentan temprano (mediana de tiempo desde el diagn\u00f3stico, 8 meses).[1,2] Para obtener informaci\u00f3n sobre el tratamiento de la enfermedad en el SNC, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide at\u00edpico del sistema nervioso central infantil.
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Un cuadro cl\u00ednico inicial caracter\u00edstico que indique un diagn\u00f3stico de tumor rabdoide del ri\u00f1\u00f3n incluye las siguientes caracter\u00edsticas:[3]
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Fiebre.
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Hematuria.
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Edad temprana (media de edad, 11 meses).
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Estadio avanzado del tumor en el momento de la presentaci\u00f3n.
Cerca de dos tercios de los pacientes presentar\u00e1n la enfermedad en estadio avanzado. Se notificaron casos bilaterales.[1] Los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n tienden a metastatizar en los pulmones y el enc\u00e9falo. Entre un 10 % y un 15 % de los pacientes con tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n, tambi\u00e9n presentan lesiones en el SNC.[4] El sistema de estadificaci\u00f3n que se usa para el tumor rabdoide de ri\u00f1\u00f3n es el mismo que se usa para el tumor de Wilms. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Informaci\u00f3n sobre los estadios del tumor de Wilms.
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Desde el punto de vista histol\u00f3gico, las caracter\u00edsticas m\u00e1s distintivas de los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n son c\u00e9lulas muy grandes con n\u00facleos vesiculares grandes, un \u00fanico nucl\u00e9olo prominente y, en algunas c\u00e9lulas, la presencia de inclusiones citoplasm\u00e1ticas eosinof\u00edlicas globulares.
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Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas de los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n
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Caracter\u00edsticas moleculares de los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n
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Los tumores rabdoides, independientemente de su ubicaci\u00f3n anat\u00f3mica, exhiben una anomal\u00eda gen\u00e9tica com\u00fan: la p\u00e9rdida de la funci\u00f3n del gen SMARCB1 ubicado en el cromosoma 22q11.2 (>95 % de los tumores).[5] El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides con independencia de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de remodelaci\u00f3n de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que tiene una funci\u00f3n importante en el control de la transcripci\u00f3n g\u00e9nica.[6,7] La p\u00e9rdida de la funci\u00f3n se produce por deleciones que conducen a la p\u00e9rdida de parte o la totalidad del gen SMARCB1, y por variantes que a menudo afectan el marco de lectura o que son variantes terminadoras que cortan prematuramente la prote\u00edna SMARCB1.[5,7] Una v\u00eda com\u00fan para llegar a la p\u00e9rdida completa de funci\u00f3n de SMARCB1 es la combinaci\u00f3n de una variante de SMARCB1 o una deleci\u00f3n g\u00e9nica parcial o completa de un alelo de SMARCB1 con una disom\u00eda monoparental de la regi\u00f3n cromos\u00f3mica que contiene el gen SMARCB1 y la p\u00e9rdida de una parte o de todo el cromosoma paterno que contiene el alelo natural de SMARCB1.[8] Un peque\u00f1o porcentaje de los tumores rabdoides son causados por alteraciones en SMARCA4, que es la principal ATPasa del complejo SWI/SNF.[9,10] En la secuenciaci\u00f3n del exoma de 35 casos de tumores rabdoides, se identific\u00f3 una tasa de variantes muy baja, adem\u00e1s no se identificaron genes que presentaran variantes recurrentes m\u00e1s all\u00e1 de SMARCB1, lo que pareciera que contribuye con la carcinog\u00e9nesis.[11]
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Se han documentado variantes germinales de SMARCB1 en pacientes con uno o m\u00e1s tumores primarios de enc\u00e9falo o ri\u00f1\u00f3n, lo que es compatible con una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica a la formaci\u00f3n de tumores rabdoides.[12,13] Casi un tercio de los pacientes con tumores rabdoides tiene alteraciones germinales en SMARCB1.[7,14] En la mayor\u00eda de los casos, las variantes son nuevas y no heredadas. La mediana de edad en el momento del diagn\u00f3stico de ni\u00f1os con tumores rabdoides que exhiben una variante germinal o deleci\u00f3n es menor (6 meses) que la de los ni\u00f1os con enfermedad aparentemente espor\u00e1dica (18 meses).[15] La presencia de enfermedad multifocal de inicio temprano y de casos familiares que tienen SMARCB1 respaldan con firmeza la posibilidad de un s\u00edndrome de predisposici\u00f3n a tumores rabdoides de tipo 1.
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En un estudio de 100 pacientes con tumores rabdoides de enc\u00e9falo, ri\u00f1\u00f3n o tejido blando, se encontr\u00f3 que 35 pacientes exhib\u00edan una anomal\u00eda germinal en SMARCB1. Estas anomal\u00edas fueron variantes de un solo nucle\u00f3tido y del marco de lectura, deleciones intrag\u00e9nicas y duplicaciones, as\u00ed como deleciones m\u00e1s grandes. En 9 casos se demostr\u00f3 la transmisi\u00f3n de progenitores a hijos de una copia alterada de SMARCB1. En 8 de los 9 casos, uno o m\u00e1s familiares contaban con un diagn\u00f3stico de tumor rabdoide o schwannoma. De las 8 familias, 2 contaban con varios ni\u00f1os afectados, lo que es compatible con mosaicismo gonadal.[7] Los pacientes con variantes germinales tienen el pron\u00f3stico m\u00e1s precario.[16,17]
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De manera infrecuente, los tumores rabdoides extracraneales tambi\u00e9n pueden albergar una inactivaci\u00f3n de SMARCA4 en lugar de SMARCB1.[9,10,18] En una serie de 12 pacientes con diagn\u00f3stico de tumor rabdoide extracraneal con inactivaci\u00f3n de SMARCA4, 4 casos se presentaron en el ri\u00f1\u00f3n.[19] Los 4 casos ten\u00edan alteraciones germinales de SMARCA4. Los casos con inactivaci\u00f3n de SMARCA4 fueron similares, desde el punto de vista cl\u00ednico, patol\u00f3gico o gen\u00f3mico, a los tumores rabdoides extracraneales con inactivaci\u00f3n de SMARCB1. Al usar la clasificaci\u00f3n basada en metilaci\u00f3n de DNA y perfil transcripcional del tumor, los tumores rabdoides extracraneales con inactivaci\u00f3n de SMARCA4 exhiben caracter\u00edsticas moleculares intermedias entre un carcinoma de c\u00e9lulas peque\u00f1as de ovario de tipo hipercalc\u00e9mico (originado a partir de alteraciones en SMARCA4) y los tumores rabdoides extracraneales con inactivaciones de SMARCB1. Los tumores rabdoides extracraneales con inactivaci\u00f3n de SMARCA4 exhiben una perdida concomitante de expresi\u00f3n de SMARCA4 (BRG1) y SMARCA2 (BRM) a nivel proteico, semejante a lo que se observa en el carcinoma de c\u00e9lulas peque\u00f1as de ovario, de tipo hipercalc\u00e9mico. Estos datos ampl\u00edan el conocimiento sobre las semejanzas y diferencias entre estos tres tipos de tumores del grupo de tumores rabdoides.[19]
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Pruebas gen\u00e9ticas y vigilancia de los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n
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Se debe considerar el an\u00e1lisis de la l\u00ednea germinal para personas de todas las edades con tumores rabdoides. Se recomienda el asesoramiento gen\u00e9tico como parte del plan de tratamiento debido al riesgo bajo, pero real, de que se presenten m\u00e1s casos dentro de una familia. Cuando hay variantes, se deber\u00e1n considerar los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n en los progenitores, aunque estos ex\u00e1menes de portadores tienen una probabilidad baja de positividad. Es posible establecer el diagn\u00f3stico prenatal en situaciones en las que se ha documentado una variante o deleci\u00f3n espec\u00edfica de SMARCB1 en la familia.[7]
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A la fecha, hay escasa evidencia sobre la eficacia de la vigilancia para los pacientes con un s\u00edndrome de predisposici\u00f3n a tumores rabdoides de tipo 1 (RTPS1) causado por variantes patog\u00e9nicas germinales de p\u00e9rdida de funci\u00f3n de SMARCB1. Sin embargo, se han formulado recomendaciones por consenso, debido a la naturaleza maligna de los tumores, la mortalidad significativa, y el comienzo a una edad temprana en portadores de variantes interruptoras de SMARCB1. Un grupo de expertos en las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas del c\u00e1ncer infantil (conformado por onc\u00f3logos, radi\u00f3logos y genetistas) formularon estas recomendaciones. No se ha hecho un estudio oficial para corroborar el beneficio de la vigilancia de los pacientes con variantes patog\u00e9nicas germinales de SMARCB1. Se ha postulado que la detecci\u00f3n temprana quiz\u00e1s mejore la supervivencia general (SG) por el posible beneficio para la supervivencia al identificar una enfermedad resecable.[20-22]
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La vigilancia de los pacientes con variantes patog\u00e9nicas germinales de SMARCB1 incluye los siguientes aspectos:
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Im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica (IRM) del enc\u00e9falo cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagn\u00f3stico) hasta los 5 a\u00f1os de edad.
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Se recomienda una ecograf\u00eda abdominal con \u00e9nfasis en los ri\u00f1ones cada 3 meses.
Pron\u00f3stico y factores pron\u00f3sticos de los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n
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Los pacientes con tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n tienen un pron\u00f3stico precario. En una revisi\u00f3n de 142 pacientes de los National Wilms Tumor Studies (NWTS) (NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5 [COG-Q9401/NCT00002611]), la edad y el estadio se identificaron como factores pron\u00f3sticos importantes:[4]
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Edad en el momento del diagn\u00f3stico. Los lactantes menores de 6 meses en el momento del diagn\u00f3stico tuvieron una tasa de SG a 4 a\u00f1os del 9 % en comparaci\u00f3n con el 41 % en pacientes de 2 a\u00f1os o m\u00e1s (muy significativa).
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Estadio de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II tuvieron una tasa de SG del 42 %. Los pacientes con un estadio m\u00e1s alto de la enfermedad tuvieron una tasa de SG del 16 %.
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Presencia de una lesi\u00f3n en el SNC. Todos los pacientes con una lesi\u00f3n en el sistema nervioso central murieron (n = 32), excepto uno.
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En un estudio en el que se utiliz\u00f3 la National Cancer Database, se identificaron 202 pacientes (menores de 18 a\u00f1os) con tumores rabdoides malignos que no afectaban el SNC.[23][Nivel de evidencia C1]
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La tasa de SG a 1 a\u00f1o fue del 48,8 % y la tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 35,9 %.
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En el an\u00e1lisis multivariante se demostr\u00f3 que la edad menor de 1 a\u00f1o y la presencia de met\u00e1stasis fueron indicadores de pron\u00f3stico precario (P = 0,058).
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En la cohorte de pacientes quir\u00fargicos (n = 143), la presencia de enfermedad residual se relacion\u00f3 con un desenlace cl\u00ednicamente m\u00e1s precario (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 1,54; intervalo de confianza 95 %, 0,88\u20132,69; P = 0,13).
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Tratamiento del tumor rabdoide de ri\u00f1\u00f3n
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Debido a que este tumor suele ser relativamente raro, para todos los pacientes con tumor rabdoide de ri\u00f1\u00f3n se debe considerar la participaci\u00f3n en un ensayo cl\u00ednico. El abordaje lo debe planificar un equipo multidisciplinario de especialistas del c\u00e1ncer en pediatr\u00eda (cirujano o ur\u00f3logo, radionc\u00f3logo y onc\u00f3logo) con experiencia en el tratamiento de tumores renales, con el fin de determinar e implementar el tratamiento \u00f3ptimo.
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No hay opciones de tratamiento est\u00e1ndar para el tumor rabdoide de ri\u00f1\u00f3n.[24]
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En estudios sobre tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n, se observaron los siguientes resultados:
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En el estudio del Children's Oncology Group AREN0321 (NCT00335556), los pacientes con tumor rabdoide de ri\u00f1\u00f3n o tumor rabdoide maligno se trataron con el r\u00e9gimen UH1 o el r\u00e9gimen UH1 modificado de dosis reducida, que incluy\u00f3 combinaciones alternadas de 3 f\u00e1rmacos (vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida o carboplatino, ciclofosfamida y etop\u00f3sido). El r\u00e9gimen UH1 modificado se us\u00f3 para disminuir la toxicidad del r\u00e9gimen UH1. Este ensayo incluy\u00f3 una terapia de intervalo para evaluar la eficacia de vincristina con irinotec\u00e1n. Los resultados de este ensayo se compararon con los del ensayo NWTS-5 (donde se us\u00f3 el r\u00e9gimen RTK de carboplatino y etop\u00f3sido alternado con ciclofosfamida).[25] \n
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Los pacientes tratados en el estudio AREN0321 presentaron mejoras significativas en la SSC y la SG en comparaci\u00f3n con aquellos tratados en el ensayo NWTS-5 (tasa de SSC a 4 a\u00f1os, 23,1 vs. 16,7 %; P = 0,020; tasa de SG a 4 a\u00f1os, 30,6 vs. 20,0 %; P = 0,014).
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La mejora de los desenlaces se explic\u00f3 sobre todo por la participaci\u00f3n de pacientes con enfermedad en estadio I/II. Los pacientes con enfermedad en estadio I/II tratados en AREN0321 presentaron mejor tasa de SSC a 4 a\u00f1os en comparaci\u00f3n con los pacientes tratados en NWTS-5 (83,3 vs. 50,0 %; CRI, 0,24). De manera similar, para estos pacientes la tasa de SG fue del 100 % en AREN0321 en comparaci\u00f3n con el 50,0 % en NWTS-5 (P = 0,03). Entre los pacientes con enfermedad en estadio III/IV, no se observaron diferencias en la SSC y la SG entre los 2 estudios. Los pacientes con enfermedad en estadio III/IV lograron tasas de SSC a largo plazo del 12 % al 13 % (CRI, 0,80) y tasas de SG a 4 a\u00f1os del 17 % al 18 % en ambas cohortes (CRI, 0,80).
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En AREN0321, los tres pacientes que recibieron terapia de intervalo presentaron enfermedad progresiva, lo que llev\u00f3 al cierre del estudio de esta terapia de intervalo para los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n y los tumores rabdoides malignos.
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Cuando se hizo el an\u00e1lisis agrupado de los estudios, no se encontraron diferencias en los desenlaces seg\u00fan la ubicaci\u00f3n del tumor (enfermedad primaria renal vs. extrarrenal).
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En el ensayo NWTS-5 se cerr\u00f3 el grupo de pacientes con tumor rabdoide tratados con ciclofosfamida, etop\u00f3sido y carboplatino por el resultado precario que se observ\u00f3 con este tratamiento. Se utilizaron combinaciones de etop\u00f3sido y cisplatino; etop\u00f3sido e ifosfamida; as\u00ed como ifosfamida, carboplatino y etop\u00f3sido (quimioterapia ICE).[26,27]
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Hasta el momento en ning\u00fan ensayo se ha demostrado una ventaja de la terapia con dosis m\u00e1s altas de alquilantes (por ejemplo, dosis de ciclofosfamida de 4,2 g/m2/ciclo) o dosis altas de quimioterapia con rescate de c\u00e9lulas madre para los tumores rabdoides fuera del SNC.[28] En un an\u00e1lisis retrospectivo del grupo Gesellschaft f\u00fcr P\u00e4diatrische Onkologie und H\u00e4matologie (GPOH) no se encontr\u00f3 beneficio de la quimioterapia de dosis altas con rescate de c\u00e9lulas madre para pacientes con tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n.[29]
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Se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis retrospectivo de 58 pacientes con tumor rabdoide maligno de ri\u00f1\u00f3n de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP), GPOH y European Rhabdoid Tumor Registry.[29] \n
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En todo el grupo, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 2 a\u00f1os fue del 37 % y la tasa SG fue del 38 %.
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Los pacientes con compromiso multifocal (n = 12) tuvieron una supervivencia significativamente inferior a la de los pacientes con met\u00e1stasis pulmonares o mediast\u00ednicas, o con enfermedad local.
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Los pacientes que primero recibieron quimioterapia neoadyuvante tuvieron una tasa de SSC a 2 a\u00f1os m\u00e1s baja que los pacientes sometidos a resecci\u00f3n quir\u00fargica inmediata, pero la diferencia no fue estad\u00edsticamente significativa.
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La edad m\u00e1s temprana (<12 meses) y la enfermedad local en estadio III se vincularon con una supervivencia significativamente inferior en comparaci\u00f3n con una enfermedad en estadio I o estadio II.
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No se observ\u00f3 diferencia en las tasas de SSC a 2 a\u00f1os entre los pacientes sin progresi\u00f3n dentro de 90 d\u00edas y que se sometieron a consolidaci\u00f3n de dosis altas con trasplante de c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas (TCMH) (n = 10), en comparaci\u00f3n con los pacientes sin consolidaci\u00f3n con TCMH (n = 21).
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En un an\u00e1lisis separado de la misma poblaci\u00f3n de pacientes, los investigadores examinaron la funci\u00f3n de la radioterapia para el control local en pacientes con enfermedad en estadio m\u00e1s alto. De 21 pacientes (estadios II y III) que recibieron radioterapia durante el tratamiento de primera l\u00ednea, 18 la recibieron en todos los sitios afectados. La tasa de fracaso local fue del 29 % en los pacientes con enfermedad local en estadio II o estadio III que recibieron radioterapia en todos los sitios, en comparaci\u00f3n con el 68 % en los pacientes que no recibieron radioterapia. La tasa de supervivencia sin progresi\u00f3n fue del 67 % en los pacientes con enfermedad local en estadio II y estadio III que recibieron radioterapia durante el tratamiento de primera l\u00ednea (ajustada para la reca\u00edda temprana o el abandono del tratamiento), en comparaci\u00f3n con el 15 % en los pacientes que no recibieron radioterapia (P < 0,0001).[30][Nivel de evidencia C1]
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Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica para los tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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A continuaci\u00f3n, se presenta un ejemplo de un ensayo cl\u00ednico nacional o institucional en curso:
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PEPN2121 (NCT05286801) (Tiragolumab and Atezolizumab for the Treatment of Relapsed or Refractory SMARCB1- or SMARCA4-Deficient Tumors): en este estudio se eval\u00faa la combinaci\u00f3n de un anticuerpo dirigido a PD-L1 (atezolizumab) con un anticuerpo dirigido a TIGIT (tiragolumab) para pacientes con tumores con deficiencia de SMARCB1 o SMARCA4.
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Ensayos cl\u00ednicos en curso
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Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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Bibliograf\u00eda
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Sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n
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Informaci\u00f3n general sobre el sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n
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El sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n es un tumor de ri\u00f1\u00f3n muy raro que comprende cerca del 5 % de todas las neoplasias malignas primarias de ri\u00f1\u00f3n en ni\u00f1os, se producen cerca de 20 casos cada a\u00f1o en los Estados Unidos, y se observa con mayor frecuencia antes de los 3 a\u00f1os.[1]
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El sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n no es una variante del tumor de Wilms, sino un tumor renal primario importante relacionado con una tasa m\u00e1s alta de reca\u00edda y muerte en comparaci\u00f3n con el tumor de Wilms de tipo histol\u00f3gico favorable (HF).[1] El patr\u00f3n cl\u00e1sico del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n se define por nidos o cordones de c\u00e9lulas separados por tabiques fibrovasculares espaciados regularmente. Adem\u00e1s de las met\u00e1stasis pulmonares, el sarcoma de c\u00e9lulas claras tambi\u00e9n se disemina a los huesos, el enc\u00e9falo y los tejidos blandos.[1] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y la evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas del tumor de Wilms y Evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica y estadificaci\u00f3n del tumor de Wilms.
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La edad m\u00e1s temprana y la enfermedad en estadio IV se han identificado como factores pron\u00f3sticos adversos para la supervivencia sin complicaciones (SSC).[2]
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Tradicionalmente, las reca\u00eddas se presentaron hasta 14 a\u00f1os despu\u00e9s de la finalizaci\u00f3n de la quimioterapia. Sin embargo, con el tratamiento actual, las reca\u00eddas despu\u00e9s de 3 a\u00f1os son infrecuentes.[3] El enc\u00e9falo es un sitio frecuente de recidiva de la enfermedad, lo que indica que es un sitio santuario para que las c\u00e9lulas se protejan de la quimioterapia intensiva que reciben los pacientes.[2-5] Es importante el conocimiento de los signos cl\u00ednicos de la enfermedad recidivante en el enc\u00e9falo durante el seguimiento regular. No hay recomendaciones est\u00e1ndar para la frecuencia de las im\u00e1genes encef\u00e1licas durante el seguimiento.
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El sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n es poco frecuente en adultos, pero se ha notificado. En una serie de 17 pacientes, la mediana de edad fue de 25 a\u00f1os (intervalo, 19\u201362 a\u00f1os). La proporci\u00f3n de hombres y mujeres fue de 13:4. El diagn\u00f3stico patol\u00f3gico se puede lograr con microscop\u00eda y paneles inmunohistoqu\u00edmicos que incluyen BCOR. El tratamiento primario para los pacientes adultos es la nefrectom\u00eda y la linfadenectom\u00eda regional, aunque la quimioterapia con radioterapia o sin esta puede ser \u00fatil para prevenir la recidiva local y las met\u00e1stasis a distancia.[6]; [7][Nivel de evidencia C3]
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Caracter\u00edsticas gen\u00f3micas del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n
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Caracter\u00edsticas moleculares del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n
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Se sabe muy poco del origen molecular del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n debido a que es un c\u00e1ncer raro que carece de modelos experimentales. No obstante, se han descrito m\u00faltiples caracter\u00edsticas moleculares del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n, entre ellas, las siguientes:
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Se inform\u00f3 de duplicaciones internas en t\u00e1ndem en el ex\u00f3n 15 del gen BCOR (correpresor de BCL6) en el 90 % de los casos de sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n, y un subgrupo m\u00e1s peque\u00f1o alberga las fusiones g\u00e9nicas YWHAE::NUTM2B, YWHAE::NUTM2E o BCOR::CCNB3.[8-13] Todas estas anomal\u00edas gen\u00e9ticas generan una firma transcripcional que se caracteriza por una expresi\u00f3n alta de mRNA de BCOR.[14]
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La inmunorreactividad fuerte difusa para BCOR es muy sensible y espec\u00edfica para el diagn\u00f3stico del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n. En una serie se evaluaron 79 neoplasias, incluso tumores de Wilms, nefromas mesobl\u00e1sticos cong\u00e9nitos, sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n, tumores estromales metan\u00e9fricos, tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n, tumor neuroectod\u00e9rmico primitivo [TNEP] de ri\u00f1\u00f3n y fibrosarcomas epitelioides esclerosantes. Todas las muestras de sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n que se analizaron exhibieron marcaci\u00f3n nuclear fuerte difusa para BCOR. La mayor\u00eda de las otras neoplasias renales infantiles fueron completamente negativas para BCOR.[15]
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Tratamiento del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n
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Debido a que este tumor suele ser relativamente raro, para todos los pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n se debe considerar la participaci\u00f3n en un ensayo cl\u00ednico. El abordaje lo debe planificar un equipo multidisciplinario de especialistas del c\u00e1ncer en pediatr\u00eda(cirujano o ur\u00f3logo, radionc\u00f3logo y onc\u00f3logo) con experiencia en el tratamiento de tumores renales, con el fin de determinar e implementar el tratamiento \u00f3ptimo.
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El abordaje de tratamiento del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n es diferente al del tumor de Wilms porque la supervivencia general (SG) de los ni\u00f1os con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n sigue siendo inferior a la de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF. Todos los pacientes, excepto aquellos en los que se obtuvo una muestra de ganglios linf\u00e1ticos y est\u00e1n en estadio I, reciben radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral y doxorrubicina como parte de su r\u00e9gimen quimioterap\u00e9utico.
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La opci\u00f3n de tratamiento est\u00e1ndar del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n en estadio I (confirmado mediante una muestra de ganglios linf\u00e1ticos) es la siguiente:
Evidencia (cirug\u00eda, quimioterapia y radioterapia):
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En el estudio AREN0321 (NCT00335556), los pacientes (n = 82) con enfermedad en estadios I, II y III recibieron tratamiento con el r\u00e9gimen I, que consisti\u00f3 en vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etop\u00f3sido. Con base en los excelentes resultados de los pacientes en estadio I en el estudio NWTS-5, se omiti\u00f3 la radioterapia en los pacientes con enfermedad en estadio I a los que se tomaron muestras de los ganglios linf\u00e1ticos. Los pacientes con enfermedad en estadio IV recibieron tratamiento con un r\u00e9gimen a base de carboplatino. En el estudio AREN03B2 (NCT00898365) se trat\u00f3 a 50 pacientes con el mismo tratamiento adecuado al estadio. Los resultados de los dos estudios fueron los siguientes:[16] \n
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En el estudio AREN0321, la tasa de SSC a 4 a\u00f1os fue del 82,7 % y la de SG, del 95,1 %.
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Para los pacientes tratados en ambos estudios con el mismo tratamiento adecuado al estadio, las tasas de SSC a 4 a\u00f1os fueron del 90,0 % en los pacientes en estadio I (n = 10), del 93,4 % en los pacientes en estadio II (n = 47), del 82,8 % en los pacientes en estadio III (n = 65) y del 58,3 % en los pacientes en estadio IV (n = 10). Las tasas de SG a 4 a\u00f1os fueron del 100 % en los pacientes en estadio I, del 97,9 % en los pacientes en estadio II, del 93,8 % en los pacientes en estadio III y del 77,8 % en los pacientes en estadio IV.
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No se observaron recidivas locales en los pacientes con enfermedad en estadio I que no recibieron radioterapia (n = 7). Un paciente con enfermedad en estadio I experiment\u00f3 una recidiva cerebral.
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Entre los pacientes con tumores locales en estadio III, el tipo de procedimiento inicial, el estado de los m\u00e1rgenes y la afectaci\u00f3n ganglionar no fueron factores pron\u00f3sticos.
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El cerebro sigue siendo el lugar m\u00e1s frecuente de reca\u00edda (n = 8). Se produjeron 14 reca\u00eddas en un plazo de 3 a\u00f1os, incluidas 10 en un plazo de 2 a\u00f1os. La \u00faltima reca\u00edda se produjo a los 3,5 a\u00f1os.
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Los pacientes con enfermedad en estadio IV se beneficiaron de la adici\u00f3n de carboplatino.
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En el ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) del National Wilms Tumor Study (NWTS), los ni\u00f1os con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n en estadios I a IV recibieron un nuevo r\u00e9gimen quimioterap\u00e9utico combinado de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etop\u00f3sido con la intenci\u00f3n de mejorar m\u00e1s la supervivencia en estos grupos de riesgo alto. Todos los pacientes recibieron radioterapia dirigida al lecho tumoral.[3] \n
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La tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 79 %, y la tasa de SG fue del 90 %.
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Los pacientes en estadio I tuvieron tasas de SSC y SG a 5 a\u00f1os del 100 %.
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Los pacientes en estadio II tuvieron una tasa de SSC a 5 a\u00f1os del 88 % y una tasa de SG a 5 a\u00f1os del 98 %.
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Los pacientes en estadio III tuvieron una tasa de SSC a 5 a\u00f1os del 73 % y una tasa de SG a 5 a\u00f1os del 89 %.
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Los pacientes en estadio IV tuvieron una tasa de SSC a 5 a\u00f1os del 29 % y una tasa de SG a 5 a\u00f1os del 36 %.
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En una revisi\u00f3n de pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n en estadio I tratados en los ensayos NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5, se observ\u00f3 una tasa excelente de SG del 100 % con una amplia variedad de reg\u00edmenes de quimioterapia y radioterapia.[17]
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En el ensayo NWTS-3, la adici\u00f3n de doxorrubicina a la combinaci\u00f3n de vincristina, dactinomicina (DD-4A) y radioterapia produjo una mejora en la supervivencia sin enfermedad en los pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n.[1] En el ensayo NWTS-4 se ampli\u00f3 este ensayo, con pacientes asignados al azar a 15 meses de tratamiento o 6 meses de tratamiento.[18] \n
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Los pacientes que recibieron vincristina, doxorrubicina y dactinomicina durante 15 meses tuvieron una tasa de supervivencia sin reca\u00edda superior a los pacientes tratados durante 6 meses (88 vs. 61 % a los 8 a\u00f1os).
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Tratamiento del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n recidivante
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Para la mayor\u00eda de los pacientes con formas de c\u00e1ncer infantil recidivante se debe considerar la participaci\u00f3n en ensayos cl\u00ednicos de fase I y II. A continuaci\u00f3n se describen otras opciones de tratamiento para el sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n.
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Los cuidados paliativos siguen siendo un enfoque central del tratamiento, con independencia de si se sigue con la terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresi\u00f3n. Esto garantiza que se aumenta al m\u00e1ximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estr\u00e9s de la enfermedad terminal.
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El sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n se ha caracterizado por reca\u00eddas tard\u00edas. Sin embargo, en ensayos posteriores a 1992, la mayor\u00eda de las reca\u00eddas se presentaron dentro de los 3 a\u00f1os y los sitios m\u00e1s comunes de recidiva fueron el enc\u00e9falo y los pulmones.[3,5,16] En una serie de 37 pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n en reca\u00edda, la tasa de SSC a 5 a\u00f1os despu\u00e9s de la reca\u00edda fue del 18 % y la tasa de SG fue del 26 %.[5]
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No se ha establecido el tratamiento \u00f3ptimo del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n recidivante. El tratamiento de los pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n recidivante depende del tratamiento inicial y del sitio de la recidiva.
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Las opciones de tratamiento del sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n recidivante son las siguientes:
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Quimioterapia, resecci\u00f3n quir\u00fargica completa (si es posible) o radioterapia.
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Se deber\u00eda considerar la ciclofosfamida y el carboplatino si no se utilizaron al principio. Los pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n recidivante, que en algunos casos afectaba el enc\u00e9falo, respondieron al tratamiento con ifosfamida, carboplatino y etop\u00f3sido (ICE), junto con control local mediante resecci\u00f3n quir\u00fargica, radioterapia o ambos.[5]; [4][Nivel de evidencia B4]
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No se ha definido todav\u00eda la administraci\u00f3n de quimioterapia de dosis altas seguida de trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (TCMH) en pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n recidivante. Un grupo de 24 pacientes con sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n en reca\u00edda recibi\u00f3 dosis altas de quimioterapia seguidas de TCMH aut\u00f3geno. De estos pacientes, 12 (50 %) estaban vivos y sin enfermedad despu\u00e9s de una mediana de 52 meses. Fue m\u00e1s probable que aquellos pacientes que ya hab\u00edan logrado por segunda vez una remisi\u00f3n completa recibieran dosis altas de quimioterapia.[4,5,19]
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Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica para el sarcoma de c\u00e9lulas claras de ri\u00f1\u00f3n recidivante
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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Ensayos cl\u00ednicos en curso
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Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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Bibliograf\u00eda
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Kao YC, Sung YS, Zhang L, et al.: Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE-NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy: Overlapping Genetic Features With Clear Cell Sarcoma of Kidney. Am J Surg Pathol 40 (8): 1009-20, 2016. [PUBMED Abstract]
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Argani P, Pawel B, Szabo S, et al.: Diffuse Strong BCOR Immunoreactivity Is a Sensitive and Specific Marker for Clear Cell Sarcoma of the Kidney (CCSK) in Pediatric Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol 42 (8): 1128-1131, 2018. [PUBMED Abstract]
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Benedetti DJ, Renfro LA, Tfirn I, et al.: Treatment and outcomes of clear cell sarcoma of the kidney: A report from the Children's Oncology Group studies AREN0321 and AREN03B2. Cancer 130 (13): 2361-2371, 2024. [PUBMED Abstract]
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Kalapurakal JA, Perlman EJ, Seibel NL, et al.: Outcomes of patients with revised stage I clear cell sarcoma of kidney treated in National Wilms Tumor Studies 1-5. Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (2): 428-31, 2013. [PUBMED Abstract]
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Seibel NL, Li S, Breslow NE, et al.: Effect of duration of treatment on treatment outcome for patients with clear-cell sarcoma of the kidney: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 22 (3): 468-73, 2004. [PUBMED Abstract]
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Pein F, Michon J, Valteau-Couanet D, et al.: High-dose melphalan, etoposide, and carboplatin followed by autologous stem-cell rescue in pediatric high-risk recurrent Wilms' tumor: a French Society of Pediatric Oncology study. J Clin Oncol 16 (10): 3295-301, 1998. [PUBMED Abstract]
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Nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito
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Informaci\u00f3n general sobre el nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito
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El nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito comprende alrededor del 5 % de los tumores de ri\u00f1\u00f3n en la ni\u00f1ez, y m\u00e1s del 90 % de los casos surgen durante el primer a\u00f1o de vida. M\u00e1s del 15 % de los casos se detectan antes del nacimiento.[1] Es el tumor de ri\u00f1\u00f3n m\u00e1s com\u00fan que se encuentra en los lactantes menores de 6 meses, con una mediana de edad en el momento del diagn\u00f3stico de 1 a 2 meses.[2] Se diagnostica el doble de hombres que mujeres. Se debe cuestionar el diagn\u00f3stico cuando los pacientes son mayores de 2 a\u00f1os.[1]
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Cuando el diagn\u00f3stico se establece en los primeros 7 meses de vida, la tasa de supervivencia sin complicaciones a 5 a\u00f1os es del 94 % y la tasa de supervivencia general (SG) es del 96 %.[3] En un informe del Reino Unido de 50 ni\u00f1os con nefroma mesobl\u00e1stico estudiados en ensayos cl\u00ednicos, y de 80 casos del registro nacional en el mismo per\u00edodo, no se presentaron muertes.[1] No obstante, en una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica integral, se notificaron 12 muertes; de estas 12 muertes, 7 fueron a causa de complicaciones quir\u00fargicas en lactantes.[4][Nivel de evidencia C2]
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A simple vista, los nefromas mesobl\u00e1sticos son masas solitarias, unilaterales e indistinguibles de un nefroblastoma. Cuando se observan al microsc\u00f3pico, se componen de c\u00e9lulas mesenquimatosas fusiformes. El nefroma mesobl\u00e1stico se subdivide en los siguientes 3 subtipos histol\u00f3gicos:
Celular. El subtipo celular es id\u00e9ntico al fibrosarcoma infantil.[6]
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Mixto. El subtipo mixto (<10 %) es una mezcla de patrones cl\u00e1sicos y celulares.[7]
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Una alteraci\u00f3n gen\u00e9tica frecuente es la translocaci\u00f3n t(12;15)(q13;q25), que produce una fusi\u00f3n de los genes ETV6 y NTRK3 en 15p15, que ocurre casi en forma exclusiva en el nefroma mesobl\u00e1stico de tipo celular. En una cohorte de 79 nefromas mesobl\u00e1sticos analizados para la translocaci\u00f3n, todos los nefromas mesobl\u00e1sticos cl\u00e1sicos (n = 38) y mixtos (n = 12) dieron negativo para la translocaci\u00f3n.[8] Otras variantes poco frecuentes en el nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito celular son las fusiones EML4::NRTK3 y LMNA::NRTK1, as\u00ed como las duplicaciones internas de BRAF, fusiones de RET y fusiones de ALK.[9,10] El nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito cl\u00e1sico tambi\u00e9n puede albergar duplicaciones internas en t\u00e1ndem de EGFR.[11] El nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito celular comparte las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas y morfol\u00f3gicas del fibrosarcoma infantil ya que, en ambos tipos de tumores, se notificaron variantes de NRTK3 y BRAF.[12]
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El riesgo de recidiva en pacientes con nefroma mesobl\u00e1stico se relaciona en forma estrecha con la presencia de un subtipo celular y con el estadio III.[5] En una serie de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) de 79 pacientes con nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito, los pacientes del subgrupo celular con tumores positivos para una translocaci\u00f3n tuvieron una tasa de supervivencia sin reca\u00edda (SSR) significativamente superior a la de los pacientes negativos para la fusi\u00f3n g\u00e9nica (100 vs. 73 %, respectivamente).[8]
Tratamiento del nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito
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La SG de los pacientes con nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito es excelente. Sin embargo, las causas notificadas de muerte se relacionan con el tratamiento en cerca de la mitad de los casos. Adem\u00e1s, la mayor\u00eda de estos pacientes eran muy j\u00f3venes (mediana de edad, <1 a\u00f1o).[4] Esto recalca el cuidado especial que requieren los lactantes con tumores renales, con respecto al momento y el tipo de tratamiento, adem\u00e1s de la importancia de la atenci\u00f3n en un entorno especializado en oncolog\u00eda pedi\u00e1trica.
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Las opciones de tratamiento est\u00e1ndar del nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito en estadios I y II (80 % de los pacientes), y estadio III (subtipos cl\u00e1sicos y mixtos) son las siguientes:
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Nefrectom\u00eda sola (subtipos de todos los estadios I y II y subtipos cl\u00e1sicos y mixtos en estadio III).
En un estudio de nefroblastoma de la SIOP/Gesellschaft f\u00fcr P\u00e4diatrische H\u00e4matologie und Onkologie (GPOH) se evaluaron 111 pacientes con nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito. De estos pacientes, 77 exhibieron nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito cl\u00e1sico (60 %); 29 pacientes exhibieron subtipo celular (26 %) y 15 pacientes exhibieron subtipo mixto (14 %). El estadio del tumor se diferenci\u00f3 en estadio I (35 %), estadio II (50 %) y estadio III (15 %). Se trat\u00f3 a 91 pacientes con cirug\u00eda sola y a 19 pacientes con cirug\u00eda y quimioterapia (12 de forma preoperatoria y 11 posoperatoria).[8] \n
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En general, la tasa de SSC a 5 a\u00f1os fue del 93,2% y la tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 96,8%
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La tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue significativamente superior para el tipo cl\u00e1sico (98 %) en comparaci\u00f3n con el tipo celular (89 %, P = 0,039) o el tipo mixto (80 %, P = 0,002). No hubo diferencias significativas en la SG de acuerdo con el tipo tumoral.
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Entre los pacientes, 7 tuvieron una reca\u00edda (5 locales y 2 combinadas) y 3 fallecieron debido a reca\u00edda local (uno de cada tipo histol\u00f3gico).
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El tejido de 79 de los 111 tumores estuvo disponible para an\u00e1lisis de translocaci\u00f3n. Dentro del grupo de nefromas mesobl\u00e1sticos cong\u00e9nitos celulares, los pacientes con tumores positivos para una translocaci\u00f3n tuvieron una SSE significativamente mejor en comparaci\u00f3n con los pacientes con tumores negativos para una translocaci\u00f3n (tasa de SSE a 5 a\u00f1os, 100 vs. 73 %).
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Quimioterapia adyuvante
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Se recomend\u00f3 quimioterapia adyuvante para los pacientes con nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito de subtipo celular en estadio III de 3 a\u00f1os o m\u00e1s de edad en el momento del diagn\u00f3stico.[5] En un estudio de nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito de tipo celular en estadio III, se present\u00f3 reca\u00edda en 7 de 12 pacientes tratados solo con cirug\u00eda, en comparaci\u00f3n con 4 de 14 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante (sobre todo con dactinomicina y vincristina, a veces, doxorrubicina).[1,5,13] La ciclofosfamida y la ifosfamida se combinaron con estos f\u00e1rmacos y demostraron actividad.[14]
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Es posible que los lactantes menores de 2 meses con enfermedad en estadio III con resecci\u00f3n incompleta no necesiten quimioterapia.[1]
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Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica para el nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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Tratamiento del nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito recidivante
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Para la mayor\u00eda de los pacientes con formas de c\u00e1ncer infantil recidivante se debe considerar la participaci\u00f3n en ensayos cl\u00ednicos de fase I y II . A continuaci\u00f3n se analizan otras opciones de tratamiento para el nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito recidivante.
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Los cuidados paliativos siguen siendo un enfoque central del tratamiento, con independencia de si se sigue con la terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresi\u00f3n. Esto garantiza que se aumenta al m\u00e1ximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estr\u00e9s de la enfermedad terminal.
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Se notificaron reca\u00eddas en 4 % de los pacientes con nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito; todas las reca\u00eddas ocurrieron dentro de los 12 meses del diagn\u00f3stico. La mayor\u00eda de las reca\u00edda fueron locales, aunque se notificaron reca\u00eddas metast\u00e1sicas.[4] Alrededor del 70 % de los pacientes en reca\u00edda sobrevivieron con tratamientos personalizados de combinaciones de cirug\u00eda, quimioterapia y radioterapia.[4]
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Se debe tener en cuenta la terapia dirigida para los pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento que tengan la fusi\u00f3n ETV6::NTRK3. El larotrectinib y el entrectinib son inhibidores de NTRK aprobados para el uso en adultos y ni\u00f1os con tumores s\u00f3lidos que tienen una fusi\u00f3n g\u00e9nica de NTRK sin una variante de resistencia adquirida conocida, siempre que presenten met\u00e1stasis o sea probable que la resecci\u00f3n quir\u00fargica acarree morbilidad grave, as\u00ed como aquellos para los que no haya tratamientos alternativos satisfactorios o cuyo c\u00e1ncer haya progresado despu\u00e9s del tratamiento.[15,16]
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Opciones de tratamiento en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica para el nefroma mesobl\u00e1stico cong\u00e9nito recidivante
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La informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los ensayos cl\u00ednicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre ensayos cl\u00ednicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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Ensayos cl\u00ednicos en curso
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Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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Bibliograf\u00eda
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England RJ, Haider N, Vujanic GM, et al.: Mesoblastic nephroma: a report of the United Kingdom Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG). Pediatr Blood Cancer 56 (5): 744-8, 2011. [PUBMED Abstract]
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Jehangir S, Kurian JJ, Selvarajah D, et al.: Recurrent and metastatic congenital mesoblastic nephroma: where does the evidence stand? Pediatr Surg Int 33 (11): 1183-1188, 2017. [PUBMED Abstract]
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van den Heuvel-Eibrink MM, Grundy P, Graf N, et al.: Characteristics and survival of 750 children diagnosed with a renal tumor in the first seven months of life: A collaborative study by the SIOP/GPOH/SFOP, NWTSG, and UKCCSG Wilms tumor study groups. Pediatr Blood Cancer 50 (6): 1130-4, 2008. [PUBMED Abstract]
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Gooskens SL, Houwing ME, Vujanic GM, et al.: Congenital mesoblastic nephroma 50 years after its recognition: A narrative review. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
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Furtwaengler R, Reinhard H, Leuschner I, et al.: Mesoblastic nephroma--a report from the Gesellschaft fur P\u00e4diatrische Onkologie und H\u00e4matologie (GPOH). Cancer 106 (10): 2275-83, 2006. [PUBMED Abstract]
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El Demellawy D, Cundiff CA, Nasr A, et al.: Congenital mesoblastic nephroma: a study of 19 cases using immunohistochemistry and ETV6-NTRK3 fusion gene rearrangement. Pathology 48 (1): 47-50, 2016. [PUBMED Abstract]
Vokuhl C, Nourkami-Tutdibi N, Furtw\u00e4ngler R, et al.: ETV6-NTRK3 in congenital mesoblastic nephroma: A report of the SIOP/GPOH nephroblastoma study. Pediatr Blood Cancer 65 (4): , 2018. [PUBMED Abstract]
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Davis JL, Vargas SO, Rudzinski ER, et al.: Recurrent RET gene fusions in paediatric spindle mesenchymal neoplasms. Histopathology 76 (7): 1032-1041, 2020. [PUBMED Abstract]
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Tan SY, Al-Ibraheemi A, Ahrens WA, et al.: ALK rearrangements in infantile fibrosarcoma-like spindle cell tumours of soft tissue and kidney. Histopathology 80 (4): 698-707, 2022. [PUBMED Abstract]
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Wegert J, Vokuhl C, Collord G, et al.: Recurrent intragenic rearrangements of EGFR and BRAF in soft tissue tumors of infants. Nat Commun 9 (1): 2378, 2018. [PUBMED Abstract]
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Knezevich SR, Garnett MJ, Pysher TJ, et al.: ETV6-NTRK3 gene fusions and trisomy 11 establish a histogenetic link between mesoblastic nephroma and congenital fibrosarcoma. Cancer Res 58 (22): 5046-8, 1998. [PUBMED Abstract]
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Bayindir P, Guillerman RP, Hicks MJ, et al.: Cellular mesoblastic nephroma (infantile renal fibrosarcoma): institutional review of the clinical, diagnostic imaging, and pathologic features of a distinctive neoplasm of infancy. Pediatr Radiol 39 (10): 1066-74, 2009. [PUBMED Abstract]
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McCahon E, Sorensen PH, Davis JH, et al.: Non-resectable congenital tumors with the ETV6-NTRK3 gene fusion are highly responsive to chemotherapy. Med Pediatr Oncol 40 (5): 288-92, 2003. [PUBMED Abstract]
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Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 378 (8): 731-739, 2018. [PUBMED Abstract]
Informaci\u00f3n general sobre el sarcoma de Ewing de ri\u00f1\u00f3n
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El sarcoma de Ewing (antes conocido como tumor neuroepitelial) de ri\u00f1\u00f3n es muy raro (<5 % de los tumores renales) y muestra una proclividad \u00fanica por adultos j\u00f3venes. Es una neoplasia muy maligna que se presenta, m\u00e1s a menudo, como tumores grandes, perforaci\u00f3n de la c\u00e1psula renal y extensi\u00f3n en la vena renal.[1,2] En una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica de 362 pacientes, la tasa metast\u00e1sica fue del 53,2 %. Se observ\u00f3 compromiso ganglionar en el 24 % de los casos (13,9 % en pacientes <18 a\u00f1os vs. 28,4 % en pacientes adultos; P = 0,07). En todos los grupos de edad se observ\u00f3 una predilecci\u00f3n masculina del compromiso ganglionar, las diferencias por sexo fueron significativas en los grupos de adolescentes y adultos j\u00f3venes y los grupos de adultos (P = 0,007 y P = 0,002, respectivamente). La tasa de mortalidad fue del 21,5 % al cabo de 1 a\u00f1o del diagn\u00f3stico y del 59,7 % a los 3 a\u00f1os del diagn\u00f3stico.[3][Nivel de evidencia C1]
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El sarcoma de Ewing de ri\u00f1\u00f3n se caracteriza por positividad para CD99 (MIC-2) y la detecci\u00f3n de transcritos de la fusi\u00f3n EWS::FLI1. Se han observado caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas focales at\u00edpicas, como sarcoma de c\u00e9lulas claras, tumor rabdoide, tumores malignos de vaina de nervio perif\u00e9rico y paraganglioma.[1,4]
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Tratamiento del sarcoma de Ewing de ri\u00f1\u00f3n
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No hay consenso para el tratamiento \u00f3ptimo del sarcoma de Ewing de ri\u00f1\u00f3n porque faltan datos. El abordaje de tratamiento actual se extrapol\u00f3 de la experiencia en el tratamiento del sarcoma de Ewing en otros sitios con terapia multimodal que consiste en quimioterapia multifarmacol\u00f3gica, cirug\u00eda o radioterapia para el control local. El MD Anderson Cancer Center notific\u00f3 su experiencia con 30 pacientes (mediana de edad, 30,5 a\u00f1os) con sarcoma de Ewing de ri\u00f1\u00f3n durante un per\u00edodo de 23 a\u00f1os.[5]
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El 20 % de los pacientes ten\u00edan tumores confinados al ri\u00f1\u00f3n, el 23 % ten\u00eda tumores que se extend\u00edan a nivel local m\u00e1s all\u00e1 del ri\u00f1\u00f3n y el 57 % ten\u00eda met\u00e1stasis en el momento del diagn\u00f3stico (pulmones, h\u00edgado y hueso). Las tasas de SSC y SG a 4 a\u00f1os fueron del 54 % y el 85 %, respectivamente, para los pacientes sin met\u00e1stasis en el momento del diagn\u00f3stico, en comparaci\u00f3n con el 35 % y el 47 %, respectivamente, para los pacientes con met\u00e1stasis.
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Los pacientes con tumores confinados al ri\u00f1\u00f3n y tratados con nefrectom\u00eda y quimioterapia adyuvante tienen desenlaces favorables en comparaci\u00f3n con los pacientes que no completan el tratamiento adyuvante. De 13 pacientes con enfermedad no metast\u00e1sica sometidos a nefrectom\u00eda inicial, 12 tuvieron un desenlace favorable cuando se us\u00f3 quimioterapia adyuvante.
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La presencia de trombo tumoral en la vena renal o la vena cava inferior se relacion\u00f3 con una SSC m\u00e1s precaria (P = 0,053).
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Los factores pron\u00f3sticos desfavorables fueron la extensi\u00f3n local del tumor m\u00e1s all\u00e1 del ri\u00f1\u00f3n, el trombo tumoral y las met\u00e1stasis a distancia.
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La quimioterapia m\u00e1s utilizada fue vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, ifosfamida, etop\u00f3sido, cisplatino, irinotec\u00e1n y temozolomida. La quimioterapia inicial m\u00e1s com\u00fan utilizada fue vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida, sola (23 %) o en combinaci\u00f3n con ifosfamida y etop\u00f3sido (23 %). La segunda combinaci\u00f3n m\u00e1s com\u00fan utilizada fue vincristina, doxorrubicina e ifosfamida.
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Se debe considerar el tratamiento de acuerdo con los protocolos del sarcoma de Ewing.[1]
Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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Bibliograf\u00eda
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Parham DM, Roloson GJ, Feely M, et al.: Primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney: a clinicopathologic analysis of 146 adult and pediatric cases from the National Wilms' Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 25 (2): 133-46, 2001. [PUBMED Abstract]
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Tagarelli A, Spreafico F, Ferrari A, et al.: Primary renal soft tissue sarcoma in children. Urology 80 (3): 698-702, 2012. [PUBMED Abstract]
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Bradford K, Nobori A, Johnson B, et al.: Primary Renal Ewing Sarcoma in Children and Young Adults. J Pediatr Hematol Oncol 42 (8): 474-481, 2020. [PUBMED Abstract]
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Ellison DA, Parham DM, Bridge J, et al.: Immunohistochemistry of primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney: a potential source of confusion? A study of 30 cases from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Hum Pathol 38 (2): 205-11, 2007. [PUBMED Abstract]
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Tarek N, Said R, Andersen CR, et al.: Primary Ewing Sarcoma/Primitive Neuroectodermal Tumor of the Kidney: The MD Anderson Cancer Center Experience. Cancers (Basel) 12 (10): , 2020. [PUBMED Abstract]
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Carcinoma mioepitelial renal primario
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Informaci\u00f3n general sobre el carcinoma mioepitelial renal primario
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Los carcinomas mioepiteliales son neoplasias malignas muy agresivas que afectan los tejidos blandos y, en ocasiones, tienen un origen visceral. Cerca del 20 % de todos los casos notificados se describieron en ni\u00f1os y se relacionan con un desenlace muy desfavorable, aparici\u00f3n frecuente de met\u00e1stasis y supervivencia general corta.[1]
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Dos casos de carcinoma mioepitelial renal primario ocurrieron en ni\u00f1os y ambos ten\u00edan una translocaci\u00f3n que afectaba el gen EWSR1 y un compa\u00f1ero de fusi\u00f3n nuevo, el gen KLF15, un factor de transcripci\u00f3n que solo es funcional dentro del ri\u00f1\u00f3n. Las caracter\u00edsticas \u00fatiles para establecer el diagn\u00f3stico incluyen la coexpresi\u00f3n de citoqueratinas, S-100, marcadores de m\u00fasculo liso y la documentaci\u00f3n de reordenamientos de EWSR1.[2]
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Tratamiento del carcinoma mioepitelial renal primario
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Aunque no se ha establecido un tratamiento est\u00e1ndar, se ha utilizado la resecci\u00f3n quir\u00fargica del tumor primario y los n\u00f3dulos pulmonares (si est\u00e1n presente), adem\u00e1s de la quimioterapia y la radioterapia.[2]
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Bibliograf\u00eda
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Gleason BC, Fletcher CD: Myoepithelial carcinoma of soft tissue in children: an aggressive neoplasm analyzed in a series of 29 cases. Am J Surg Pathol 31 (12): 1813-24, 2007. [PUBMED Abstract]
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Cajaiba MM, Jennings LJ, Rohan SM, et al.: Expanding the Spectrum of Renal Tumors in Children: Primary Renal Myoepithelial Carcinomas With a Novel EWSR1-KLF15 Fusion. Am J Surg Pathol 40 (3): 386-94, 2016. [PUBMED Abstract]
Informaci\u00f3n sobre el nefroblastoma qu\u00edstico parcialmente diferenciado
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El nefroblastoma qu\u00edstico parcialmente diferenciado es una variante qu\u00edstica rara del tumor de Wilms (1 %) con caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas y cl\u00ednicas distintivas. La mediana de edad en el momento de la presentaci\u00f3n es de 12 meses. No se notificaron pacientes con enfermedad metast\u00e1sica. Se present\u00f3 enfermedad bilateral (4,4 %). Tambi\u00e9n se notific\u00f3 que se presenta en combinaci\u00f3n con el tumor de Wilms contralateral. De 113 pacientes identificados en la literatura, 2 ten\u00edan tumores previos, concomitantes o posteriores.[1] Se compone en su totalidad de quistes y sus tabiques delgados son la \u00fanica parte s\u00f3lida del tumor. Los tabiques contienen cantidades variables de c\u00e9lulas blast\u00e9micas con c\u00e9lulas estromales embrionarias o c\u00e9lulas epiteliales, o sin estas. Varias caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas distinguen esta neoplasia del tumor de Wilms t\u00edpico. No se ha informado de variantes de DICER1 en el nefroblastoma qu\u00edstico parcialmente diferenciado, lo que sustenta una diferenciaci\u00f3n entre los nefromas qu\u00edsticos multiloculados y el nefroblastoma qu\u00edstico parcialmente diferenciado.[2] Se notific\u00f3 hiperdiploid\u00eda som\u00e1tica en pacientes no sindr\u00f3micos (7 de 8 casos cariotipados).[1]
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Se notific\u00f3 recidiva despu\u00e9s de un derrame tumoral durante la cirug\u00eda.[3][Nivel de evidencia C1]
Tratamiento del nefroblastoma qu\u00edstico parcialmente diferenciado
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La cirug\u00eda es el tratamiento principal. Se notific\u00f3 la administraci\u00f3n de quimioterapia preoperatoria en 20 de 98 pacientes. Ninguno de los pacientes tratados antes de la operaci\u00f3n mostr\u00f3 respuesta a la quimioterapia en las im\u00e1genes o en el examen histol\u00f3gico.[1]
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Las opciones de tratamiento est\u00e1ndar del nefroblastoma qu\u00edstico parcialmente diferenciado son las siguientes:
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Cirug\u00eda. Los pacientes con enfermedad en estadio I tienen una tasa de supervivencia del 100 % con cirug\u00eda sola.[4]
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Cirug\u00eda y quimioterapia adyuvante. Los pacientes con enfermedad en estadio II tienen un desenlace excelente con la resecci\u00f3n tumoral seguida de vincristina y dactinomicina posoperatorias.[4]
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Bibliograf\u00eda
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van Peer SE, Pleijte CJH, de Krijger RR, et al.: Clinical and Molecular Characteristics and Outcome of Cystic Partially Differentiated Nephroblastoma and Cystic Nephroma: A Narrative Review of the Literature. Cancers (Basel) 13 (5): , 2021. [PUBMED Abstract]
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Cajaiba MM, Khanna G, Smith EA, et al.: Pediatric cystic nephromas: distinctive features and frequent DICER1 mutations. Hum Pathol 48: 81-7, 2016. [PUBMED Abstract]
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Baker JM, Viero S, Kim PC, et al.: Stage III cystic partially differentiated nephroblastoma recurring after nephrectomy and chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 50 (1): 129-31, 2008. [PUBMED Abstract]
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Blakely ML, Shamberger RC, Norkool P, et al.: Outcome of children with cystic partially differentiated nephroblastoma treated with or without chemotherapy. J Pediatr Surg 38 (6): 897-900, 2003. [PUBMED Abstract]
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Nefroma qu\u00edstico multilocular
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Informaci\u00f3n general sobre el nefroma qu\u00edstico multilocular
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Los nefromas qu\u00edsticos multiloculares son lesiones benignas poco frecuentes compuestas de quistes revestidos de epitelio renal. Estas lesiones se caracterizan por una distribuci\u00f3n bimodal por edad, afectan a lactantes o ni\u00f1os peque\u00f1os, y a mujeres adultas. En los 167 casos notificados en la bibliograf\u00eda, la mediana de edad en el momento del diagn\u00f3stico fue de 16 meses, y oscil\u00f3 desde el diagn\u00f3stico prenatal hasta los 16 a\u00f1os de edad.[1] Estas lesiones se pueden presentar de manera bilateral (5,3 %) y se notific\u00f3 una distribuci\u00f3n familiar. Se notific\u00f3 que ocurren en combinaci\u00f3n con el tumor de Wilms contralateral.[1]
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Se identificaron variantes patog\u00e9nicas de DICER1 (germinales o som\u00e1ticas) en 33 de 35 casos analizados. En la serie de 167 pacientes con nefromas qu\u00edsticos, 10 de los 12 pacientes con variantes patog\u00e9nicas germinales de DICER1 presentaron antes o despu\u00e9s otros tumores adem\u00e1s del nefroma qu\u00edstico.[1] El nefroma qu\u00edstico multilocular se relacion\u00f3 con el blastoma pleuropulmonar y la variante de DICER1. El sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n tambi\u00e9n se vincula con la variante de DICER1.[2] Lo contrario ocurre en los nefromas qu\u00edsticos en adultos, que carecen de variantes de DICER1, lo que respalda la diferencia entre los casos en adultos y ni\u00f1os. Se debe considerar el asesoramiento gen\u00e9tico, las pruebas de variante de DICER1 y los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n de lesiones pulmonares de naturaleza s\u00f3lida o qu\u00edstica.[1,3-6]
Tratamiento del nefroma qu\u00edstico multilocular
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El tratamiento est\u00e1ndar del nefroma qu\u00edstico multilocular es la cirug\u00eda.
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Bibliograf\u00eda
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van Peer SE, Pleijte CJH, de Krijger RR, et al.: Clinical and Molecular Characteristics and Outcome of Cystic Partially Differentiated Nephroblastoma and Cystic Nephroma: A Narrative Review of the Literature. Cancers (Basel) 13 (5): , 2021. [PUBMED Abstract]
\n
Wu MK, Goudie C, Druker H, et al.: Evolution of Renal Cysts to Anaplastic Sarcoma of Kidney in a Child With DICER1 Syndrome. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1272-5, 2016. [PUBMED Abstract]
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Dehner LP, Messinger YH, Schultz KA, et al.: Pleuropulmonary Blastoma: Evolution of an Entity as an Entry into a Familial Tumor Predisposition Syndrome. Pediatr Dev Pathol 18 (6): 504-11, 2015 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
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Doros LA, Rossi CT, Yang J, et al.: DICER1 mutations in childhood cystic nephroma and its relationship to DICER1-renal sarcoma. Mod Pathol 27 (9): 1267-80, 2014. [PUBMED Abstract]
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Cajaiba MM, Khanna G, Smith EA, et al.: Pediatric cystic nephromas: distinctive features and frequent DICER1 mutations. Hum Pathol 48: 81-7, 2016. [PUBMED Abstract]
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Li Y, Pawel BR, Hill DA, et al.: Pediatric Cystic Nephroma Is Morphologically, Immunohistochemically, and Genetically Distinct From Adult Cystic Nephroma. Am J Surg Pathol 41 (4): 472-481, 2017. [PUBMED Abstract]
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Sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n
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Informaci\u00f3n general sobre el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n
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El sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n, una neoplasia relacionada con DICER1, es un tumor renal raro que es distinto del tumor de Wilms y es similar al blastoma pleuropulmonar (BPP). Se han notificado 47 casos.[1] El sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n se diagnostica sobre todo en mujeres, con una proporci\u00f3n mayor que la observada en pacientes con tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. La edad promedio de presentaci\u00f3n es de 11,6 a\u00f1os. La mediana de edad de presentaci\u00f3n es de 8,7 a\u00f1os. La edad de presentaci\u00f3n m\u00e1s temprana fue de 7 meses y la mayor edad notificada fue de 41 a\u00f1os.[1,2]
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Los pacientes con sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n presentan una masa renal. Los sitios m\u00e1s comunes de met\u00e1stasis son el abdomen (h\u00edgado y ganglios linf\u00e1ticos regionales), los pulmones y los huesos. A diferencia del BPP, no se han descrito casos de met\u00e1stasis en el enc\u00e9falo relacionados con el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n. Se produjeron met\u00e1stasis \u00f3seas en 5 de 47 pacientes. Tras la estadificaci\u00f3n inicial, 8 de 47 pacientes presentaron met\u00e1stasis pulmonares, lo que indica que se debe considerar el seguimiento continuo de la enfermedad metast\u00e1sica pulmonar.[1] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y la evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas del tumor de Wilms y Evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica y estadificaci\u00f3n del tumor de Wilms.
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La relaci\u00f3n entre el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n y DICER1 se estableci\u00f3 en un estudio en el que se demostr\u00f3 que los nefromas qu\u00edsticos ten\u00edan variantes som\u00e1ticas de DICER1. Estas variantes no est\u00e1n presentes en el nefroblastoma qu\u00edstico parcialmente diferenciado ni en el tumor de Wilms.[3] En otros estudios se demostr\u00f3 que, al igual que el BPP, el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n tiene el potencial de progresar desde una lesi\u00f3n qu\u00edstica (es decir, nefroma qu\u00edstico) a un sarcoma primitivo multipatr\u00f3n de grado alto similar al BPP.[2,4,5] Se han identificado variantes patog\u00e9nicas de DICER1 en el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n.[6-8]
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Los sarcomas anapl\u00e1sicos de ri\u00f1\u00f3n comparten eventos oncogen\u00e9ticos con otras neoplasias relacionadas con DICER1. Por ejemplo, ambos pueden progresar m\u00e1s all\u00e1 de las lesiones qu\u00edsticas. La anaplasia y las variantes de amino\u00e1cido de TP53 est\u00e1n presentes en los BPP de tipo II y III. En la mayor\u00eda de los casos de sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n del International PPB/DICER1 Registry se observ\u00f3 una fuerte expresi\u00f3n de TP53 (detectada mediante inmunohistoqu\u00edmica).[1,6] Se han descrito variantes BRAF V600E y variantes de PDGFRA en pacientes con sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n.[9,10] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el blastoma pleuropulmonar, consultar Tratamiento del blastoma pleuropulmonar infantil.
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Los pacientes que reciben un diagn\u00f3stico de sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n deben considerar la posibilidad de recibir asesoramiento gen\u00e9tico y someterse a pruebas de DICER1 (tanto pruebas som\u00e1ticas tumorales como pruebas gen\u00e9ticas de la l\u00ednea germinal).[1] Tambi\u00e9n se debe considerar el uso de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n de lesiones pulmonares de naturaleza s\u00f3lida o qu\u00edstica seg\u00fan la edad, as\u00ed como pruebas de variante de DICER1.[3]
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Tratamiento del sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n
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No hay una opci\u00f3n de tratamiento est\u00e1ndar para el sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n.
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En una serie de 40 pacientes con sarcoma anapl\u00e1sico de ri\u00f1\u00f3n de los que se dispon\u00eda de datos de estadificaci\u00f3n, 13 presentaban enfermedad en estadio I, 12 en estadio II, 10 en estadio III y 5 en estadio IV.[1]
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La mayor\u00eda de los pacientes (38 de 46) recibieron quimioterapia inicial y 14 recibieron radioterapia inicial. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a los 2 a\u00f1os fue del 81,8 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II, en comparaci\u00f3n al 46,6 % en los pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV (P = 0,07). La tasa de supervivencia general (SG) a 2 a\u00f1os fue del 88,9 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II, en comparaci\u00f3n con el 70,0 % en los pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV (P = 0,20).
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La quimioterapia se relacion\u00f3 con una mejora de la SSC y la SG (cocientes de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 0,09 y 0,08, respectivamente).
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Los pacientes (incluidos los que presentaban enfermedad en estadio I y estadio II) tratados con quimioterapia y cirug\u00eda ten\u00edan menores riesgos de recurrencia que los que solo se sometieron a cirug\u00eda.
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Los protocolos de tratamiento m\u00e1s comunes se basan en terapias dirigidas al sarcoma de Ewing y al tumor de Wilms anapl\u00e1sico. Estos protocolos usan combinaciones de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etop\u00f3sido con ifosfamida, dactinomicina y carboplatino o sin estos.
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Se us\u00f3 radioterapia inicial en 14 pacientes. Solo se notificaron 2 recidivas.
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La mayor edad en el momento del diagn\u00f3stico se relacion\u00f3 con peores resultados (CRI de SSC, 1,08; CRI de SG, 1,07). Los grupos de edad de 0 a 3 a\u00f1os y de 4 a 9 a\u00f1os presentaron tasas similares de SSC a los 2 a\u00f1os (80 % y 84,6 %, respectivamente) y de SG (100 % y 92,3 %, respectivamente). Los pacientes mayores de 9 a\u00f1os presentaron tasas de SSC (54,2 %) y SG (68,4 %) m\u00e1s bajas a los 2 a\u00f1os (SSC, P < 0,01; SG, P = 0,07).
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En el entorno posterior a la terapia, se debe considerar la vigilancia del BPP, tumores tiroideos o tumores ov\u00e1ricos. Las estrategias de vigilancia depender\u00e1n de la variante patog\u00e9nica germinal de DICER1 que se detecte y de si existe mosaicismo.[1,11].
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Bibliograf\u00eda
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Fraire CR, Mallinger PR, Hatton JN, et al.: Intronic Germline DICER1 Variants in Patients With Sertoli-Leydig Cell Tumor. JCO Precis Oncol 7: e2300189, 2023. [PUBMED Abstract]
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Sarcoma sinovial primario de ri\u00f1\u00f3n
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Informaci\u00f3n general sobre el sarcoma sinovial primario de ri\u00f1\u00f3n
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El sarcoma sinovial primario de ri\u00f1\u00f3n es un subconjunto del sarcoma embrionario de ri\u00f1\u00f3n que se presenta con m\u00e1s frecuencia del lado derecho en adultos j\u00f3venes (mediana de edad, 36,2 a\u00f1os).[1] En cuanto a sus caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas, es similar al sarcoma sinovial de c\u00e9lulas fusiformes monof\u00e1sico y contiene estructuras qu\u00edsticas derivadas de t\u00fabulos renales obstruidos y dilatados. Se considera un tumor agresivo y los desenlaces de los pacientes son adversos en m\u00e1s de 50 % de los casos (n = 16).[2] El sarcoma sinovial primario de ri\u00f1\u00f3n se caracteriza por la translocaci\u00f3n t(x;18)(p11;q11) SS18::SSX. Tambi\u00e9n se identific\u00f3 una segunda variaci\u00f3n alternativa de la fusi\u00f3n g\u00e9nica, SS18::NEDD4.
Tratamiento del sarcoma sinovial primario de ri\u00f1\u00f3n
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Aunque no existen directrices de tratamiento est\u00e1ndar, la cirug\u00eda se considera el tratamiento de elecci\u00f3n. La quimioterapia (ifosfamida con doxorrubicina o epirrubicina) se ha utilizado en cerca del 31 % de los casos en el entorno adyuvante.[1] Los reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos utilizados difieren de los que se usan tradicionalmente para el tumor de Wilms.[3]
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Bibliograf\u00eda
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Schoolmeester JK, Cheville JC, Folpe AL: Synovial sarcoma of the kidney: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 16 cases. Am J Surg Pathol 38 (1): 60-5, 2014. [PUBMED Abstract]
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Argani P, Faria PA, Epstein JI, et al.: Primary renal synovial sarcoma: molecular and morphologic delineation of an entity previously included among embryonal sarcomas of the kidney. Am J Surg Pathol 24 (8): 1087-96, 2000. [PUBMED Abstract]
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Nefroblastomatosis
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Informaci\u00f3n general sobre la nefroblastomatosis (nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa)
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Algunos restos nefrog\u00e9nicos multifocales se vuelven hiperpl\u00e1sicos, lo que quiz\u00e1s lleve a la producci\u00f3n de una corteza gruesa de c\u00e9lulas blast\u00e9micas o tubulares que agrandan el ri\u00f1\u00f3n. Los estudios radiol\u00f3gicos ayudan a diferenciar la nefroblastomatosis perilobular difusa del tumor de Wilms, que por lo general es muy dif\u00edcil. En las im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica, los restos nefrog\u00e9nicos se ven homog\u00e9neos e hipointensos con el contraste, mientras que el tumor de Wilms exhibe una ecogenicidad mixta y apariencia heterog\u00e9nea. Las biopsias por incisi\u00f3n son dif\u00edciles de interpretar, y es fundamental que la biopsia incluya la uni\u00f3n entre la lesi\u00f3n y el par\u00e9nquima renal circundante.[1] La diferenciaci\u00f3n a veces ocurre despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de la quimioterapia.
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Tratamiento de la nefroblastomatosis (nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa)
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Se notific\u00f3 que si no reciben tratamiento, todos los pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa presentan tumores de Wilms.[1,2] Aunque la mayor\u00eda de los casos de nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa son bilaterales, se notificaron algunos casos unilaterales.[1] Hasta hace poco, ninguno de los grupos de oncolog\u00eda pedi\u00e1trica hab\u00eda estudiado de manera prospectiva la nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa. Como resultado, los pacientes se han tratado de varias maneras (observaci\u00f3n, m\u00faltiples f\u00e1rmacos quimioterap\u00e9uticos administrados de manera no est\u00e1ndar o radioterapia dirigida al flanco).[2] Adem\u00e1s, no se ha aplicado de manera uniforme una definici\u00f3n coherente de nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa a todos los casos.
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Las opciones de tratamiento de la nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa incluyen los siguientes procedimientos:
Cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n. Se indica la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n del ri\u00f1\u00f3n, debido a la incidencia alta de enfermedad bilateral y tumor de Wilms posterior.[1]
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Evidencia (quimioterapia preoperatoria y cirug\u00eda):
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El estudio AREN0534 (NCT00945009) del Children\u2019s Oncology Group fue el primer ensayo cl\u00ednico en el que se inscribieron de forma prospectiva y se trataron de manera uniforme pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa. Los pacientes se inscribieron despu\u00e9s de someterse a una revisi\u00f3n radiol\u00f3gica central. La nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa se defini\u00f3 como una superficie cortical del ri\u00f1\u00f3n compuesta de restos hiperpl\u00e1sicos, con compromiso de toda la zona nefrog\u00e9nica y una corteza gruesa que cubre por completo uno de los ri\u00f1ones o ambos. Los pacientes se trataron con quimioterapia de inducci\u00f3n con vincristina y dactinomicina (r\u00e9gimen EE-4A) y se sometieron a im\u00e1genes transversales en las semanas 6 y 12. Fue posible continuar con el tratamiento cuando la enfermedad del paciente se mantuvo estable o disminuy\u00f3. La duraci\u00f3n m\u00e1xima del tratamiento fue de 19 semanas.[3][Nivel de evidencia C1] \n
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Se inscribieron 9 pacientes y la mediana de edad fue de 10 meses. No se pudo evaluar a un paciente seg\u00fan los criterios radiol\u00f3gicos de nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa. Se confirm\u00f3 nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa bilateral en 8 pacientes y se inici\u00f3 quimioterapia sin diagn\u00f3stico tisular. Un paciente se someti\u00f3 a una nefrectom\u00eda parcial inicial en la que se encontr\u00f3 nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa en la muestra y despu\u00e9s se trat\u00f3 con EE-4A. Todos los pacientes estaban vivos al cabo de una mediana de seguimiento de 6,6 a\u00f1os (intervalo, 4,5\u20139,1 a\u00f1os).
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No hubo pacientes an\u00e9fricos. De los 16 ri\u00f1ones, 14 eran funcionantes (87,5 %).
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De 8 pacientes,3 no presentaron tumor de Wilms. De estos pacientes, 1 present\u00f3 una respuesta radiogr\u00e1fica completa, 1 present\u00f3 algunas lesiones escler\u00f3ticas al final del tratamiento y 1 tuvo una respuesta significativa, pero a\u00fan as\u00ed presentaba anomal\u00edas radiogr\u00e1ficas.
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De 8 pacientes, 5 presentaron tumor de Wilms en alg\u00fan momento de la enfermedad: 1 en el momento del diagn\u00f3stico, 1 durante el tratamiento y 3 despu\u00e9s del tratamiento (a los 2 meses y de nuevo a los 4 meses, 6 meses y 8 meses). Solo uno de los pacientes present\u00f3 un tumor de Wilms con caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas anapl\u00e1sicas.
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Un curso de 19 semanas de EE-4A impide que algunos pacientes presenten tumor de Wilms (3 de 8), pero no es completamente eficaz. Se desconoce la duraci\u00f3n ideal del tratamiento.
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En una serie retrospectiva de 52 pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa (46 con nefroblastomatosis perilobular hiperpl\u00e1sica difusa confirmada), 33 pacientes se trataron inicialmente con quimioterapia o radioterapia, 16 pacientes se sometieron a nefrectom\u00eda unilateral seguida de terapia adyuvante y 3 pacientes solo se sometieron a observaci\u00f3n.[1] \n
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Despu\u00e9s de una mediana de 30 meses, 24 pacientes presentaron tumor de Wilms (entre ellos, los 3 pacientes que solo se sometieron a observaci\u00f3n).
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De los 33 pacientes que recibieron quimioterapia sola, 18 presentaron tumor de Wilms.
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De los 16 pacientes sometidos a nefrectom\u00eda y terapia adyuvante, 3 presentaron tumor de Wilms, pese a que 14 de 16 pacientes ten\u00edan enfermedad bilateral.
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La detecci\u00f3n temprana es esencial porque el 33 % de los pacientes con tumor de Wilms presentaron un tumor de Wilms anapl\u00e1sico en alg\u00fan momento durante la evoluci\u00f3n, probablemente como resultado de una selecci\u00f3n de los tumores resistentes a la quimioterapia.
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Bibliograf\u00eda
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Consideraciones especiales para el tratamiento de ni\u00f1os con c\u00e1ncer
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El c\u00e1ncer en ni\u00f1os y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer se deben derivar a centros m\u00e9dicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncolog\u00eda con experiencia en el tratamiento de los c\u00e1nceres que se presentan en la ni\u00f1ez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atenci\u00f3n de la salud y otros para asegurar que los ni\u00f1os reciban el tratamiento, los cuidados m\u00e9dicos de apoyo y la rehabilitaci\u00f3n que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida \u00f3ptimas:
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M\u00e9dicos de atenci\u00f3n primaria.
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Cirujanos pediatra.
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Cirujanos de trasplante.
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Pat\u00f3logos.
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Radionc\u00f3logos pediatras.
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Onc\u00f3logos y hemat\u00f3logos pediatras.
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Oftalm\u00f3logos.
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Especialistas en rehabilitaci\u00f3n.
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Enfermeros especializados en oncolog\u00eda pedi\u00e1trica.
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Trabajadores o asistentes sociales.
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Profesionales de la vida infantil.
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Psic\u00f3logos.
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Nutricionistas y dietistas.
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Para obtener informaci\u00f3n espec\u00edfica sobre los cuidados m\u00e9dicos de apoyo para ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer, consultar los res\u00famenes de Cuidados m\u00e9dicos de apoyo y cuidados paliativos.
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La American Academy of Pediatrics estableci\u00f3 pautas para los centros de oncolog\u00eda pedi\u00e1trica y su funci\u00f3n en el tratamiento de los pacientes con c\u00e1ncer infantil.[2] En estos centros de oncolog\u00eda pedi\u00e1trica, se dispone de ensayos cl\u00ednicos para la mayor\u00eda de los tipos de c\u00e1ncer que se presentan en ni\u00f1os y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayor\u00eda de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos cl\u00ednicos para los ni\u00f1os y adolescentes con c\u00e1ncer se dise\u00f1an a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento est\u00e1ndar actual. La mayor\u00eda de los avances en la identificaci\u00f3n de tratamientos curativos para los c\u00e1nceres infantiles se lograron mediante ensayos cl\u00ednicos. Para obtener informaci\u00f3n sobre los ensayos cl\u00ednicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
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Bibliograf\u00eda
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Actualizaciones m\u00e1s recientes a este resumen (05/01/2025)
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Los res\u00famenes del PDQ con informaci\u00f3n sobre el c\u00e1ncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva informaci\u00f3n. Esta secci\u00f3n describe los cambios m\u00e1s recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
Se revis\u00f3 el texto para indicar que la incidencia de tumor de Wilms es de 9,7 casos por mill\u00f3n de ni\u00f1os menores de 15 a\u00f1os y de 13,5 casos por mill\u00f3n de lactantes.
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Se a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que en un estudio en el que se us\u00f3 la encuesta de la International WAGR Syndrome Association se encontr\u00f3 que 64 de 145 ni\u00f1os presentaron tumor de Wilms. La mayor\u00eda de los ni\u00f1os present\u00f3 enfermedad unilateral en estadio I o II de tipo histol\u00f3gico favorable. Un ni\u00f1o present\u00f3 tumor de Wilms bilateral. Dos ni\u00f1os presentaron enfermedad en estadio IV, ambos de tipo histol\u00f3gico favorable (se cit\u00f3 a Tracy et al. como referencia 18).
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Se revis\u00f3 el Cuadro 5 para actualizar los resultados de desenlaces de pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico focal en estadio II (se cit\u00f3 a Armstrong et al. como referencia 276).
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Se revis\u00f3 el Cuadro 6 para actualizar los resultados de desenlaces de pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico focal en estadio III.
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Se revis\u00f3 el Cuadro 8 para actualizar los resultados de desenlaces y tratamiento pacientes con tumor de Wilms anapl\u00e1sico focal en estadio IV.
Se a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que el International Society of Paediatric Oncology Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG) notific\u00f3 los resultados del ensayo SIOP2001 sobre el tratamiento de pacientes con tumor de Wilms bilateral. Se recomend\u00f3 cirug\u00eda despu\u00e9s de la quimioterapia neoadyuvante de dactinomicina y vincristina con intensificaci\u00f3n adaptada a la respuesta. En 174 pacientes con tumor de Wilms bilateral, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 a\u00f1os fue del 76,1 % y la tasa de supervivencia general (SG) fue del 88,1 %. Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,4 a\u00f1os, el 87 % de los pacientes mantuvo un funcionamiento renal normal sin trasplante (se cit\u00f3 a Sudour-Bonnange et al. como referencia 289).
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Se a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que los participantes del ensayo AREN0534 se siguieron hasta por 10 a\u00f1os. La tasa de SSC a 8 a\u00f1os fue del 75 % con una mediana de seguimiento de 8,6 a\u00f1os. El mayor riesgo de un episodio de SSC fue el momento inmediatamente posterior al diagn\u00f3stico, con una tasa en disminuci\u00f3n en los siguientes 2 a\u00f1os. M\u00e1s del 25 % de las primeras reca\u00eddas se presentaron despu\u00e9s de 2 del diagn\u00f3stico. Estos eventos tard\u00edos tendieron a presentarse en el a\u00f1o 3, y unos pocos casos se presentaron despu\u00e9s del a\u00f1o 6. El riesgo de recidivas tard\u00edas fue m\u00e1s alto en las pacientes de sexo femenino, en aquellos con tumores de tipo histol\u00f3gico anapl\u00e1sico y en casos sin compromiso ganglionar ni de m\u00e1rgenes. Las reca\u00eddas a distancia pulmonares o abdominales tendieron a presentarse temprano, mientras que las reca\u00eddas despu\u00e9s de 2 a\u00f1os por lo general ocurrieron en el tejido renal. A partir de este estudio, los investigadores recomiendan que la observaci\u00f3n de los pacientes con tumor de Wilms bilateral contin\u00fae despu\u00e9s de 4 a\u00f1os del diagn\u00f3stico (se cit\u00f3 a Murphy et al. como referencia 293).
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Se a\u00f1adi\u00f3 a Schneller et al. como referencia 303.
Se revis\u00f3 el texto para indicar que en adolescentes mayores, cerca de tres cuartos de las neoplasias malignas de ri\u00f1\u00f3n son RCC (se cit\u00f3 al National Cancer Institute como referencia 2).
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Se a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que el SIOP-RTSG notific\u00f3 un an\u00e1lisis retrospectivo de su experiencia con 31 pacientes con RCC, 21 con tumores positivos para translocaci\u00f3n. El sunitinib con frecuencia se administr\u00f3 como la primera elecci\u00f3n y de manera predominante produjo enfermedad estable. En general, 15 de 31 pacientes muri\u00f3 por la enfermedad (se cit\u00f3 a Sprokkerieft et al. como referencia 56).
Se a\u00f1adi\u00f3 texto sobre los resultados estudio del Children's Oncology Group AREN0321 de pacientes con tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n o tumor rabdoide maligno. Los pacientes se trataron con el r\u00e9gimen UH1 o el r\u00e9gimen UH1 modificado de dosis reducida, que incluy\u00f3 combinaciones alternadas de 3 f\u00e1rmacos. Los resultados de este ensayo se compararon con los del ensayo NWTS-5 (se cit\u00f3 a Geller et al. como referencia 25).
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Se a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que hasta el momento en ning\u00fan ensayo se ha demostrado una ventaja de la terapia con dosis m\u00e1s altas de alquilantes o dosis altas de quimioterapia con rescate de c\u00e9lulas madre para los tumores rabdoides fuera del sistema nervioso central (se cit\u00f3 a Bartelheim et al. como referencia 30). En un an\u00e1lisis retrospectivo del grupo Gesellschaft f\u00fcr P\u00e4diatrische Onkologie und H\u00e4matologie no se encontr\u00f3 beneficio de la quimioterapia de dosis altas con rescate de c\u00e9lulas madre para pacientes con tumores rabdoides de ri\u00f1\u00f3n.
Este resumen de informaci\u00f3n del PDQ sobre el c\u00e1ncer dirigido a profesionales de la salud proporciona informaci\u00f3n integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. El objetivo es servir como fuente de informaci\u00f3n y ayuda para los profesionales cl\u00ednicos durante la atenci\u00f3n de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atenci\u00f3n sanitaria.
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Revisores y actualizaciones
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El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pedi\u00e1trico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI), revisa este resumen de manera peri\u00f3dica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica independiente y no constituye una declaraci\u00f3n de pol\u00edtica del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los art\u00edculos publicados recientemente para determinar lo siguiente:
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Si el art\u00edculo se debe analizar en una reuni\u00f3n del consejo.
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Si conviene a\u00f1adir texto acerca del art\u00edculo.
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Si se debe reemplazar o actualizar un art\u00edculo que ya se cit\u00f3.
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Los cambios en los res\u00famenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo despu\u00e9s de evaluar la solidez de la evidencia de los art\u00edculos publicados y determinar la forma de incorporar el art\u00edculo en el resumen.
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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son:
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Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
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Andrea A. Hayes-Dixon, MD, FACS, FAAP (Howard University)
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Michael V. Ortiz, MD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
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Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
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Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
Algunas de las referencias bibliogr\u00e1ficas de este resumen se acompa\u00f1an del nivel de evidencia. El prop\u00f3sito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pedi\u00e1trico emplea un sistema de jerarquizaci\u00f3n formal para asignar los niveles de evidencia cient\u00edfica.
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Permisos para el uso de este resumen
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PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podr\u00e1 identificar como un resumen de informaci\u00f3n sobre c\u00e1ncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera peri\u00f3dica. Por otra parte, se permitir\u00e1 que un autor escriba una oraci\u00f3n como \u201cEn el resumen del PDQ del NCI de informaci\u00f3n sobre la prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]\u201d.
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Se sugiere citar la referencia bibliogr\u00e1fica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:
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PDQ\u00ae sobre el tratamiento pedi\u00e1trico. PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualizaci\u00f3n: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/rinon/pro/tratamiento-wilms-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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Las im\u00e1genes en este resumen se reproducen con autorizaci\u00f3n del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los res\u00famenes del PDQ. La utilizaci\u00f3n de las im\u00e1genes fuera del PDQ requiere la autorizaci\u00f3n del propietario, que el Instituto Nacional del C\u00e1ncer no puede otorgar. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras im\u00e1genes relacionadas con el c\u00e1ncer, consultar Visuals Online, una colecci\u00f3n de m\u00e1s de 2000 im\u00e1genes cient\u00edficas.
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Comun\u00edquese con el Instituto Nacional del C\u00e1ncer
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