Los adenomas de paratiroides representan un problema endocrino com\u00fan, mientras que los carcinomas paratiroideos son tumores muy poco frecuentes. El c\u00e1ncer de paratiroides es uno de los c\u00e1nceres humanos menos frecuentes: su incidencia se calcula en 0,015 por 100 000 habitantes y su prevalencia en los Estados Unidos se calcula en el 0,005 %.[1,2] Se considera que en Europa, los Estados Unidos y el Jap\u00f3n el carcinoma paratiroideo causa hiperparatiroidismo (HPT) en alrededor del 0,017 % al 5,2 % de los casos; sin embargo, cada una de las series de casos que se notifican indican que esta entidad es responsable de menos del 1 % de los pacientes de HPT primario.[1,3-5] La mediana de edad de la mayor\u00eda de las series se ubica entre 45 y 51 a\u00f1os.[1] La proporci\u00f3n entre mujeres y hombres afectados es de 1:1 en contraste con el HPT primario para el cual hay un predominio femenino significativo (proporci\u00f3n de 3\u20134:1).[5]
\nDesde el punto de vista operativo, el c\u00e1ncer de paratiroides se puede distinguir de los adenomas por su consistencia firme y p\u00e9trea, y su patr\u00f3n lobulado; los adenomas tienden a ser blandos, redondos u ovalados, y de color marr\u00f3n rojizo.[5] En la mayor\u00eda de las series, la mediana del di\u00e1metro m\u00e1ximo del carcinoma paratiroideo es de 3,0 a 3,5 cm, en comparaci\u00f3n con aproximadamente 1,5 cm de los adenomas benignos.[1] En alrededor del 50 % de los pacientes, el tumor maligno est\u00e1 rodeado de una c\u00e1psula fibrosa y densa, de color blanco gris\u00e1ceo, que infiltra los tejidos adyacentes.[5]
\nDesde el punto de vista histopatol\u00f3gico, al igual que en el caso de otras neoplasias endocrinas, resulta dif\u00edcil distinguir entre los tumores benignos y malignos de la paratiroides.[1,5,6] El grado de la invasi\u00f3n capsular y vascular parece estar correlacionado inequ\u00edvocamente con la recidiva y la met\u00e1stasis tumorales hasta tal punto que se justifica que estos hallazgos se consideren los \u00fanicos marcadores patognom\u00f3nicos de malignidad.[6,7]
\nLa etiolog\u00eda del carcinoma paratiroideo se desconoce. No obstante, un mayor riesgo de padecer de c\u00e1ncer de paratiroides se relacion\u00f3 con la neoplasia endocrina m\u00faltiple de tipo 1 y el hiperparatiroidismo familiar aislado de patr\u00f3n hereditario autos\u00f3mico dominante.[8-10] El c\u00e1ncer de paratiroides tambi\u00e9n se relacion\u00f3 con la exposici\u00f3n a radiaci\u00f3n externa; sin embargo, la mayor\u00eda de los informes describen una relaci\u00f3n entre la radiaci\u00f3n y el adenoma paratiroideo m\u00e1s com\u00fan.[1,5]
\nEl c\u00e1ncer de paratiroides tiene una evoluci\u00f3n poco activa, aunque tenaz, ya que el tumor tiene un potencial maligno bastante bajo. En su presentaci\u00f3n inicial, pocos pacientes con carcinoma de paratiroides tienen met\u00e1stasis, ya sea en los ganglios linf\u00e1ticos regionales (<5 %) o en sitios distantes (<2 %).[1] En una serie de casos de la National Cancer Database con 286 pacientes, solo 16 (5,6 %) presentaron met\u00e1stasis en los ganglios linf\u00e1ticos en el momento de la cirug\u00eda inicial.[2] Una proporci\u00f3n m\u00e1s alta de c\u00e1nceres de paratiroides invaden localmente la gl\u00e1ndula tiroidea, los m\u00fasculos infrahioideos y suprahioideos, el nervio lar\u00edngeo recurrente, la tr\u00e1quea o el es\u00f3fago. Algunos pacientes de carcinoma de paratiroides no se identifican ni antes ni despu\u00e9s de la cirug\u00eda y se los somete a procedimientos dise\u00f1ados para tratar el adenoma de la paratiroides. \u00danicamente despu\u00e9s de examinar la patolog\u00eda posquir\u00fargica o cuando estos pacientes sufren una recidiva local o a distancia se realiza un diagn\u00f3stico correcto de carcinoma de paratiroides.[1] El carcinoma de paratiroides tiende a localizarse en las gl\u00e1ndulas paratiroides inferiores. En una serie de casos se notific\u00f3 que se encontr\u00f3 un tumor primario, que se origina en las gl\u00e1ndulas paratiroides inferiores, en 15 de 19 casos con invasi\u00f3n local.[11,12]
\nLos c\u00e1nceres de paratiroides son hiperfuncionales, a diferencia de otros tumores endocrinos que disminuyen su actividad hormonal cuando son malignos.[1] Las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas del carcinoma de paratiroides resultan principalmente de los efectos de la secreci\u00f3n excesiva del tumor de hormona paratirina (HPT) m\u00e1s que por la infiltraci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales en los \u00f3rganos vitales. Las concentraciones s\u00e9ricas de HPT pueden ser de 3 a 10 veces m\u00e1s altas que el l\u00edmite superior normal del ensayo utilizado. Esta marcada elevaci\u00f3n es poco com\u00fan en el hipertiroidismo primario, que suele tener concentraciones s\u00e9ricas de HPT inferiores al doble de lo normal.[5] Por lo tanto, los signos y s\u00edntomas de hipercalcemia suelen dominar el cuadro cl\u00ednico y pueden incluir la t\u00edpica enfermedad hiperparatiroidea \u00f3sea y caracter\u00edsticas de complicaci\u00f3n renal como nefrolitiasis o nefrocalcinosis.[1] Una queja frecuente de los pacientes de carcinoma de paratiroides es el c\u00f3lico renal.[5] En un estudio que incluy\u00f3 43 casos, se notific\u00f3 una prevalencia de nefrolitiasis del 56 % e insuficiencia renal del 84 %.[13]
\nLa prevalencia de enfermedad \u00f3sea es mucho mayor en los pacientes con carcinoma de paratiroides que en los pacientes con adenoma paratiroideo: el 70 % o menos de los pacientes presentan s\u00edntomas relacionados con la absorci\u00f3n de calcio, con osteoporosis y dolor de los huesos.[14,15] En el caso de la enfermedad benigna de la paratiroides, es poco habitual que se presenten ambas sintomatolog\u00edas, renal y \u00f3sea, en el momento del diagn\u00f3stico.[16] Estos s\u00edntomas se presentan simult\u00e1neamente en el momento del diagn\u00f3stico en el 50 % o menos de los pacientes de c\u00e1ncer de paratiroides.[1] En contraste, la complicaci\u00f3n renal y la esquel\u00e9tica manifiestas y simult\u00e1neas son extremadamente raras en el HPT primario.[5] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre dolor \u00f3seo, consultar El dolor y el c\u00e1ncer.
\nLos signos y s\u00edntomas de la afecci\u00f3n hiperparatiroidea relacionados con el c\u00e1ncer de paratiroides que se pueden encontrar en el momento del diagn\u00f3stico incluyen los siguientes:[1,5]
\nPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre algunos de los s\u00edntomas anteriores, consultar El dolor y el c\u00e1ncer, La nutrici\u00f3n en el tratamiento del c\u00e1ncer (sobre la p\u00e9rdida de peso) y N\u00e1useas y v\u00f3mitos relacionados con el tratamiento del c\u00e1ncer.
\nCiertas caracter\u00edsticas cl\u00ednicas ayudan a distinguir el carcinoma de paratiroides del adenoma paratiroideo.
\nDesde el punto de vista cl\u00ednico, se debe sospechar un carcinoma paratiroideo si el paciente presenta las siguientes caracter\u00edsticas diagn\u00f3sticas:[1,5,17,18]
\nEl manejo m\u00e9dico de la hipercalcemia resulta fundamental, especialmente para los pacientes con enfermedad irresecable o sin enfermedad mensurable, y debe ser la meta inicial del tratamiento de todos los pacientes con HPT. El tratamiento convencional con l\u00edquidos intravenosos, diur\u00e9ticos e inhibidores de la resorci\u00f3n, como los bisfosfonatos, el galio o la plicamicina, puede ayudar a controlar la hipercalcemia.[12] Los calcimim\u00e9ticos que bloquean directamente la secreci\u00f3n glandular de la hormona paratiroidea pueden ofrecer un abordaje importante para el tratamiento m\u00e9dico del HPT primario relacionado con el c\u00e1ncer de paratiroides.[19,20]
\nLa \u00fanica terapia eficaz para el carcinoma de paratiroides es la cirug\u00eda.[1,5,6] La sospecha preoperatoria y el reconocimiento intraoperatorio del carcinoma de paratiroides son fundamentales para lograr un desenlace favorable. La cirug\u00eda inicial incluye la resecci\u00f3n en bloque del tumor con todas las regiones de posible invasi\u00f3n en ese momento.[12,21,22]
\nEn un an\u00e1lisis de publicaciones cient\u00edficas, se indic\u00f3 una tasa de recidiva local del 8 % despu\u00e9s de la resecci\u00f3n en bloque y del 51 % despu\u00e9s de la paratiroidectom\u00eda est\u00e1ndar.[23] La escisi\u00f3n en bloque durante el procedimiento inicial para el c\u00e1ncer de paratiroides puede incluir la resecci\u00f3n del nervio lar\u00edngeo recurrente, ya que este nervio corre riesgo de invasi\u00f3n por cualquier tumor residual y p\u00e9rdida subsiguiente de funci\u00f3n. El aumento del potencial para lograr control local a largo plazo mediante la escisi\u00f3n en bloque es m\u00e1s importante que la complicaci\u00f3n de par\u00e1lisis posoperatoria de las cuerdas vocales, que puede mejorarse con t\u00e9cnicas como la inyecci\u00f3n de Tefl\u00f3n en las cuerdas paralizadas. La disecci\u00f3n del ganglio linf\u00e1tico cervical se debe realizar solamente en los n\u00f3dulos agrandados o firmes, especialmente aquellos que se encuentran en los ganglios paratraqueales de nivel VI y los ganglios yugulares internos de niveles III y IV.[1]
\nA causa de la biolog\u00eda de este c\u00e1ncer de crecimiento lento, la enfermedad recidivante o metast\u00e1sica se maneja principalmente con cirug\u00eda. Se puede obtener una paliaci\u00f3n significativa como resultado de la resecci\u00f3n de hasta los dep\u00f3sitos tumorales m\u00e1s peque\u00f1os en el cuello, los ganglios linf\u00e1ticos, los pulmones o el h\u00edgado.[2,13,16,24,25] Si es posible, se debe resecar las met\u00e1stasis a distancia que sean accesibles.[5] Los estudios de localizaci\u00f3n que se realizan antes de la primera operaci\u00f3n o una nueva operaci\u00f3n pueden incluir la gammagraf\u00eda con tecnecio Tc 99m y sestamibi (MIBI), la tomograf\u00eda computarizada por emisi\u00f3n de fot\u00f3n \u00fanico, la fusi\u00f3n de im\u00e1genes por tomograf\u00eda computarizada (TC)-MIBI, la ecograf\u00eda, la TC, el angiograma selectivo y el muestreo venoso selectivo de HPT.[3] La TC y las im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica tambi\u00e9n son complementos de imaginolog\u00eda \u00fatiles para localizar las met\u00e1stasis a distancia.[5,26]
\nCon las formas de terapia no quir\u00fargica para el carcinoma de paratiroides, por lo general, se obtienen resultados precarios.[1,5,6,11] Algunos investigadores abogaron por el uso de la radioterapia adyuvante para reducir la tasa de recidiva local.[27,28] Los pacientes con esta enfermedad se deben vigilar de por vida porque pueden correr un riesgo relativamente alto de reca\u00eddas m\u00faltiples reca\u00eddas durante per\u00edodos prolongados de tiempo.[11] Los pacientes raramente mueren por el tumor mismo; mas bien, mueren por las complicaciones metab\u00f3licas del HPT descontrolado.
\nAlrededor de entre el 40 % y el 60 % de los pacientes padecen una recidiva posquir\u00fargica, por lo com\u00fan de 2 a 5 a\u00f1os despu\u00e9s de la resecci\u00f3n inicial.[17,21] En la mayor\u00eda de los casos, la hipercalcemia precede la manifestaci\u00f3n f\u00edsica de enfermedad recidivante. Por lo general, la localizaci\u00f3n de la recidiva es regional, ya sea en los tejidos del cuello o en los ganglios linf\u00e1ticos cervicales, e incluye alrededor de dos tercios de los casos de recidiva.[18] Con frecuencia, las recidivas locales en el cuello son dif\u00edciles de identificar porque el tumor puede ser peque\u00f1o y multifocal, y pueden afectar el tejido cicatrizal de una cirug\u00eda anterior. La ultraecograf\u00eda, la gammagraf\u00eda con sestamibi y talio y la tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones pueden ayudar a identificar la enfermedad recidivante dif\u00edcil de detectar.[29-31]
\nEn estudios anteriores, se notific\u00f3 que las met\u00e1stasis a distancia se presentaron en 25 % de los pacientes, principalmente en los pulmones pero tambi\u00e9n en los huesos y el h\u00edgado.[18,32] En otras series se indica que la incidencia de la recidiva puede ser m\u00e1s elevada, posiblemente a causa de diagn\u00f3sticos patol\u00f3gicos m\u00e1s precisos que excluyen a los pacientes de adenomas at\u00edpicos.[1] Debido a su bajo potencial de malignidad, la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el c\u00e1ncer de paratiroides resultan principalmente de las consecuencias metab\u00f3licas de la enfermedad, no directamente del crecimiento maligno.[11,32] En una serie de 286 casos de la National Cancer Database, la tasa de supervivencia a 10 a\u00f1os fue de aproximadamente del 49 %.[2] En una serie m\u00e1s peque\u00f1a, se notific\u00f3 una tasa de supervivencia a 10 a\u00f1os del 77 %, que podr\u00eda estar relacionada con mejoras en los cuidados m\u00e9dicos de apoyo y la prevenci\u00f3n de la hipercalcemia mortal.[11]
\nEs dif\u00edcil establecer la diferencia histol\u00f3gica entre los tumores benignos y malignos de paratiroides.[1] Aunque no se sabe si el tipo de c\u00e9lula tiene importancia pron\u00f3stica, los tipos histol\u00f3gicos de las c\u00e9lulas comprenden la c\u00e9lulas principales, las c\u00e9lulas claras de transici\u00f3n y las c\u00e9lulas de tipos mixtos. Con frecuencia, los criterios est\u00e1ndar de malignidad no se pueden confirmar en las revisiones retrospectivas de pacientes con carcinoma. Las infiltraciones macrosc\u00f3picas y microsc\u00f3picas no se suelen correlacionar y la adherencia a las estructuras circundantes no implica necesariamente malignidad. Algunas caracter\u00edsticas como las trab\u00e9culas fibrosas densas, los patrones trabeculares de crecimiento, la mitosis y las invasiones capsulares, tradicionalmente relacionados con el carcinoma, tambi\u00e9n se encontraron en los adenomas de la paratiroides.[2-4] La invasi\u00f3n capsular y vascular parece tener la mejor correlaci\u00f3n con la recidiva tumoral.[3,5] En un estudio de 286 casos, los pat\u00f3logos describieron carcinomas bien diferenciados en alrededor del 80 % de los pacientes.[6]
\nUn patr\u00f3n de ADN aneuploide es m\u00e1s com\u00fan y el contenido medio nuclear del ADN es mayor en los carcinomas que en los adenomas. Cuando se presenta aneuploid\u00eda en un carcinoma, ello parece relacionarse con un pron\u00f3stico m\u00e1s precario.[7-9] La aneuploid\u00eda se presenta con demasiada frecuencia en los adenomas paratiroideos como para servir como caracter\u00edstica importante en la diferenciaci\u00f3n entre las lesiones paratiroideas benignas y las malignas.[9-11] Por lo general, la evoluci\u00f3n cl\u00ednica y la macropatolog\u00eda que se observa en la cirug\u00eda son tan importantes como la histolog\u00eda para definir una lesi\u00f3n como carcinoma de paratiroides.[12]
\nDebido a la baja incidencia de carcinoma de paratiroides, el American Joint Committee on Cancer todav\u00eda no formul\u00f3 un sistema de estadificaci\u00f3n y, en consecuencia, no se aplica a esta neoplasia maligna. Adem\u00e1s, no parece que el tama\u00f1o del tumor ni la condici\u00f3n de los ganglios linf\u00e1ticos sean marcadores pron\u00f3stico de importancia de esta neoplasia maligna.[1]
\nSe considera que los pacientes presentan una enfermedad localizada o metast\u00e1sica.[2,3]
\nC\u00e1ncer localizado de paratiroides
\nEl c\u00e1ncer localizado de paratiroides es una enfermedad que afecta la gl\u00e1ndula paratiroides con invasi\u00f3n de los tejidos adyacentes o sin ella.
\nC\u00e1ncer metast\u00e1sico de paratiroides
\nEl c\u00e1ncer metast\u00e1sico de paratiroides es una enfermedad que se disemina m\u00e1s all\u00e1 de los tejidos adyacentes hasta la(s) gl\u00e1ndula(s) paratiroides afectadas. El carcinoma de paratiroides generalmente hace met\u00e1stasis hasta los ganglios linf\u00e1ticos regionales y los pulmones, y puede afectar otros sitios distantes, como el h\u00edgado, los huesos, la pleura, el pericardio y el p\u00e1ncreas.[4]
\nComo este tumor es tan poco frecuente, se carece de grandes series de casos publicados que ofrezcan la experiencia obtenida con los tratamiento o que permitan la evaluaci\u00f3n sistem\u00e1tica de las terapias combinadas.[1,2] La lentitud relativa de duplicaci\u00f3n celular de este tumor hace de la cirug\u00eda radical una opci\u00f3n terap\u00e9utica inclusive para los pacientes con enfermedad metast\u00e1sica. La meta inicial del tratamiento para todos los pacientes con hiperparatiroidismo debe ser el tratamiento y control de la hipercalcemia secundaria.
\nEntre las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de paratiroides localizado se incluyen las siguientes:[1-4]
\nRealizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
\nLa enfermedad metast\u00e1sica se puede presentar poco tiempo despu\u00e9s del diagn\u00f3stico y la cirug\u00eda iniciales o hasta 20 a\u00f1os despu\u00e9s.[1] A causa de lo dif\u00edcil que es hacer un diagn\u00f3stico histol\u00f3gico, es posible que la aparici\u00f3n de la enfermedad recidivante o metast\u00e1sica en un paciente operado previamente por hipercalcemia puede ser la primera indicaci\u00f3n de que el tumor era maligno.[2] Aproximadamente el 50 % de todos los pacientes que experimentan recidiva tendr\u00e1n met\u00e1stasis a distancia.[3] El sitio m\u00e1s com\u00fan de met\u00e1stasis a distancia es el pulm\u00f3n.[4,5] Algunos pacientes sobreviven por a\u00f1os inclusive despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de met\u00e1stasis a distancia.[5] En algunas series retrospectivas se relacion\u00f3 la resecci\u00f3n quir\u00fargica intensiva con una tasa de supervivencia a largo plazo del 30 %.[3,6]
\nEntre las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de paratiroides metast\u00e1sico se incluyen las siguientes:[1,3-10]
\nRealizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
\nAproximadamente entre el 40 % y el 60 % de los pacientes sufren una recidiva posquir\u00fargica; por lo general entre 2 y 5 a\u00f1os despu\u00e9s de la resecci\u00f3n inicial.[1,2] A causa de la dificultad de establecer un diagn\u00f3stico histol\u00f3gico del c\u00e1ncer de paratiroides en el momento de la cirug\u00eda inicial, la aparici\u00f3n de tumor recidivante o metast\u00e1sico puede ser el primer signo de una neoplasia maligna.[3]
\nComo estos tumores son de crecimiento lento, la resecci\u00f3n repetida de recidivas locales o met\u00e1stasis a distancia puede dar como resultado una paliaci\u00f3n importante.[4-8] Si es posible, las met\u00e1stasis pulmonares y las met\u00e1stasis \u00f3seas se deben resecar para reducir la magnitud de la hipercalcemia.[7,9] De vez en cuando, se logra el rescate a largo plazo en este grupo de pacientes con un tratamiento quir\u00fargico en\u00e9rgico.[10] La morbilidad principal del c\u00e1ncer recidivante o metast\u00e1sico de paratiroides resulta de la hipercalcemia grave, que puede ser dif\u00edcil de controlar. Para los pacientes que no son aptos para cirug\u00eda, el tratamiento con bisfosfonatos, plicamicina, calcitonina y pamidronato de galio puede controlar la hipercalcemia.[11] Estas medidas de tratamiento m\u00e9dico para controlar la hipercalcemia maligna con frecuencia son temporarias.
\nEntre las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de paratiroides recidivante se incluyen las siguientes:[4-10]
\nRealizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.
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\nSe sugiere citar la referencia bibliogr\u00e1fica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:
\nPDQ\u00ae sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del c\u00e1ncer de paratiroides. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualizaci\u00f3n: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/paratiroides/pro/tratamiento-paratiroides-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
\nLas im\u00e1genes en este resumen se reproducen con autorizaci\u00f3n del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los res\u00famenes del PDQ. La utilizaci\u00f3n de las im\u00e1genes fuera del PDQ requiere la autorizaci\u00f3n del propietario, que el Instituto Nacional del C\u00e1ncer no puede otorgar. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras im\u00e1genes relacionadas con el c\u00e1ncer, consultar Visuals Online, una colecci\u00f3n de m\u00e1s de 2000 im\u00e1genes cient\u00edficas.
\nSeg\u00fan la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como \u201cest\u00e1ndar\u201d o \u201cen evaluaci\u00f3n cl\u00ednica\u201d. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre la cobertura de seguros, consultar la p\u00e1gina Manejo de la atenci\u00f3n del c\u00e1ncer en Cancer.gov/espanol.
\nPara obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la direcci\u00f3n de correo electr\u00f3nico, el n\u00famero telef\u00f3nico o el chat, consultar la p\u00e1gina del Servicio de Informaci\u00f3n de C\u00e1ncer del Instituto Nacional del C\u00e1ncer.
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