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Tratamiento del c\u00e1ncer de seno (mama) (PDQ\u00ae)\u2013Versi\u00f3n para profesionales de salud

Informaci\u00f3n general sobre el c\u00e1ncer de mama

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Incidencia y mortalidad

N\u00famero estimado de casos nuevos y defunciones por c\u00e1ncer de mama (solo en mujeres) en los Estados Unidos en 2025:[1]

Casos nuevos: 316 950.
Defunciones: 42 170.

El c\u00e1ncer de mama es el c\u00e1ncer extracut\u00e1neo m\u00e1s frecuente en las mujeres de los Estados Unidos; se calcula que en 2025 se presentar\u00e1n 59 080 casos de carcinoma ductal de mama in situ (CDIS) y 316 950 casos de enfermedad invasiva.[1] Alrededor de 42 170 mujeres con diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer de mama (menos de 1 de cada 8) morir\u00e1n por la enfermedad. En comparaci\u00f3n, cerca de 60 540 mujeres morir\u00e1n por c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en los Estados Unidos en 2025.[1] Los hombres representan el 1 % de los casos de c\u00e1ncer de mama y de las muertes por este tipo de c\u00e1ncer. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Poblaciones especiales en Ex\u00e1menes de detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama.

La adopci\u00f3n generalizada de ex\u00e1menes de detecci\u00f3n aumenta la incidencia del c\u00e1ncer de mama en una poblaci\u00f3n determinada y cambia las caracter\u00edsticas de los c\u00e1nceres que se detectan, de manera que aumenta la incidencia de c\u00e1nceres de riesgo m\u00e1s bajo, lesiones premalignas y CDIS. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Carcinoma ductal in situ en Ex\u00e1menes de detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama. En estudios poblacionales de los Estados Unidos[2] y el Reino Unido [3] se observ\u00f3 un aumento de la incidencia de CDIS y c\u00e1ncer de mama invasivo desde la d\u00e9cada de 1970, que se atribuye a la adopci\u00f3n generalizada de la terapia hormonal en la posmenopausia y de la mamograf\u00eda como examen de detecci\u00f3n. En la \u00faltima d\u00e9cada, las mujeres se han abstenido de usar hormonas durante la posmenopausia y la incidencia de c\u00e1ncer de mama ha disminuido, pero no hasta los niveles observados antes del uso generalizado de mamograf\u00edas de detecci\u00f3n.[4]

Caracter\u00edsticas anat\u00f3micas

\"En — \n Figura 1. Anatom\u00eda de la mama femenina. Se muestran el pez\u00f3n y la ar\u00e9ola en la parte externa de la mama. Tambi\u00e9n se muestran los ganglios linf\u00e1ticos, los l\u00f3bulos, los lobulillos, los conductos y otras partes internas de la mama. \n

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo m\u00e1s importante para la mayor\u00eda de c\u00e1nceres. Otros factores de riesgo del c\u00e1ncer de mama son los siguientes:

Antecedentes m\u00e9dicos familiares.[5]
Susceptibilidad hereditaria importante.[6,7] \n
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- Variante patog\u00e9nica de la l\u00ednea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2, y en otros genes de susceptibilidad del c\u00e1ncer de mama.[8,9]
\n
Consumo de bebidas alcoh\u00f3licas.
Densidad del tejido mamario (mamogr\u00e1fica).[10]
Estr\u00f3geno (end\u00f3geno).[11-13] \n
\n
- Antecedentes menstruales (menarquia temprana o menopausia tard\u00eda).[14,15]
- Nuliparidad.
- Edad avanzada en el momento del primer parto.
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Antecedentes de terapia hormonal. \n
\n
- Terapia de reemplazo hormonal combinada de estr\u00f3geno y progestina.
\n
Obesidad (despu\u00e9s de la menopausia).[16]
Antecedentes personales de c\u00e1ncer de mama.[17]
Antecedentes personales de enfermedad proliferativa benigna de la mama.[18-20]
Exposici\u00f3n a radiaci\u00f3n dirigida a la mama o el t\u00f3rax.[21]

Se dispone de c\u00e1lculos de riesgo espec\u00edficos por edad \u00fatiles para dise\u00f1ar estrategias de detecci\u00f3n orientadas a mujeres con antecedentes familiares de c\u00e1ncer de mama y sin estos. Las herramientas m\u00e1s utilizadas son el modelo de Gail y la versi\u00f3n 8 del modelo IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool de Tyrer-Cuzick (que incorpora los antecedentes familiares en mayor medida que el modelo de Gail, as\u00ed como la densidad mamaria).[22]

Entre el 5 % y el 10 % de todas las mujeres con c\u00e1ncer de mama tienen una variante patog\u00e9nica germinal en los genes BRCA1 y BRCA2.[23] Las variantes espec\u00edficas en los genes BRCA1 y BRCA2 son m\u00e1s frecuentes en mujeres de ascendencia jud\u00eda.[24] El riesgo estimado de por vida de c\u00e1ncer de mama para las mujeres con variantes de los genes BRCA1 y BRCA2 es del 40 % al 85 %. Las portadoras de variantes de BRCA1 y BRCA2 que adem\u00e1s presentan antecedentes de c\u00e1ncer de mama tienen un aumento del riesgo (hasta del 5 % por a\u00f1o) de enfermedad contralateral.[25] Los hombres portadores de variantes patog\u00e9nicas de los genes BRCA1 y BRCA2 tambi\u00e9n tienen aumento del riesgo de c\u00e1ncer de mama.[26]

Las variantes patog\u00e9nicas de los genes BRCA1 o BRCA2 tambi\u00e9n confieren un aumento del riesgo de c\u00e1ncer de ovario [26,27] y otros c\u00e1nceres primarios.[26,27] Cuando se identifica una variante de los genes BRCA1 o BRCA2, es posible derivar a otros miembros de la familia a consejer\u00eda y an\u00e1lisis gen\u00e9ticos.[28-31]

Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama, Ex\u00e1menes de detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama, adem\u00e1s de la informaci\u00f3n en ingl\u00e9s Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

Factores de protecci\u00f3n

Los siguientes factores de protecci\u00f3n e intervenciones reducen el riesgo de c\u00e1ncer de mama en las mujeres:

Uso de estr\u00f3geno (despu\u00e9s de una histerectom\u00eda).[32-34]
Ejercicio f\u00edsico.[35-37]
Embarazo temprano.[38-40]
Lactancia materna.[41]
Moduladores selectivos del receptor de estr\u00f3geno (MSRE).[42]
Inhibidores o inactivadores de la aromatasa.[43,44]
Mastectom\u00eda para reducir el riesgo (preventiva).[45]
Ooforectom\u00eda o ablaci\u00f3n ov\u00e1rica para reducir el riesgo (preventiva).[46-49]

Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los factores que reducen el riesgo del c\u00e1ncer de mama, consultar Prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama.

Detecci\u00f3n

En ensayos cl\u00ednicos se estableci\u00f3 que la detecci\u00f3n mediante mamograf\u00eda (con o sin examen cl\u00ednico de la mama) en mujeres asintom\u00e1ticas disminuye la mortalidad por c\u00e1ncer de mama. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Ex\u00e1menes de detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama.

Diagn\u00f3stico

Evaluaci\u00f3n de la paciente

Cuando se presume que hay c\u00e1ncer de mama, el abordaje de la paciente suele incluir los siguientes pasos:

Confirmaci\u00f3n del diagn\u00f3stico.
Evaluaci\u00f3n del estadio de la enfermedad.
Selecci\u00f3n del tratamiento.

Para diagnosticar el c\u00e1ncer de mama, se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos:

Mamograf\u00eda.
Ecograf\u00eda.
Im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica (IRM) de la mama seg\u00fan la indicaci\u00f3n cl\u00ednica.
Biopsia.

Enfermedad contralateral

Desde el punto de vista anatomopatol\u00f3gico, el c\u00e1ncer de mama puede ser una enfermedad multic\u00e9ntrica y bilateral. La enfermedad bilateral sincr\u00f3nica es, hasta cierto punto, m\u00e1s com\u00fan en pacientes con carcinoma lobulillar infiltrante. A los 10 a\u00f1os del diagn\u00f3stico, el riesgo de c\u00e1ncer primario en la mama contralateral oscila entre el 3 % y el 5 %, aunque la terapia endocrina disminuye ese riesgo.[50-53] La aparici\u00f3n de un c\u00e1ncer de mama contralateral se relaciona con mayor riesgo de recidiva a distancia.[54] Cuando las pacientes con variantes patog\u00e9nicas de los genes BRCA1 o BRCA2 reciben el diagn\u00f3stico antes de los 40 a\u00f1os, el riesgo de c\u00e1ncer de mama contralateral se acerca al 50 % durante los siguientes 25 a\u00f1os.[55,56]

Las pacientes con c\u00e1ncer de mama se someter\u00e1n a mamograf\u00eda bilateral en el momento del diagn\u00f3stico para descartar una enfermedad sincr\u00f3nica. Luego, las pacientes continuar\u00e1n el seguimiento con examen f\u00edsico mamario y mamograf\u00edas regulares para detectar una recidiva en la mama ipsilateral de las pacientes sometidas a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama o para detectar un segundo c\u00e1ncer primario en la mama contralateral.

La funci\u00f3n de la IRM para la detecci\u00f3n en la mama contralateral y para el seguimiento de las mujeres que reciben terapia de conservaci\u00f3n de la mama contin\u00faa en evoluci\u00f3n. Debido a que las IRM aumentan la tasa de detecci\u00f3n de enfermedad oculta en la mamograf\u00eda, cada vez se usan m\u00e1s las IRM como examen de detecci\u00f3n adicional, a pesar de la ausencia de datos aleatorizados y controlados. Solo el 25 % de los hallazgos anormales en las IRM indican neoplasia maligna, por lo tanto se recomienda confirmaci\u00f3n patol\u00f3gica antes de iniciar tratamiento. Se desconoce si este aumento de la tasa de detecci\u00f3n se traducir\u00e1 en mejores desenlaces del tratamiento.[57-59]

Factores pron\u00f3sticos y predictivos

Por lo general, el c\u00e1ncer de mama se trata con diferentes combinaciones de cirug\u00eda, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal. El pron\u00f3stico y la elecci\u00f3n del tratamiento dependen de las siguientes caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y patol\u00f3gicas (a partir de pruebas de histolog\u00eda convencional e inmunohistoqu\u00edmica):[60]

Estado menop\u00e1usico de la paciente.
Estadio de la enfermedad.
Grado del tumor primario.
Estado de los receptores de estr\u00f3geno (ER) y progesterona (PR) en el tumor.
Sobreexpresi\u00f3n o amplificaci\u00f3n del receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (HER2).
Tipo histol\u00f3gico. El c\u00e1ncer de mama se clasifica en varios tipos histol\u00f3gicos, algunos de importancia pron\u00f3stica. Los tipos histol\u00f3gicos favorables son los carcinomas mucinosos, medulares y tubulares.[61-63] El tipo histol\u00f3gico puede afectar el abordaje de tratamiento, incluso la toma de decisiones sobre el manejo locorregional. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el carcinoma lobulillar, consulte la secci\u00f3n Clasificaci\u00f3n histopatol\u00f3gica del c\u00e1ncer de mama.

El perfil molecular del c\u00e1ncer de mama incluye los siguientes aspectos:[64]

Prueba del estado de los receptores ER y PR.
Prueba del estado del receptor HER2.
Prueba de perfil g\u00e9nico mediante ensayo de micromatrices o reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa con retrotranscripci\u00f3n (por ejemplo, MammaPrint, Oncotype DX, Breast Cancer Index [BCI]).

A partir de los resultados de las pruebas de ER, PR y HER2, el c\u00e1ncer de mama se clasifica en uno de los siguientes subtipos:

C\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales.
C\u00e1ncer de mama positivo para HER2.
C\u00e1ncer de mama triple negativo (sin expresi\u00f3n anormal de ER, PR ni HER2).

El estado de los receptores ER, PR y HER2 es importante para determinar el pron\u00f3stico y predecir la respuesta a la terapia endocrina y la terapia dirigida a HER2. Se publicaron las directrices elaboradas por el grupo de consenso de la American Society of Clinical Oncology y el College of American Pathologists para estandarizar la ejecuci\u00f3n, interpretaci\u00f3n y notificaci\u00f3n de los resultados de los ensayos utilizados para evaluar el estado de ER y PR mediante pruebas inmunohistoqu\u00edmicas, y para evaluar el estado de HER2 mediante pruebas inmunohistoqu\u00edmicas y de hibridaci\u00f3n in situ.[65,66]

Las pruebas para determinar el perfil g\u00e9nico son las siguientes:

MammaPrint. La primera prueba de perfil g\u00e9nico que aprob\u00f3 la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos fue la firma g\u00e9nica MammaPrint. El an\u00e1lisis de 70 genes de esta prueba permite clasificar los tumores en categor\u00edas pron\u00f3sticas de riesgo alto y riego bajo.[67-71] El objetivo del ensayo MINDACT (NCT00433589) (ver m\u00e1s abajo) fue determinar la utilidad cl\u00ednica y el beneficio para las pacientes de la quimioterapia adyuvante.
Oncotype DX. El an\u00e1lisis de 21 genes Oncotype DX es la prueba de perfil g\u00e9nico con la validaci\u00f3n cl\u00ednica m\u00e1s amplia hasta el momento, y se usa para el c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. A partir del grado de expresi\u00f3n de cada uno de los 21 genes se calcula una puntuaci\u00f3n de recidiva que proporciona informaci\u00f3n sobre el pron\u00f3stico y orienta la toma de decisiones sobre el tratamiento.
En la poblaci\u00f3n sin compromiso ganglionar (ganglios linf\u00e1ticos negativos), los grupos de riesgo designados son los siguientes:
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- Grupo de riesgo bajo: puntuaci\u00f3n de recidiva \u226411. La quimioterapia no est\u00e1 indicada en este grupo.
- Grupo de riesgo intermedio: puntuaci\u00f3n de recidiva entre 11 y 25. En este grupo de pacientes la toma de decisiones sobre la quimioterapia es compleja y personalizada, entre otros factores, se tiene en cuenta la edad (\u226450 vs. >50 a\u00f1os), las caracter\u00edsticas clinicopatol\u00f3gicas y las preferencias personales.
- Grupo de riesgo alto: puntaje de recidiva >25. La quimioterapia est\u00e1 indicada en este grupo.
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En la poblaci\u00f3n posmenop\u00e1usica con compromiso ganglionar (ganglios linf\u00e1ticos positivos), los grupos de riesgo designados son los siguientes:
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- Grupo de riesgo bajo: puntuaci\u00f3n de recidiva \u226425. La quimioterapia no est\u00e1 indicada en este grupo.
- Grupo de riesgo alto: puntaje de recidiva >25. La quimioterapia est\u00e1 indicada en este grupo.
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BCI. El BCI es una combinaci\u00f3n de dos perfiles, el cociente de expresi\u00f3n de HOXB13/IL17BR (cociente H/I) y el \u00edndice de grado molecular, que ha demostrado utilidad pron\u00f3stica y predictiva en pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales.

En los siguientes ensayos se describe el valor pron\u00f3stico y predictivo de los an\u00e1lisis multig\u00e9nicos para el c\u00e1ncer de mama en estadio temprano:

La capacidad pron\u00f3stica del an\u00e1lisis de 21 genes Oncotype DX se evalu\u00f3 en dos ensayos aleatorizados. \n
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- En el ensayo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B-14), las pacientes se asignaron al azar para recibir tamoxifeno o un placebo; los resultados que favorecieron el tamoxifeno modificaron la pr\u00e1ctica cl\u00ednica a finales de la d\u00e9cada de 1980.[72] Se dispuso de tejido fijado con formol e incluido en parafina de 668 pacientes. El riesgo de recidiva a distancia a 10 a\u00f1os en las pacientes tratadas con tamoxifeno fue del 7 % en aquellas con una puntuaci\u00f3n de recidiva baja (definida en este ensayo como <18), del 14 % en aquellas con una puntuaci\u00f3n de recidiva intermedia (definida en este ensayo como 18\u201330) y del 31 % en aquellas con una puntuaci\u00f3n de recidiva alta (definida en este ensayo como \u226531) (P < 0,001).[73]
- En un estudio comunitario de casos y controles, se examin\u00f3 la capacidad pron\u00f3stica de la puntuaci\u00f3n de recidiva para predecir las muertes por c\u00e1ncer de mama despu\u00e9s de 10 a\u00f1os en un grupo de pacientes tratadas con tamoxifeno y se observ\u00f3 un patr\u00f3n pron\u00f3stico similar al observado en las pacientes del ensayo NSABP B-14.[74]
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En el ensayo NSABP B-20, se evalu\u00f3 por primera vez de forma prospectiva y retrospectiva el uso de Oncotype DX para predecir el beneficio de la quimioterapia en pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para ER sin compromiso ganglionar asignadas a un grupo de tratamiento con tamoxifeno solo (n = 227) o a uno de los grupos de tratamiento combinado (n = 424).[72]Las pacientes del ensayo NSABP B-20 se asignaron al azar para recibir tamoxifeno solo, tamoxifeno con metotrexato y fluorouracilo (MF) o ciclofosfamida con MF.[75] \n
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- La supervivencia sin enfermedad (SSE) a distancia a 10 a\u00f1os mejor\u00f3 del 60 % al 88 % al agregar quimioterapia al tamoxifeno en el grupo de riesgo alto (definido en este ensayo por una puntuaci\u00f3n \u226531), mientras que no se observ\u00f3 beneficio en el grupo con puntuaci\u00f3n de recidiva baja.[76]
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Se notificaron hallazgos similares en la evaluaci\u00f3n prospectiva y retrospectiva del ensayo SWOG-8814 (NCT00929591) en pacientes posmenop\u00e1usicas positivas para receptores hormonales y con compromiso ganglionar, que recibieron tamoxifeno con ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo, o sin estos.[77] Sin embargo, el tama\u00f1o de la muestra en este an\u00e1lisis fue peque\u00f1o, el seguimiento fue de solo 5 a\u00f1os y se debe tener en cuenta el efecto pron\u00f3stico del compromiso ganglionar. \n
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- Cabe indicar que la potencia estad\u00edstica de ambos an\u00e1lisis (NSABP B-20 y S8814) fue insuficiente para un an\u00e1lisis predictivo concluyente en pacientes con una puntuaci\u00f3n de recidiva intermedia.
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Los resultados del ensayo prospectivo aleatorizado TAILORx (NCT00310180) indican que es poco probable que la quimioterapia proporcione un beneficio importante a las pacientes mayores de 50 a\u00f1os con enfermedad positiva para ER-PR, sin compromiso ganglionar y una puntuaci\u00f3n de recidiva de 11 a 25.[78] En este estudio, se defini\u00f3 una puntuaci\u00f3n de riesgo bajo como menor de 11, una puntuaci\u00f3n de riesgo intermedio de 11 a 25 y una puntuaci\u00f3n de riesgo alto como mayor de 25. Estos valores de corte son diferentes a los descritos antes.
Se encontr\u00f3 que las pacientes de este estudio con una puntuaci\u00f3n de riesgo bajo ten\u00edan tasas de recidiva a 5 a\u00f1os muy bajas con la terapia endocrina.[79]
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- La tasa de SSE invasiva (SSEI) fue del 93 % a los 5 a\u00f1os y del 84 % a los 9 a\u00f1os.
- La tasa de c\u00e1ncer de mama sin recidiva a distancia fue del 99,3 % a los 5 a\u00f1os y del 96,8 % a los 9 a\u00f1os.
- La tasa de c\u00e1ncer de mama sin recidiva a distancia ni recidiva regional local fue del 98,7 % a los 5 a\u00f1os y del 95,0 % a los 9 a\u00f1os.
- La tasa de supervivencia general (SG) fue del 98,0 % a los 5 a\u00f1os y del 93,7 % a los 9 a\u00f1os.
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En el grupo de riesgo intermedio del estudio TAILORx (puntuaci\u00f3n de recidiva, 11\u201325), 6907 mujeres se asignaron al azar para recibir terapia endocrina sola o terapia endocrina con quimioterapia.[78] De estas, 3399 mujeres en el grupo de terapia endocrina sola y 3312 mujeres en el grupo de terapia endocrina y quimioterapia contaban con datos disponibles para un an\u00e1lisis, seg\u00fan la asignaci\u00f3n aleatorizada al tratamiento. Al cabo de una mediana de seguimiento de 90 meses, la diferencia en la tasa de SSEI, criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio, cumpli\u00f3 con el criterio de ausencia de inferioridad predeterminado (P > 0,10 para la prueba de ausencia de diferencia despu\u00e9s de 835 episodios), lo que indica la ausencia de inferioridad de la terapia endocrina en comparaci\u00f3n con la terapia endocrina y quimioterapia.
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- En esta poblaci\u00f3n, la tasa de SSEI a 9 a\u00f1os fue del 83,3 % en el grupo de terapia endocrina sola y del 84,3 % en el grupo de terapia endocrina y quimioterapia (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 1,08; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,94\u20131,24; P = 0,26).[78][Nivel de evidencia B1]
- En el grupo de terapia endocrina sola, 185 pacientes recibieron quimioterapia; en el grupo de terapia endocrina y quimioterapia, 608 pacientes no recibieron la quimioterapia asignada. En un an\u00e1lisis basado en el tratamiento real que se administr\u00f3, el CRI de la SSEI fue de 1,14 (IC 95 %, 0,99\u20131,31; P = 0,06).
- Los resultados de los otros criterios de valoraci\u00f3n examinados (ausencia de recidiva a distancia de c\u00e1ncer de mama, ausencia de recidiva local o a distancia, y SG) fueron similares en los 2 grupos de tratamiento y ninguno fue significativo (P < 10).
- Hubo interacci\u00f3n significativa entre la asignaci\u00f3n del tratamiento y la edad (P = 0,03) con respecto a la SSEI, lo que indica que la quimioterapia quiz\u00e1s sea beneficiosa para las mujeres menores de 50 a\u00f1os con puntuaciones de recidiva de 11 a 25.
- En un an\u00e1lisis secundario de TAILORx se demostr\u00f3 que la integraci\u00f3n del riesgo cl\u00ednico (evaluado seg\u00fan el tama\u00f1o y el grado tumoral) aporta informaci\u00f3n pron\u00f3stica a la puntuaci\u00f3n de recidiva de las mujeres con puntuaciones de al menos 11; sin embargo, el riesgo cl\u00ednico no fue un indicador predictivo del beneficio de la quimioterapia.[80] En este an\u00e1lisis secundario se evalu\u00f3 la interacci\u00f3n entre la edad y el beneficio de la quimioterapia. Entre las mujeres de 50 a\u00f1os o menos, las tasas de recidiva a distancia fueron m\u00e1s bajas en las pacientes con puntuaciones de recidiva de 16 a 20 y riesgo cl\u00ednico alto que recibieron quimioterapia. Las tasas tambi\u00e9n fueron m\u00e1s bajas en las pacientes con puntuaciones de recidiva de 21 a 25, independientemente del riesgo cl\u00ednico.
- La mayor\u00eda de las mujeres recibieron tamoxifeno como terapia endocrina. No est\u00e1 claro si la supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico produjo alguno de los beneficios observados con la quimioterapia ni si es posible lograr dichos beneficios mediante terapia endocrina.
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En el ensayo MINDACT (NCT00433589) se analiz\u00f3 la posibilidad de incluir la evaluaci\u00f3n del riesgo gen\u00f3mico obtenida con la prueba MammaPrint, a la clasificaci\u00f3n de riesgo cl\u00ednico (modificada de Adjuvant! Online) para orientar la elecci\u00f3n de opciones m\u00e1s adecuadas de quimioterapia en las mujeres con c\u00e1ncer de mama sin compromiso ganglionar o con compromiso de 1 a 3 ganglios.[81][Nivel de evidencia C2] A diferencia del estudio TAILORx, en el que solo participaron pacientes cuyo c\u00e1ncer era positivo para receptores hormonales, en este ensayo participaron pacientes con c\u00e1ncer negativo para receptores hormonales. En este estudio prospectivo, las mujeres con clasificaci\u00f3n gen\u00f3mica y cl\u00ednica de riesgo alto recibieron quimioterapia, mientras que las mujeres con clasificaci\u00f3n gen\u00f3mica y cl\u00ednica de riesgo bajo no recibieron quimioterapia. Las participantes con resultados contradictorios en las clasificaciones (riesgo cl\u00ednico alto y riesgo gen\u00f3mico bajo o riesgo cl\u00ednico bajo y riesgo gen\u00f3mico alto) se asignaron al azar para recibir quimioterapia o no recibirla. De esta manera, se asignaron al azar a 1550 mujeres de riesgo cl\u00ednico alto y riesgo gen\u00f3mico bajo y 592 mujeres de riesgo cl\u00ednico bajo y riesgo gen\u00f3mico alto. El objetivo principal del estudio fue determinar si las pacientes de riesgo cl\u00ednico alto, pero riesgo gen\u00f3mico bajo, que no recibieron quimioterapia lograban una tasa de supervivencia a 5 a\u00f1os sin met\u00e1stasis a distancia (criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio) del 92 % o inferior (dise\u00f1o de ausencia de inferioridad). \n
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- Este criterio de valoraci\u00f3n se cumpli\u00f3 porque la tasa que se observ\u00f3 en el grupo fue del 94,7 % (IC 95 %, 92,5\u201396,2 %). Sin embargo, entre las pacientes de riesgo cl\u00ednico alto y riesgo gen\u00f3mico bajo, la tasa de supervivencia a 5 a\u00f1os sin met\u00e1stasis a distancia fue un 1,5 % m\u00e1s alta en el grupo que recibi\u00f3 quimioterapia que en el grupo que no recibi\u00f3 quimioterapia, aunque el estudio no tuvo una potencia estad\u00edstica suficiente para detectar una diferencia entre estos grupos (CRI con quimioterapia vs. sin quimioterapia, 0,78; IC 95 %, 0,50\u20131,21; P = 0,27).
- El resultado fue mejor para las pacientes del grupo de riesgo cl\u00ednico bajo y riesgo gen\u00f3mico alto, aunque se encontraron pocos indicios de beneficio de la quimioterapia en este grupo (supervivencia a 5 a\u00f1os sin met\u00e1stasis a distancia, 95,8 % con quimioterapia vs. 95,0 % sin quimioterapia; CRI, 1,17; IC 95 %, 0,59\u20132,28; P = 0,66).
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En el ensayo RxPONDER (NCT01272037) participaron 3350 mujeres posmenop\u00e1usicas y 1665 premenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 con una puntuaci\u00f3n de recidiva de 25 o inferior. Las pacientes se asignaron al azar para recibir terapia endocrina sola o terapia endocrina y quimioterapia. Los resultados se notificaron como resumen; el criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio fue la SSEI. Debido a que los resultados de la prueba preespecificada para la interacci\u00f3n entre la asignaci\u00f3n al tratamiento y el estado menop\u00e1usico fueron significativos P = 0,004), los grupos de mujeres premenop\u00e1usicas y posmenop\u00e1usicas se analizaron por separado.[82] \n
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- En las pacientes posmenop\u00e1usicas, no hubo indicios de beneficio al a\u00f1adir la quimioterapia (CRI para la terapia endocrina y quimioterapia vs. terapia endocrina, 0,97; IC 95 %, 0,78\u20131,22; tasa de SSEI a 5 a\u00f1os, 91,6 vs. 91,9 %; P = 0,82).[82][Nivel de evidencia B1]
- Sin embargo, en las pacientes premenop\u00e1usicas hubo indicios de beneficio al usar la quimioterapia con la terapia endocrina (CRI, 0,54, IC 95 %, 0,38\u20130,76; tasa de SSEI a 5 a\u00f1os, 94,2 vs. 89,0 %; P = 0,0004). La SG tambi\u00e9n mejor\u00f3 significativamente en las pacientes que recibieron terapia endocrina y quimioterapia (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,24\u20130,94; P = 0,032).[Nivel de evidencia A1]
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En el ensayo del West German Study Group, Plan B (NCT01049425) se compar\u00f3 2 reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos en pacientes con enfermedad con compromiso ganglionar (pN1) o enfermedad de riesgo alto sin compromiso ganglionar. La quimioterapia no se ofreci\u00f3 a las pacientes con puntuaciones de recidiva inferiores a 12, pero se les hizo el seguimiento. Para obtener una descripci\u00f3n completa de los reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos, consultar Terapia sist\u00e9mica posoperatoria para el c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. \n
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- Las tasas de SSE a 5 a\u00f1os fueron muy altas en las 348 pacientes que no recibieron quimioterapia y no hubo diferencia entre las pacientes sin compromiso ganglionar (94,5 %) y las pacientes con enfermedad pN1 (94,9 %).[83][Nivel de evidencia C1]
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La capacidad pron\u00f3stica del BCI se ha descrito en m\u00faltiples ensayos.[84-86] \n
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- Se ha demostrado que el cociente de expresi\u00f3n H/I predice la SSE en pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y sin compromiso ganglionar tratado con tamoxifeno.[84]
- La capacidad pron\u00f3stica del cociente H/I con respecto a la recidiva tard\u00eda y el beneficio del tratamiento se evalu\u00f3 en el ensayo MA.17. Un cociente H/I elevado se relacion\u00f3 de forma estad\u00edsticamente significativa con una disminuci\u00f3n de la recidiva tard\u00eda en las pacientes que recibieron terapia prolongada con letrozol, en comparaci\u00f3n con aquellas que no la recibieron (oportunidad relativa, 0,35; IC 95 %, 0,16\u20130,75; P = 0,007).[85]
- En un an\u00e1lisis secundario del ensayo ATAC, el BCI fue pron\u00f3stico en pacientes con c\u00e1ncer de mama sin compromiso ganglionar para la recidiva a distancia temprana (a\u00f1os 0\u20135) y tard\u00eda (a\u00f1os 5\u201310). En las pacientes con tumores positivos para receptores hormonales y negativos para HER2 en estadio I, un cociente H/I elevado predijo tasas significativas de recidiva tard\u00eda a distancia.[86]
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Tambi\u00e9n se evalu\u00f3 la capacidad predictiva del BCI.[87] \n
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- El cociente H/I del BCI se evalu\u00f3 para determinar su capacidad de predecir el beneficio de la terapia endocrina prolongada en pacientes que participaron en el ensayo aTTom (NCT00003678). Una designaci\u00f3n del cociente H/I del BCI alta predijo la respuesta endocrina. Un subgrupo de pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales y compromiso ganglionar obtuvo un beneficio significativo con 10 a\u00f1os de terapia con tamoxifeno (versus 5 a\u00f1os). Las pacientes con designaci\u00f3n del cociente H/I del BCI baja no mostraron ning\u00fan beneficio significativo con la terapia endocrina prolongada.[87]
- El cociente H/I del BCI se evalu\u00f3 como un biomarcador predictivo del beneficio de la terapia endocrina prolongada en las pacientes del ensayo IDEAL. Las muestras tumorales de 908 pacientes asignadas al azar para recibir letrozol prolongado durante 2,5 a\u00f1os versus 5 a\u00f1os se evaluaron mediante el BCI. Una designaci\u00f3n del cociente H/I del BCI alta predijo de manera significativa el beneficio de la terapia prolongada con inhibidores de la aromatasa, mientras que las pacientes con una designaci\u00f3n del cociente H/I del BCI baja no obtuvieron un beneficio significativo.[88]
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Muchas otras pruebas g\u00e9nicas pueden orientar las decisiones de tratamiento en pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano (por ejemplo, Predictor Analysis of Microarray 50 [PAM50], puntuaci\u00f3n de riesgo de recidiva, EndoPredict).

Si bien ciertas variantes hereditarias poco frecuentes (como las que afectan los genes BRCA1 y BRCA2) predisponen a las mujeres al c\u00e1ncer de mama, la informaci\u00f3n pron\u00f3stica de las portadoras de BRCA1 o BRCA2 que presentan c\u00e1ncer de mama es contradictoria. Estas mujeres tienen mayor riesgo de c\u00e1ncer de mama contralateral. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n en ingl\u00e9s, consultar la secci\u00f3n Female Breast Cancer Risks en BRCA1 and BRCA2: Cancer Risks and Management.

Consideraciones posteriores al tratamiento

Terapia de reemplazo hormonal

A partir de una evaluaci\u00f3n minuciosa, algunas pacientes con s\u00edntomas graves se pueden tratar con terapia de reemplazo hormonal. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama y la secci\u00f3n Terapia de reemplazo hormonal en Sofocos y sudores nocturnos.

Bibliograf\u00eda

American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2025. American Cancer Society, 2025. Available online. Last accessed January 16, 2025.
Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. National Cancer Institute, 2010. Also available online. Last accessed April 24, 2025.
Johnson A, Shekhdar J: Breast cancer incidence: what do the figures mean? J Eval Clin Pract 11 (1): 27-31, 2005. [PUBMED Abstract]
Haas JS, Kaplan CP, Gerstenberger EP, et al.: Changes in the use of postmenopausal hormone therapy after the publication of clinical trial results. Ann Intern Med 140 (3): 184-8, 2004. [PUBMED Abstract]
Colditz GA, Kaphingst KA, Hankinson SE, et al.: Family history and risk of breast cancer: nurses' health study. Breast Cancer Res Treat 133 (3): 1097-104, 2012. [PUBMED Abstract]
Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al.: Family history of breast cancer in relation to tumor characteristics and mortality in a population-based study of young women with invasive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20 (12): 2560-71, 2011. [PUBMED Abstract]
Cybulski C, Woko\u0142orczyk D, Jakubowska A, et al.: Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol 29 (28): 3747-52, 2011. [PUBMED Abstract]
Goodwin PJ, Phillips KA, West DW, et al.: Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an International Prospective Breast Cancer Family Registry population-based cohort study. J Clin Oncol 30 (1): 19-26, 2012. [PUBMED Abstract]
Mavaddat N, Barrowdale D, Andrulis IL, et al.: Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 21 (1): 134-47, 2012. [PUBMED Abstract]
Razzaghi H, Troester MA, Gierach GL, et al.: Mammographic density and breast cancer risk in White and African American Women. Breast Cancer Res Treat 135 (2): 571-80, 2012. [PUBMED Abstract]
Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, et al.: Circulating sex hormones and breast cancer risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies. Br J Cancer 105 (5): 709-22, 2011. [PUBMED Abstract]
Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ, et al.: Postmenopausal serum androgens, oestrogens and breast cancer risk: the European prospective investigation into cancer and nutrition. Endocr Relat Cancer 12 (4): 1071-82, 2005. [PUBMED Abstract]
Kaaks R, Berrino F, Key T, et al.: Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst 97 (10): 755-65, 2005. [PUBMED Abstract]
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol 13 (11): 1141-51, 2012. [PUBMED Abstract]
Ritte R, Lukanova A, Tj\u00f8nneland A, et al.: Height, age at menarche and risk of hormone receptor-positive and -negative breast cancer: a cohort study. Int J Cancer 132 (11): 2619-29, 2013. [PUBMED Abstract]
Wolin KY, Carson K, Colditz GA: Obesity and cancer. Oncologist 15 (6): 556-65, 2010. [PUBMED Abstract]
Kotsopoulos J, Chen WY, Gates MA, et al.: Risk factors for ductal and lobular breast cancer: results from the nurses' health study. Breast Cancer Res 12 (6): R106, 2010. [PUBMED Abstract]
Goldacre MJ, Abisgold JD, Yeates DG, et al.: Benign breast disease and subsequent breast cancer: English record linkage studies. J Public Health (Oxf) 32 (4): 565-71, 2010. [PUBMED Abstract]
Kabat GC, Jones JG, Olson N, et al.: A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control 21 (6): 821-8, 2010. [PUBMED Abstract]
Worsham MJ, Raju U, Lu M, et al.: Risk factors for breast cancer from benign breast disease in a diverse population. Breast Cancer Res Treat 118 (1): 1-7, 2009. [PUBMED Abstract]
Travis LB, Hill DA, Dores GM, et al.: Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA 290 (4): 465-75, 2003. [PUBMED Abstract]
Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J: A breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors. Stat Med 23 (7): 1111-30, 2004. [PUBMED Abstract]
Blackwood MA, Weber BL: BRCA1 and BRCA2: from molecular genetics to clinical medicine. J Clin Oncol 16 (5): 1969-77, 1998. [PUBMED Abstract]
Offit K, Gilewski T, McGuire P, et al.: Germline BRCA1 185delAG mutations in Jewish women with breast cancer. Lancet 347 (9016): 1643-5, 1996. [PUBMED Abstract]
Frank TS, Manley SA, Olopade OI, et al.: Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 16 (7): 2417-25, 1998. [PUBMED Abstract]
Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 91 (15): 1310-6, 1999. [PUBMED Abstract]
Ford D, Easton DF, Bishop DT, et al.: Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343 (8899): 692-5, 1994. [PUBMED Abstract]
Biesecker BB, Boehnke M, Calzone K, et al.: Genetic counseling for families with inherited susceptibility to breast and ovarian cancer. JAMA 269 (15): 1970-4, 1993. [PUBMED Abstract]
Berry DA, Parmigiani G, Sanchez J, et al.: Probability of carrying a mutation of breast-ovarian cancer gene BRCA1 based on family history. J Natl Cancer Inst 89 (3): 227-38, 1997. [PUBMED Abstract]
Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al.: Assessment and counseling for women with a family history of breast cancer. A guide for clinicians. JAMA 273 (7): 577-85, 1995. [PUBMED Abstract]
Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility, Adopted on February 20, 1996. J Clin Oncol 14 (5): 1730-6; discussion 1737-40, 1996. [PUBMED Abstract]
Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al.: Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291 (14): 1701-12, 2004. [PUBMED Abstract]
LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al.: Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 305 (13): 1305-14, 2011. [PUBMED Abstract]
Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK, et al.: Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol 13 (5): 476-86, 2012. [PUBMED Abstract]
Bernstein L, Henderson BE, Hanisch R, et al.: Physical exercise and reduced risk of breast cancer in young women. J Natl Cancer Inst 86 (18): 1403-8, 1994. [PUBMED Abstract]
Thune I, Brenn T, Lund E, et al.: Physical activity and the risk of breast cancer. N Engl J Med 336 (18): 1269-75, 1997. [PUBMED Abstract]
Adams-Campbell LL, Rosenberg L, Rao RS, et al.: Strenuous physical activity and breast cancer risk in African-American women. J Natl Med Assoc 93 (7-8): 267-75, 2001 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
Kampert JB, Whittemore AS, Paffenbarger RS: Combined effect of childbearing, menstrual events, and body size on age-specific breast cancer risk. Am J Epidemiol 128 (5): 962-79, 1988. [PUBMED Abstract]
Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, et al.: 'Hormonal' risk factors, 'breast tissue age' and the age-incidence of breast cancer. Nature 303 (5920): 767-70, 1983. [PUBMED Abstract]
Lambe M, Hsieh C, Trichopoulos D, et al.: Transient increase in the risk of breast cancer after giving birth. N Engl J Med 331 (1): 5-9, 1994. [PUBMED Abstract]
Col: Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 360 (9328): 187-95, 2002. [PUBMED Abstract]
Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, et al.: Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 381 (9880): 1827-34, 2013. [PUBMED Abstract]
Goss PE, Ingle JN, Al\u00e9s-Mart\u00ednez JE, et al.: Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med 364 (25): 2381-91, 2011. [PUBMED Abstract]
Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al.: Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 383 (9922): 1041-8, 2014. [PUBMED Abstract]
Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al.: Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 340 (2): 77-84, 1999. [PUBMED Abstract]
Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, et al.: Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 91 (17): 1475-9, 1999. [PUBMED Abstract]
Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al.: Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 346 (21): 1609-15, 2002. [PUBMED Abstract]
Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al.: Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 346 (21): 1616-22, 2002. [PUBMED Abstract]
Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al.: Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol 26 (8): 1331-7, 2008. [PUBMED Abstract]
Rosen PP, Groshen S, Kinne DW, et al.: Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma: analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11 (11): 2090-100, 1993. [PUBMED Abstract]
Abbott A, Rueth N, Pappas-Varco S, et al.: Perceptions of contralateral breast cancer: an overestimation of risk. Ann Surg Oncol 18 (11): 3129-36, 2011. [PUBMED Abstract]
Nichols HB, Berrington de Gonz\u00e1lez A, Lacey JV, et al.: Declining incidence of contralateral breast cancer in the United States from 1975 to 2006. J Clin Oncol 29 (12): 1564-9, 2011. [PUBMED Abstract]
Giannakeas V, Lim DW, Narod SA: The risk of contralateral breast cancer: a SEER-based analysis. Br J Cancer 125 (4): 601-610, 2021. [PUBMED Abstract]
Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, et al.: Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease. Cancer 88 (12): 2739-50, 2000. [PUBMED Abstract]
Graeser MK, Engel C, Rhiem K, et al.: Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 27 (35): 5887-92, 2009. [PUBMED Abstract]
Garber JE, Golshan M: Contralateral breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers: the story of the other side. J Clin Oncol 27 (35): 5862-4, 2009. [PUBMED Abstract]
Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK, et al.: MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med 356 (13): 1295-303, 2007. [PUBMED Abstract]
Solin LJ, Orel SG, Hwang WT, et al.: Relationship of breast magnetic resonance imaging to outcome after breast-conservation treatment with radiation for women with early-stage invasive breast carcinoma or ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 26 (3): 386-91, 2008. [PUBMED Abstract]
Morrow M: Magnetic resonance imaging in the breast cancer patient: curb your enthusiasm. J Clin Oncol 26 (3): 352-3, 2008. [PUBMED Abstract]
Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000. [PUBMED Abstract]
Rosen PP, Groshen S, Kinne DW: Prognosis in T2N0M0 stage I breast carcinoma: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 9 (9): 1650-61, 1991. [PUBMED Abstract]
Diab SG, Clark GM, Osborne CK, et al.: Tumor characteristics and clinical outcome of tubular and mucinous breast carcinomas. J Clin Oncol 17 (5): 1442-8, 1999. [PUBMED Abstract]
Rakha EA, Lee AH, Evans AJ, et al.: Tubular carcinoma of the breast: further evidence to support its excellent prognosis. J Clin Oncol 28 (1): 99-104, 2010. [PUBMED Abstract]
S\u00f8rlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (19): 10869-74, 2001. [PUBMED Abstract]
Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol 41 (22): 3867-3872, 2023. [PUBMED Abstract]
Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, et al.: Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. J Clin Oncol 38 (12): 1346-1366, 2020. [PUBMED Abstract]
Buyse M, Loi S, van't Veer L, et al.: Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 98 (17): 1183-92, 2006. [PUBMED Abstract]
Wittner BS, Sgroi DC, Ryan PD, et al.: Analysis of the MammaPrint breast cancer assay in a predominantly postmenopausal cohort. Clin Cancer Res 14 (10): 2988-93, 2008. [PUBMED Abstract]
Mook S, Knauer M, Bueno-de-Mesquita JM, et al.: Metastatic potential of T1 breast cancer can be predicted by the 70-gene MammaPrint signature. Ann Surg Oncol 17 (5): 1406-13, 2010. [PUBMED Abstract]
Ishitobi M, Goranova TE, Komoike Y, et al.: Clinical utility of the 70-gene MammaPrint profile in a Japanese population. Jpn J Clin Oncol 40 (6): 508-12, 2010. [PUBMED Abstract]
Knauer M, Mook S, Rutgers EJ, et al.: The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 120 (3): 655-61, 2010. [PUBMED Abstract]
Fisher B, Jeong JH, Bryant J, et al.: Treatment of lymph-node-negative, oestrogen-receptor-positive breast cancer: long-term findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomised clinical trials. Lancet 364 (9437): 858-68, 2004. [PUBMED Abstract]
Paik S, Shak S, Tang G, et al.: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 351 (27): 2817-26, 2004. [PUBMED Abstract]
Habel LA, Shak S, Jacobs MK, et al.: A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients. Breast Cancer Res 8 (3): R25, 2006. [PUBMED Abstract]
Mamounas EP, Tang G, Fisher B, et al.: Association between the 21-gene recurrence score assay and risk of locoregional recurrence in node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. J Clin Oncol 28 (10): 1677-83, 2010. [PUBMED Abstract]
Paik S, Tang G, Shak S, et al.: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24 (23): 3726-34, 2006. [PUBMED Abstract]
Albain KS, Barlow WE, Shak S, et al.: Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 11 (1): 55-65, 2010. [PUBMED Abstract]
Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al.: Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 379 (2): 111-121, 2018. [PUBMED Abstract]
Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al.: Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (21): 2005-14, 2015. [PUBMED Abstract]
Sparano JA, Gray RJ, Ravdin PM, et al.: Clinical and Genomic Risk to Guide the Use of Adjuvant Therapy for Breast Cancer. N Engl J Med 380 (25): 2395-2405, 2019. [PUBMED Abstract]
Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al.: 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 375 (8): 717-29, 2016. [PUBMED Abstract]
Kalinsky K, Barlow WE, Meric-Bernstam F, et al.: Abstract GS3-00: first results from a phase III randomized clinical trial of standard adjuvant endocrine therapy (ET) +/- chemotherapy (CT) in patients (pts) with 1-3 positive nodes, hormone receptor-positive (HR+) and HER2-negative (HER2-) breast cancer (BC) with recurrence score (RS) < 25: SWOG S1007 (RxPonder). [Abstract] Cancer Res 81 (4): A-GS3-00, 2021. Also available online. Last accessed April 24, 2025.
Nitz U, Gluz O, Clemens M, et al.: West German Study PlanB Trial: Adjuvant Four Cycles of Epirubicin and Cyclophosphamide Plus Docetaxel Versus Six Cycles of Docetaxel and Cyclophosphamide in HER2-Negative Early Breast Cancer. J Clin Oncol 37 (10): 799-808, 2019. [PUBMED Abstract]
Ma XJ, Wang Z, Ryan PD, et al.: A two-gene expression ratio predicts clinical outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen. Cancer Cell 5 (6): 607-16, 2004. [PUBMED Abstract]
Sgroi DC, Carney E, Zarrella E, et al.: Prediction of late disease recurrence and extended adjuvant letrozole benefit by the HOXB13/IL17BR biomarker. J Natl Cancer Inst 105 (14): 1036-42, 2013. [PUBMED Abstract]
Sgroi DC, Sestak I, Cuzick J, et al.: Prediction of late distant recurrence in patients with oestrogen-receptor-positive breast cancer: a prospective comparison of the breast-cancer index (BCI) assay, 21-gene recurrence score, and IHC4 in the TransATAC study population. Lancet Oncol 14 (11): 1067-1076, 2013. [PUBMED Abstract]
Bartlett JMS, Sgroi DC, Treuner K, et al.: Breast Cancer Index and prediction of benefit from extended endocrine therapy in breast cancer patients treated in the Adjuvant Tamoxifen-To Offer More? (aTTom) trial. Ann Oncol 30 (11): 1776-1783, 2019. [PUBMED Abstract]
Noordhoek I, Treuner K, Putter H, et al.: Breast Cancer Index Predicts Extended Endocrine Benefit to Individualize Selection of Patients with HR+ Early-stage Breast Cancer for 10 Years of Endocrine Therapy. Clin Cancer Res 27 (1): 311-319, 2021. [PUBMED Abstract]

Clasificaci\u00f3n histopatol\u00f3gica del c\u00e1ncer de mama

En el Cuadro 1 se describe la clasificaci\u00f3n histol\u00f3gica del c\u00e1ncer de mama a partir de la localizaci\u00f3n del tumor.[1] El c\u00e1ncer ductal infiltrante o invasivo es el tipo histol\u00f3gico de c\u00e1ncer de mama m\u00e1s frecuente y representa del 70 % al 80 % de todos los casos.

\n Cuadro 1. Localizaci\u00f3n del tumor y subtipo histol\u00f3gico relacionado \n
Localizaci\u00f3n del tumor	Subtipo histol\u00f3gico
SAI = sin otra indicaci\u00f3n.
Carcinoma, SAI
Ductal	Intraductal (in situ)
Invasivo con componente predominante
Invasivo, SAI
Comed\u00f3nico o tipo comedo
Inflamatorio
Medular con infiltrado linfoc\u00edtico
Mucinoso (coloide)
Papilar
Escirroso
Tubular
Otro
Lobulillar	Invasivo con componente predominante in situ
Invasivo [2,3]
Pez\u00f3n	Enfermedad de Paget, SAI
Enfermedad de Paget con carcinoma intraductal
Enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo
Otro	Carcinoma indiferenciado
Metapl\u00e1sico

El carcinoma lobulillar es el segundo tipo histol\u00f3gico de c\u00e1ncer de mama m\u00e1s frecuente y representa del 10 % al 15 % de todos los casos. El carcinoma lobulillar tiene caracter\u00edsticas que definen una evoluci\u00f3n natural distinta de la del carcinoma ductal (ver Figura 2).

\"En — \n Figura 2. Diferencias entre las c\u00e9lulas tumorales del carcinoma lobular invasivo (CLI) y las c\u00e9lulas tumorales del carcinoma ductal invasivo (CDI). Reproducci\u00f3n autorizada por la Lobular Breast Cancer Alliance ( \n https://lobularbreastcancer.org/). Invasive Lobular Carcinoma (ILC) Tumor Cells VS. Invasive Ductal Carcinoma (IDC) Tumor Cells: c\u00e9lulas tumorales de carcinoma lobulillar invasivo (CLI) vs. c\u00e9lulas tumorales de carcinoma ductal invasivo (CDI); >95% lack the protein E-Cadherin that enables clumping: ausencia >95 % de la prote\u00edna cadherina E, que es un factor aglutinante; Cells grow in single file formation: c\u00e9lulas que se multiplican formando una sola hilera; The protein E-Cadherin acts like \"cellular glue\": la prote\u00edna cadherina E funciona como \"pegamento celular\"; Tumors clump together in masses or \"lumps\": los tumores se aglutinan en masas o \"bultos\"; Cancer Cell: c\u00e9lula cancerosa; Healthy Cell: c\u00e9lula sana; Healthy VS. Cancer Cells: c\u00e9lula sana vs. c\u00e9lula cancerosa; Round or elliptic cell shape: c\u00e9lula circular o el\u00edptica; Single nucleus, spheroid shape: un solo n\u00facleo con forma de esfera; Single nucleolus: un solo nucl\u00e9olo; Greater cytoplasmic volume: mayor volumen citoplasm\u00e1tico; Controlled growth: multiplicaci\u00f3n controlada; Does not spread to other sites: no se disemina a otros sitios; Irregular cell shape or size: c\u00e9lula con forma o tama\u00f1o irregular; Darker nucleus: n\u00facleo m\u00e1s oscuro; Multiple nucleoli: m\u00faltiples nucl\u00e9olos; Less cytoplasmic volume: menor volumen citoplasm\u00e1tico; Uncontrolled growth: multiplicaci\u00f3n descontrolada; Can spread to different locations in the body (metastasis): se puede diseminar a diferentes partes del cuerpo (met\u00e1stasis); Nucleus: the control center of the cell containing DNA and RNA: n\u00facleo: centro de control de la c\u00e9lula que contiene DNA y RNA; Nucleolus: composed of RNA and proteins, which form around specific chromosomal regions; nucl\u00e9olo: estructura compuesta de RNA y prote\u00ednas, que se forma alrededor de regiones cromos\u00f3micas espec\u00edficas; Cytoplasm: gelatinous liquid that fills the inside of a cell: citoplasma: l\u00edquido gelatinoso que llena el interior de la c\u00e9lula.). \n

Esta distinci\u00f3n celular conduce a variaciones en la utilidad de la modalidad de estudios con im\u00e1genes, los criterios de diagn\u00f3stico patol\u00f3gico, el patr\u00f3n de diseminaci\u00f3n metast\u00e1sica, el momento de presentaci\u00f3n metast\u00e1sica y la sensibilidad a los tratamientos antineopl\u00e1sicos. El carcinoma lobulillar presenta las siguientes caracter\u00edsticas, entre otras:[3]

Ausencia de expresi\u00f3n de cadherina E, lo que quiz\u00e1s conduzca a un patr\u00f3n de crecimiento m\u00e1s lineal, en lugar de uno con formaci\u00f3n de masa. Este patr\u00f3n puede hacer que la mamograf\u00eda sea menos sensible y aumentar la utilidad de las im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica para evaluar la extensi\u00f3n de la enfermedad en la mama.
Patrones menos habituales de diseminaci\u00f3n metast\u00e1sica, que incluyen, entre otros, compromiso metast\u00e1sico pleural, gastrointestinal, genitourinario y peritoneal.
Probabilidad m\u00e1s alta de expresi\u00f3n del receptor de estr\u00f3geno.
Sensibilidad m\u00e1s baja de la tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones (TEP) para la detecci\u00f3n de la enfermedad. En comparaci\u00f3n con el carcinoma ductal, el carcinoma lobulillar tiene un nivel m\u00e1s bajo de absorci\u00f3n de 18F-fludesoxiglucosa (18F-FDG) en la TEP y se detecta con una sensibilidad mucho m\u00e1s baja.[4-6] \n
\n
- En una serie se demostr\u00f3 un valor medio est\u00e1ndar m\u00e1ximo de captaci\u00f3n de 18F-FDG en el carcinoma lobulillar invasivo (1,99 \u00b1 1,72) que fue significativamente m\u00e1s bajo en comparaci\u00f3n con el carcinoma ductal invasivo (3,91 \u00b1 3,99) (P = 0,032).[4,5]
- En otra serie, el riesgo relativo de detecci\u00f3n de met\u00e1stasis a distancia no sospechadas con TEP y tomograf\u00eda computarizada en pacientes con carcinoma ductal invasivo en estadio III fue 1,98 veces (intervalo de confianza 95 %, 0,98\u20133,98) el de las pacientes con carcinoma lobulillar invasivo en estadio III (P = 0,049).[6]
\n
Frecuencia m\u00e1s alta de diagn\u00f3stico en estadios m\u00e1s avanzados y una mayor probabilidad de compromiso ganglionar.

Los siguientes subtipos de tumores se presentan en la mama, pero no se consideran c\u00e1nceres de mama t\u00edpicos:

Tumor filoides.[7,8]
Angiosarcoma.
Linfoma primario.

Bibliograf\u00eda

Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. Springer, 2010, pp 347-76.
Yeatman TJ, Cantor AB, Smith TJ, et al.: Tumor biology of infiltrating lobular carcinoma. Implications for management. Ann Surg 222 (4): 549-59; discussion 559-61, 1995. [PUBMED Abstract]
Oesterreich S, Nasrazadani A, Zou J, et al.: Clinicopathological Features and Outcomes Comparing Patients With Invasive Ductal and Lobular Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 114 (11): 1511-1522, 2022. [PUBMED Abstract]
Fujii T, Yajima R, Kurozumi S, et al.: Clinical Significance of 18F-FDG-PET in Invasive Lobular Carcinoma. Anticancer Res 36 (10): 5481-5485, 2016. [PUBMED Abstract]
Jung NY, Kim SH, Choi BB, et al.: Associations between the standardized uptake value of (18)F-FDG PET/CT and the prognostic factors of invasive lobular carcinoma: in comparison with invasive ductal carcinoma. World J Surg Oncol 13: 113, 2015. [PUBMED Abstract]
Hogan MP, Goldman DA, Dashevsky B, et al.: Comparison of 18F-FDG PET/CT for Systemic Staging of Newly Diagnosed Invasive Lobular Carcinoma Versus Invasive Ductal Carcinoma. J Nucl Med 56 (11): 1674-80, 2015. [PUBMED Abstract]
Chaney AW, Pollack A, McNeese MD, et al.: Primary treatment of cystosarcoma phyllodes of the breast. Cancer 89 (7): 1502-11, 2000. [PUBMED Abstract]
Carter BA, Page DL: Phyllodes tumor of the breast: local recurrence versus metastatic capacity. Hum Pathol 35 (9): 1051-2, 2004. [PUBMED Abstract]

Informaci\u00f3n sobre los estadios del c\u00e1ncer de mama

\n \n

El sistema de estadificaci\u00f3n del American Joint Committee on Cancer (AJCC) proporciona una estrategia para agrupar a las pacientes seg\u00fan el pron\u00f3stico. Las decisiones terap\u00e9uticas se formulan, en parte, de acuerdo con las categor\u00edas de estadificaci\u00f3n, pero tambi\u00e9n se fundamentan en otros factores cl\u00ednicos (algunos se tienen en cuenta para determinar el estadio), como los siguientes:

Tama\u00f1o del tumor.
Estado ganglionar.
Concentraci\u00f3n de receptores de estr\u00f3geno y progesterona en el tejido tumoral.
Estado del receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (HER2) en el tumor.
Grado del tumor.
Estado menop\u00e1usico.
Estado general de salud de la paciente.

Los criterios est\u00e1ndar para definir el estado de los biomarcadores se describen a continuaci\u00f3n:

Expresi\u00f3n del receptor de estr\u00f3geno (ER): la expresi\u00f3n de ER se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoqu\u00edmicas (IHC). La tinci\u00f3n del 1 % o m\u00e1s de las c\u00e9lulas se considera un resultado positivo para la expresi\u00f3n de ER.[1]
Expresi\u00f3n del receptor de progesterona (PR): la expresi\u00f3n de PR se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoqu\u00edmicas. La tinci\u00f3n del 1 % o m\u00e1s de las c\u00e9lulas se considera un resultado positivo para la expresi\u00f3n de PR.
Expresi\u00f3n del receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (HER2): la expresi\u00f3n de HER2 se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoqu\u00edmicas para calcular la expresi\u00f3n de la prote\u00edna HER2 o mediante hibridaci\u00f3n in situ (HIS) para calcular el n\u00famero de copias del gen. Se publicaron las directrices elaboradas por el grupo de consenso de la American Society of Clinical Oncology y el College of American Pathologists para casos con resultados equ\u00edvocos en las pruebas de IHC o HIS.[2]
Prueba IHC
\n
\n
- Resultado negativo: tinci\u00f3n de 0 o 1+
- Resultado equ\u00edvoco: tinci\u00f3n 2+
- Resultado positivo: tinci\u00f3n 3+
\n
Prueba HIS (sonda doble)
\n
\n
- Posibles resultados negativos: \n
  \n
  - Relaci\u00f3n HER2/sonda de enumeraci\u00f3n cromos\u00f3mica 17 (CEP17) <2,0 Y n\u00famero de copias de HER2 <4
  \n
- Posibles resultados equ\u00edvocos: (indica necesidad de otra prueba de HIS para confirmar el resultado equ\u00edvoco o realizar una prueba IHC si no se hizo antes) \n
  \n
  - relaci\u00f3n HER2/CEP17 <2,0 Y n\u00famero de copias de HER2 \u22654 pero <6
  \n
- Posibles resultados positivos: \n
  \n
  - relaci\u00f3n HER2/CEP17 \u22652,0 en la prueba HIS
  - n\u00famero de copias de HER2 \u22656, sin importar la relaci\u00f3n seg\u00fan prueba HIS
  \n
\n
Prueba HIS (sonda \u00fanica):
\n
\n
- Resultado negativo: n\u00famero de copias de HER2 <4
- Resultado equ\u00edvoco: \u22654 pero <6 copias de HER2
- Resultado positivo: n\u00famero de copias de HER2 \u22656
\n

Definiciones TNM

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) design\u00f3 los estadios mediante la clasificaci\u00f3n TNM (tumor, ganglio linf\u00e1tico y met\u00e1stasis) para definir el c\u00e1ncer de mama.[3] El grado del tumor se determina a partir de sus caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas, como formaci\u00f3n de t\u00fabulos, pleomorfismo nuclear y recuento mit\u00f3tico.

\n Cuadro 2. Definiciones cl\u00ednicas y patol\u00f3gicas de tumor primario (T) \n a \n
Categor\u00eda T	Criterios T
CDIS = carcinoma ductal in situ.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
bEl carcinoma lobulillar in situ es una entidad benigna que se elimin\u00f3 de la estadificaci\u00f3n TNM en la 8.\u00aa edici\u00f3n del AJCC Cancer Staging Manual.
cReglas para la clasificaci\u00f3n - El sistema TNM anat\u00f3mico es un m\u00e9todo para codificar la extensi\u00f3n de la enfermedad. Se asigna una categor\u00eda de extensi\u00f3n de la enfermedad para el tumor (T), los ganglios linf\u00e1ticos regionales (N) y las met\u00e1stasis a distancia (M). Las asignaciones de T, N y M se establecen mediante m\u00e9todos cl\u00ednicos puesto que se combinan los hallazgos quir\u00fargicos con la informaci\u00f3n patol\u00f3gica y cl\u00ednica. Se document\u00f3 que la extensi\u00f3n de la enfermedad despu\u00e9s de la terapia neoadyuvante y la respuesta al tratamiento tiene repercusi\u00f3n pron\u00f3stica, lo que exige definiciones claras para el uso del prefijo yp y de la respuesta al tratamiento. El uso de terapia neoadyuvante no cambia el estadio cl\u00ednico (pretratamiento). Seg\u00fan las reglas del sistema TNM, el componente anat\u00f3mico del estadio cl\u00ednico se identifica con el prefijo c (por ejemplo, cT). Adem\u00e1s, durante la estadificaci\u00f3n cl\u00ednica se pueden usar la biopsia por aspiraci\u00f3n con aguja fina (AAF) o aguja gruesa, y la biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela antes de la terapia neoadyuvante. Estas se registran con las anotaciones f y sn, respectivamente. Las met\u00e1stasis ganglionares confirmadas mediante biopsia AAF o con aguja gruesa se clasifican en macromet\u00e1stasis (cN1), sin importar el tama\u00f1o del tumor en la pieza patol\u00f3gica definitiva. Por ejemplo, se asigna la categor\u00eda cN1 (f) para la estadificaci\u00f3n cl\u00ednica (pretratamiento) y el estadio IIA a una paciente que tiene un tumor primario de 1 cm (antes de recibir terapia sist\u00e9mica neoadyuvante) y compromiso ganglionar axilar detectado mediante biopsia por AFF guiada por ecograf\u00eda, aunque la paciente no tenga adenopat\u00edas palpables durante la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica. De la misma forma, se asigna la categor\u00eda cN1 (sn) y el estadio IIA si la paciente tiene compromiso de un ganglio centinela axilar que se identifica antes de la terapia sist\u00e9mica neoadyuvante. Seg\u00fan las reglas del sistema TNM, si no se ha hecho una evaluaci\u00f3n patol\u00f3gica T (extirpaci\u00f3n del tumor primario), que se identifica con el prefijo p (por ejemplo, pT), se usa la clasificaci\u00f3n cl\u00ednica (cN) cuando antes de la terapia neoadyuvante se hace una evaluaci\u00f3n microsc\u00f3pica de los ganglios, incluso cuando la extirpaci\u00f3n ganglionar es completa como la de la biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela.
TX	Tumor primario no evaluable.
T0	Sin indicios de tumor primario.
Tisb	CDIS.
Tis (Paget)	Enfermedad de Paget del pez\u00f3n que NO se relaciona con un carcinoma invasivo o un CDIS del par\u00e9nquima mamario subyacente. Los carcinomas del par\u00e9nquima mamario que se relacionan con una enfermedad de Paget se clasifican seg\u00fan el tama\u00f1o y las caracter\u00edsticas de la enfermedad parenquimatosa, aunque tambi\u00e9n se debe registrar la presencia de la enfermedad de Paget.
T1	Tumor \u226420 mm en su mayor dimensi\u00f3n.
\u2013T1mi	Tumor \u22641 mm en su mayor dimensi\u00f3n.
\u2013T1a	Tumor >1 mm, pero \u22645 mm en su mayor dimensi\u00f3n (las mediciones de >1,0\u20131,9 mm se redondean a 2 mm).
\u2013T1b	Tumor >5 mm, pero \u226410 mm en su mayor dimensi\u00f3n.
\u2013T1c	Tumor >10 mm, pero \u226420 mm en su mayor dimensi\u00f3n.
T2	Tumor >20 mm, pero \u226450 mm en su mayor dimensi\u00f3n.
T3	Tumor >50 mm en su mayor dimensi\u00f3n.
T4	Tumor de cualquier tama\u00f1o con diseminaci\u00f3n directa a la pared tor\u00e1cica o a la piel (ulceraci\u00f3n o n\u00f3dulos macrosc\u00f3picos). La invasi\u00f3n de la dermis sola no se considera T4.
\u2013T4a	Tumor con diseminaci\u00f3n a la pared tor\u00e1cica. La invasi\u00f3n o adherencia al m\u00fasculo pectoral sin invasi\u00f3n de otras estructuras de la pared tor\u00e1cica no se considera T4.
\u2013T4b	Ulceraci\u00f3n, n\u00f3dulos sat\u00e9lites macrosc\u00f3picos ipsilaterales o edema (incluso piel de naranja) en la piel que no cumple los criterios para carcinoma inflamatorio.
\u2013T4c	Se encuentra T4a y T4b al mismo tiempo.
\u2013T4d	Carcinoma inflamatorio (consultar Reglas para la clasificaci\u00f3nc).

\n Cuadro 3. Definiciones cl\u00ednicas de ganglios linf\u00e1ticos regionales (cN) \n a,b \n
Categor\u00eda cN	Criterios cN
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
bSe deben a\u00f1adir sufijos a la categor\u00eda N para registrar el m\u00e9todo de confirmaci\u00f3n de las met\u00e1stasis: (sn) para la biopsia de ganglio centinela y (f) para la biopsia por aspiraci\u00f3n con aguja fina o gruesa.
cLa categor\u00eda cNX se usa con moderaci\u00f3n para casos con antecedentes de extirpaci\u00f3n quir\u00fargica de ganglios linf\u00e1ticos regionales o cuando no se registr\u00f3 el examen f\u00edsico axilar.
dcN1mi se usa muy poco, pero quiz\u00e1s sea adecuada cuando se hace una biopsia de ganglio centinela antes de la resecci\u00f3n tumoral, que es m\u00e1s probable en los casos que reciben terapia neoadyuvante.
cNXc	Ganglios linf\u00e1ticos regionales no evaluables (por ejemplo, extirpados antes).
cN0	Sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales (seg\u00fan im\u00e1genes o evaluaci\u00f3n cl\u00ednica).
cN1	Met\u00e1stasis en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos axilares m\u00f3viles ipsilaterales de nivel I o II.
\u2013cN1mid	Micromet\u00e1stasis (alrededor de 200 c\u00e9lulas; >0,2 mm pero \u22642,0 mm).
cN2	Met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos axilares ipsilaterales de nivel I o II que est\u00e1n fijos o apelmazados en la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica;
o met\u00e1stasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos axilares.
\u2013cN2a	Met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos mamarios axilares ipsilaterales de nivel I o II que est\u00e1n adheridos entre s\u00ed (apelmazados) o adheridos a otras estructuras.
\u2013cN2b	Met\u00e1stasis solo en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos axilares.
cN3	Met\u00e1stasis en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos infraclaviculares ipsilaterales (nivel III axilar) con o sin compromiso ganglionar axilar de nivel I o II; o met\u00e1stasis en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos mamarios internos ipsilaterales con met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos axilares de nivel l o II; o met\u00e1stasis en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos supraclaviculares ipsilaterales con o sin compromiso ganglionar axilar o mamario interno.
\u2013cN3a	Met\u00e1stasis en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos infraclaviculares ipsilaterales.
\u2013cN3b	Met\u00e1stasis en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos mamarios internos ipsilaterales y en uno o m\u00e1s ganglios axilares ipsilaterales.
\u2013cN3c	Met\u00e1stasis en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos supraclaviculares ipsilaterales.

\n Cuadro 4. Definiciones patol\u00f3gicas de ganglios linf\u00e1ticos regionales (pN) \n a,b \n
Categor\u00eda pN	Criterios pN
ITC = c\u00e9lulas tumorales aisladas; PCR-RT = reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
bSe deben a\u00f1adir sufijos a la categor\u00eda N para registrar el m\u00e9todo de confirmaci\u00f3n de las met\u00e1stasis: (sn) para la biopsia de ganglio centinela y (f) para la biopsia por aspiraci\u00f3n con aguja fina o gruesa, SIN m\u00e1s resecciones ganglionares.
pNX	Ganglios linf\u00e1ticos regionales no evaluables (por ejemplo, no se extirparon para estudio patol\u00f3gico o se extirparon antes).
pN0	Sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales, o solo se identificaron ITC.
\u2013pN0(I+)	Solo se identificaron ITC (grupos de c\u00e9lulas malignas \u22640,2 mm) en uno o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos regionales.
\u2013pN0(mol+)	Resultados positivos (anormales) en la prueba molecular de PCR-RT; no se detectaron ITC.
pN1	Micromet\u00e1stasis o met\u00e1stasis en 1\u20133 ganglios linf\u00e1ticos axilares, acompa\u00f1adas o no de micro o macromet\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos mamarios internos detectadas mediante biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela, pero que no se encontraron en la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica.
\u2013pN1mi	Micromet\u00e1stasis (~200 c\u00e9lulas; >0,2 mm pero \u22642,0 mm).
\u2013pN1a	Met\u00e1stasis en 1\u20133 ganglios linf\u00e1ticos axilares, por lo menos una met\u00e1stasis >2,0 mm.
\u2013pN1b	Met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos sentinelas mamarios internos ipsilaterales; se excluye las ITC.
\u2013pN1c	Combinaci\u00f3n de pN1a y pN1b.
pN2	Met\u00e1stasis en 4\u20139 ganglios linf\u00e1ticos axilares, o met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos mamarios internos ipsilaterales detectadas mediante im\u00e1genes, sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos axilares.
\u2013pN2a	Met\u00e1stasis en 4\u20139 ganglios linf\u00e1ticos axilares (por lo menos un dep\u00f3sito tumoral >2,0 mm).
\u2013pN2b	Met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos mamarios internos detectadas en la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica con confirmaci\u00f3n microsc\u00f3pica o sin esta. Sin compromiso patol\u00f3gico de ganglios linf\u00e1ticos axilares.
pN3	Met\u00e1stasis en \u226510 ganglios linf\u00e1ticos axilares; o met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos infraclaviculares (nivel III axilar); o met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos mamarios internos ipsilaterales detectadas mediante im\u00e1genes y met\u00e1stasis en 1 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos axilares de nivel l o II; o met\u00e1stasis en >3 ganglios linf\u00e1ticos axilares y micro o macromet\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos mamarios internos ipsilaterales detectadas mediante biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela pero que no se encontraron en la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica; o met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos supraclaviculares ipsilaterales.
\u2013pN3a	Met\u00e1stasis en \u226510 ganglios linf\u00e1ticos axilares (por lo menos un dep\u00f3sito tumoral >2,0 mm) o met\u00e1stasis en ganglios infraclaviculares (nivel III axilar).
\u2013pN3b	pN1a o pN2a acompa\u00f1ados de cN2b (compromiso de ganglios mamarios internos detectado en im\u00e1genes);
o pN2a ante la presencia de pN1b.
\u2013pN3c	Met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos supraclaviculares ipsilaterales.

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\n Cuadro 5. Definiciones de met\u00e1stasis a distancia (M) \n a \n
Categor\u00eda M	Criterios M
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
bNo se necesitan estudios de im\u00e1genes para asignar la categor\u00eda cM0.
M0	Sin indicios cl\u00ednicos ni radiol\u00f3gicos de met\u00e1stasis a distancia.b
cM0(I+)	Sin indicios cl\u00ednicos ni radiol\u00f3gicos de met\u00e1stasis a distancia, pero en la evaluaci\u00f3n microsc\u00f3pica o molecular se detectan c\u00e9lulas tumorales o dep\u00f3sitos de c\u00e9lulas \u22640,2 mm en la sangre, la m\u00e9dula \u00f3sea o en otros tejidos ganglionares no regionales en pacientes que no tienen signos ni s\u00edntomas de met\u00e1stasis.
cM1	Met\u00e1stasis a distancia detectadas por m\u00e9todos cl\u00ednicos o radiol\u00f3gicos.
pM1	Cualquier met\u00e1stasis en \u00f3rganos distantes comprobada mediante pruebas histol\u00f3gicas; o cualquier met\u00e1stasis >0,2 mm en ganglios no regionales.

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\n Cuadro 6. Definici\u00f3n de grado histol\u00f3gico (G) \n a \n
G	Definici\u00f3n G
SBR = sistema de clasificaci\u00f3n Scarff-Bloom-Richardson, modificaci\u00f3n de Nottingham.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
GX	Grado no evaluable.
G1	Grado histol\u00f3gico combinado bajo (favorable), puntaje SBR de 3\u20135 puntos.
G2	Grado histol\u00f3gico combinado intermedio (moderadamente favorable), puntaje SBR de 6\u20137 puntos.
G3	Grado histol\u00f3gico combinado alto (desfavorable), puntaje SBR de 8\u20139 puntos.

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\n Cuadro 7. Definiciones de grado nuclear para el carcinoma ductal \n *in situ*: Grado nuclear \n a \n
G	Definici\u00f3n G
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
GX	Grado no evaluable.
G1	Grado nuclear bajo.
G2	Grado nuclear intermedio.
G3	Grado nuclear alto.

Grupos de estadios pron\u00f3sticos y anat\u00f3micos del AJCC

Hay tres cuadros de grupos de estadios para el c\u00e1ncer invasivo:[3]

Grupos de estadio anat\u00f3mico. El cuadro de los grupos de estadio anat\u00f3mico se usa en las regiones del mundo donde la clasificaci\u00f3n de grado tumoral o las pruebas de biomarcadores para ER, PR y HER2 no est\u00e1n disponibles de manera habitual. (Consultar el Cuadro8).
Grupos de estadio cl\u00ednico pron\u00f3stico. El cuadro de los grupos de estadio cl\u00ednico pron\u00f3stico se usa para todas las pacientes en los Estados Unidos. Se debe determinar el estadio cl\u00ednico pron\u00f3stico de las pacientes que reciben terapia neoadyuvante al inicio del tratamiento y luego se registra la intensidad de la respuesta al tratamiento, pero a estas pacientes no se les asigna un estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico. (Consultar el Cuadro9).
Grupos de estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico. El cuadro de grupos de estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico se usa para todas las pacientes en los Estados Unidos que se someten a cirug\u00eda al inicio del tratamiento y cuya informaci\u00f3n patol\u00f3gica de T y N se notific\u00f3. (Consultar el Cuadro10).

Los registros de c\u00e1ncer y los profesionales cl\u00ednicos deben usar los cuadros de grupos de estadios pron\u00f3sticos (cl\u00ednicos y patol\u00f3gicos) para la notificaci\u00f3n de los casos en los Estados Unidos. Se anticipa que para todos los casos de c\u00e1ncer invasivo se hagan pruebas para definir el grado y el estadio de HER2, ER y PR, y que se notifiquen los resultados en los Estados Unidos.

Grupos de estadio anat\u00f3mico del AJCC

\n Cuadro 8. Definiciones de grupos de estadio anat\u00f3mico \n a \n
Estadio	TNM
T = tumor primario; N = ganglio linf\u00e1tico regional; M = met\u00e1stasis a distancia.
aAdaptaci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
Notas:
1. T1 incluye T1mi.
2. Para los tumores T0 y T1 con micromet\u00e1stasis ganglionares (N1mi) se usa el estadio lB.
3. Para los tumores T2, T3 y T4 con micromet\u00e1stasis ganglionares (N1mi) se usa la categor\u00eda N1 para la estadificaci\u00f3n.
4. M0 incluye M0(I+).
5. La designaci\u00f3n pM0 no es v\u00e1lida; cualquier M0 corresponde a una definici\u00f3n cl\u00ednica.
6. Si una paciente tiene una enfermedad M1 antes de la terapia sist\u00e9mica neoadyuvante, se clasifica en estadio IV y luego se contin\u00faa usando el estadio IV independientemente de la respuesta a la terapia neoadyuvante.
7. La designaci\u00f3n del estadio a veces se cambia si en las im\u00e1genes posquir\u00fargicas se detectan met\u00e1stasis a distancia, siempre y cuando estas pruebas se realicen dentro de los 4 meses siguientes al diagn\u00f3stico, la enfermedad no haya progresado y la paciente no haya recibido terapia neoadyuvante.
8. La estadificaci\u00f3n que se determina despu\u00e9s de la terapia neoadyuvante se registra a\u00f1adiendo los prefijos yc o ypn a la clasificaci\u00f3n T y N. No se asigna ning\u00fan grupo de estadio anat\u00f3mico si hay una respuesta patol\u00f3gica completa (RPC) a la terapia neoadyuvante; por ejemplo, ypT0, ypN0, cM0.
0	Tis, N0, M0
IA	T1, N0, M0
IB	T0, N1mi, M0
T1, N1mi, M0
IIA	T0, N1, M0
T1, N1, M0
T2, N0, M0
IIB	T2, N1, M0
T3, N0, M0
IIIA	T0, N2, M0
T1, N2, M0
T2, N2, M0
T3, N1, M0
T3, N2, M0
IIIB	T4, N0, M0
T4, N1, M0
T4, N2, M0
IIIC	Cualquier T (Tis, T1, T0, T2, T3, T4), N3, M0
IV	Cualquier T (Tis, T1, T0, T2, T3, T4), cualquier N (N0, N1mi, N1, N2, N3), M1

Grupos de estadio pron\u00f3stico del AJCC

El estadio cl\u00ednico pron\u00f3stico se usa para la clasificaci\u00f3n y estadificaci\u00f3n cl\u00ednica de las pacientes con c\u00e1ncer de mama invasivo en los Estados Unidos. Para determinar el estadio se usa informaci\u00f3n de la clasificaci\u00f3n TNM a partir de los antecedentes de la paciente, el examen f\u00edsico y los resultados de las im\u00e1genes (que no se exigen para la estadificaci\u00f3n cl\u00ednica) y las biopsias.

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\n Cuadro 9. Definiciones de grupos de estadio cl\u00ednico pron\u00f3stico \n a \n
TNM	Grado	Estado de HER2	Estado de ER	Estado de PR	Grupo de estadio
T = tumor primario; N = ganglio linf\u00e1tico regional; M = met\u00e1stasis a distancia.
aAdaptaci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
bT1 incluye T1mi.
cN1 no incluye N1mi. Para la estadificaci\u00f3n pron\u00f3stica, los c\u00e1nceres T1, N1mi, M0 y T0, N1mi, M0 se agrupan con los c\u00e1nceres T1, N0, M0 que tengan el mismo estado del factor pron\u00f3stico.
dN1 incluye N1mi. Para la estadificaci\u00f3n pron\u00f3stica, los c\u00e1nceres T2, T3 y T4, y los c\u00e1nceres N1mi se agrupan con los c\u00e1nceres T2, N1; T3, N1; y T4, N1, respectivamente.
Notas:
1. La categor\u00eda N1mi solo se puede usar para la estadificaci\u00f3n cl\u00ednica pron\u00f3stica cuando la estadificaci\u00f3n cl\u00ednica se basa en una resecci\u00f3n ganglionar sin resecci\u00f3n del c\u00e1ncer primario (por ejemplo, cuando se hace la biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela antes de la quimioterapia neoadyuvante o la terapia endocrina) porque para determinar la categor\u00eda N1mi se necesita la evaluaci\u00f3n del ganglio entero y no se puede asignar a partir de una biopsia por aspiraci\u00f3n con aguja fina o gruesa.
2. Para asignar el grupo de estadio de casos con compromiso ganglionar sin indicios de tumor primario (por ejemplo, T0, N1, etc.) o carcinoma ductal in situ de mama (por ejemplo, Tis, N1, etc.), se debe usar la informaci\u00f3n del grado tumoral y el estado de los receptores (receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano [HER2], receptor de estr\u00f3geno y receptor de progesterona) obtenida de la evaluaci\u00f3n del tumor en el ganglio linf\u00e1tico.
3. Para la estadificaci\u00f3n seg\u00fan el Cuadro de grupos de estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico se debe usar la categor\u00eda negativo para HER2 en los casos con un resultado equ\u00edvoco para HER2 en las pruebas de hibridaci\u00f3n in situ (hibridaci\u00f3n fluorescente in situ o hibridaci\u00f3n cromog\u00e9nica in situ) seg\u00fan las directrices para las pruebas de HER2 del American Society of Clinical Oncologists y el College of American Pathologists de 2013.[4,5]
4. La utilidad pron\u00f3stica de los grupos de estadio pron\u00f3stico se basa en poblaciones de personas con c\u00e1ncer de mama a quienes se les ofreci\u00f3 tratamiento con terapia endocrina o quimioterapia sist\u00e9mica adecuadas (incluso terapia anti-HER2), y quienes en su mayor\u00eda recibieron el tratamiento.
Tis, N0, M0	Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	0
T1b, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
T0, N1mi, M0	Negativo	Positivo	IA
Negativo	IA
T1b, N1mi, M0	Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IB
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IB
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IB
Negativo	Positivo	IB
Negativo	IB
T0, N1c, M0; T1b, N1c, M0; T2, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIA
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIB
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
T2, N1d, M0; T3, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIIB
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIB
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
T0, N2, M0; T1b, N2, M0; T2, N2, M0; T3, N1d, M0; T3, N2, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIB
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIC
T4, N0, M0; T4, N1d, M0; T4, N2, M0; CUALQUIER T, N3, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIC
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIC
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIC
Negativo	Positivo	IIIC
Negativo	IIIC
Cualquier T, cualquier N, M1	Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	IV

Grupos de estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico del AJCC

El estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico se usa para pacientes con c\u00e1ncer de mama invasivo que se tratan al inicio con cirug\u00eda. Incluye toda la informaci\u00f3n que se us\u00f3 para la estadificaci\u00f3n cl\u00ednica, adem\u00e1s de los hallazgos quir\u00fargicos y patol\u00f3gicos posteriores a la cirug\u00eda para extirpar el tumor. El estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico no se usa en pacientes que reciben terapia neoadyuvante antes de la cirug\u00eda para extirpar el tumor.[3]

\n Cuadro 10. Definiciones de grupos de estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico \n a \n
TNM	Grado	Estado de HER2	Estado de ER	Estado de PR	Grupo de estadio
T = tumor primario; N = ganglio linf\u00e1tico regional; M = met\u00e1stasis a distancia.
aAdaptaci\u00f3n autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pag. 4\u201396.
bT1 incluye T1mi.
cN1 no incluye N1mi. Para la estadificaci\u00f3n pron\u00f3stica, los c\u00e1nceres T1, N1mi, M0 y T0, N1mi, M0 se agrupan con los c\u00e1nceres T1, N0, M0 que tengan el mismo estado del factor pron\u00f3stico.
dN1 incluye N1mi. Para la estadificaci\u00f3n pron\u00f3stica, los c\u00e1nceres T2, T3 y T4, y los c\u00e1nceres N1mi se agrupan con los c\u00e1nceres T2, N1; T3, N1; y T4, N1, respectivamente.
Notas:
1. Para asignar el grupo de estadio de casos con compromiso ganglionar sin indicios de tumor primario (por ejemplo, T0, N1, etc.) o carcinoma ductal in situ de mama (por ejemplo, Tis, N1, etc.), se debe usar la informaci\u00f3n del grado tumoral y el estado de los receptores (receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano [HER2], receptor de estr\u00f3geno y receptor de progesterona) obtenida de la evaluaci\u00f3n del tumor en el ganglio linf\u00e1tico.
2. Para la estadificaci\u00f3n seg\u00fan el Cuadro de grupos de estadio patol\u00f3gico pron\u00f3stico se debe usar la categor\u00eda negativo para HER2 en los casos con un resultado equ\u00edvoco para HER2 en las pruebas de hibridaci\u00f3n in situ (hibridaci\u00f3n fluorescente in situ o hibridaci\u00f3n cromog\u00e9nica in situ) seg\u00fan las directrices para las pruebas de HER2 del American Society of Clinical Oncologists y el College of American Pathologists de 2013.[4,5]
3. La utilidad pron\u00f3stica de los grupos de estadio pron\u00f3stico se basa en poblaciones de personas con c\u00e1ncer de mama a quienes se les ofreci\u00f3 la opci\u00f3n de recibir terapia endocrina o quimioterapia sist\u00e9mica adecuadas (incluso terapia anti-HER2), y que en su mayor\u00eda recibieron el tratamiento.
Tis, N0, M0	Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	0
T1b, N0, M0; T0, N1mi, M0; T1b, N1mi, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IA
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IB
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IA
Negativo	Positivo	IA
Negativo	IB
T0, N1c, M0; T1b, N1c, M0; T2, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IB
Negativo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IB
Negativo	Positivo	IB
Negativo	IIA
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IB
Negativo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIA
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIA
Negativo	Positivo	IIA
Negativo	IIA
T2, N1c, M0; T3, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	Positivo	IA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIB
Negativo	Positivo	IIB
Negativo	IIIA
T0, N2, M0; T1b, N2, M0; T2, N2, M0, T3, N1d, M0; T3, N2, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIA
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	Positivo	IB
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	Positivo	IIB
Negativo	IIIA
Negativo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIC
T4, N0, M0; T4, N1d, M0; T4, N2, M0; CUALQUIER T, N3, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
G2	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIIA
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIC
G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIB
Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
Negativo	IIIC
Negativo	Positivo	IIIC
Negativo	IIIC
Cualquier T, cualquier N, M1	Cualquiera (consultar el Cuadro 6 y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	IV

Bibliograf\u00eda

Barnes DM, Harris WH, Smith P, et al.: Immunohistochemical determination of oestrogen receptor: comparison of different methods of assessment of staining and correlation with clinical outcome of breast cancer patients. Br J Cancer 74 (9): 1445-51, 1996. [PUBMED Abstract]
Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol 41 (22): 3867-3872, 2023. [PUBMED Abstract]
Breast. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 589\u2013628.
Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al.: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol 31 (31): 3997-4013, 2013. [PUBMED Abstract]
Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al.: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Arch Pathol Lab Med 138 (2): 241-56, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento quir\u00fargico del c\u00e1ncer de mama

\n \n

El c\u00e1ncer de mama operable requiere un abordaje de tratamiento multimodal. Despu\u00e9s de confirmar mediante biopsia la presencia de una neoplasia maligna, se analizan con la paciente las siguientes opciones de tratamiento quir\u00fargico antes de elegir el procedimiento terap\u00e9utico:

Cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama.
Mastectom\u00eda radical modificada (extirpaci\u00f3n de toda la mama y disecci\u00f3n axilar en los niveles I y II) con reconstrucci\u00f3n de la mama o sin esta.

Para orientar la selecci\u00f3n de la terapia adyuvante, se consideran muchos factores como el estadio, el grado y el estado molecular del tumor (por ejemplo, estado del receptor de estr\u00f3geno [ER], receptor de progesterona [PR], receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano [HER2] o el estado triple negativo).[1-5]

Estadificaci\u00f3n quir\u00fargica del tumor primario

La selecci\u00f3n de un abordaje terap\u00e9utico local depende de los siguientes factores:[6]

Localizaci\u00f3n y tama\u00f1o de la lesi\u00f3n.
An\u00e1lisis de mamograf\u00edas, im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica u otras pruebas por im\u00e1genes.
Tama\u00f1o de la mama.
Deseo de la paciente de conservar la mama.

Las opciones de tratamiento quir\u00fargico del tumor primario son las siguientes:

Cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama (considerando el uso de radioterapia). Todos los tipos histol\u00f3gicos de c\u00e1ncer de mama invasivo se pueden tratar con cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia.[7] Sin embargo, la presencia de c\u00e1ncer de mama inflamatorio, sin importar el subtipo histol\u00f3gico, contraindica el uso de la terapia de conservaci\u00f3n de la mama. La enfermedad multifocal en la mama y los antecedentes de colagenopat\u00eda vascular son contraindicaciones relativas de la terapia de conservaci\u00f3n de la mama. En el pasado, el uso de radioterapia dirigida a la mama se consideraba una contraindicaci\u00f3n para la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama. Sin embargo, las investigaciones han demostrado cada vez m\u00e1s que la repetici\u00f3n de la radioterapia es posible e inocua en poblaciones seleccionadas de pacientes.[8]
Mastectom\u00eda con reconstrucci\u00f3n de la mama o sin esta.

La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como se document\u00f3 en el ensayo EORTC-10801 [9] y en otros ensayos prospectivos aleatorizados.[10-16] Adem\u00e1s, en un estudio retrospectivo de 753 pacientes que se dividieron en tres grupos seg\u00fan el estado de los receptores hormonales (positivo para ER o positivo para PR; negativo para ER y PR, pero positivo para HER2 y triple negativo), no se encontraron diferencias en el control de la enfermedad en la mama de las pacientes tratadas con cirug\u00eda est\u00e1ndar de conservaci\u00f3n de la mama; sin embargo, a\u00fan no hay suficientes datos que respalden este hallazgo.[17]

La tasa de recidiva local en la mama despu\u00e9s del tratamiento conservador es baja y var\u00eda un poco seg\u00fan la t\u00e9cnica quir\u00fargica utilizada (por ejemplo, tumorectom\u00eda, cuadrantectom\u00eda, mastectom\u00eda segmentaria y otras). Se ha debatido si se necesitan m\u00e1rgenes de resecci\u00f3n microsc\u00f3picamente limpios (borde sin compromiso tumoral).[18-20] No obstante, un grupo multidisciplinario de consenso hace poco utiliz\u00f3 el ancho del margen y la recidiva del tumor de mama ipsilateral de un metan\u00e1lisis de 33 estudios (n = 28 162 pacientes) como fundamento cient\u00edfico principal para actualizar el consenso sobre los m\u00e1rgenes de las pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadios I y II tratadas con cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia. Los resultados del metan\u00e1lisis son los siguientes:[21]

La presencia de m\u00e1rgenes positivos (compromiso tumoral identificado en el borde marcado con tinta de un carcinoma invasivo o carcinoma ductal in situ) se relaciona con duplicaci\u00f3n del riesgo de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparaci\u00f3n con la presencia de m\u00e1rgenes negativos.
La presencia de m\u00e1rgenes limpios mucho m\u00e1s anchos no disminuye de manera significativa la tasa de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparaci\u00f3n con la ausencia de compromiso tumoral en el borde marcado con tinta. Por lo tanto, se recomend\u00f3 que se use la ausencia de compromiso tumoral en el borde marcado con tinta como el nuevo est\u00e1ndar para definir m\u00e1rgenes adecuados en un c\u00e1ncer invasivo.
No se encontr\u00f3 evidencia de que la presencia de unos m\u00e1rgenes limpios m\u00e1s amplios reduzcan la recidiva ipsilateral de un tumor de mama en pacientes j\u00f3venes o en quienes tienen tumores con caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas desfavorables, c\u00e1nceres lobulillares y c\u00e1nceres con un componente intraductal extenso.

En las pacientes sometidas a mastectom\u00eda parcial, los m\u00e1rgenes a veces son positivos despu\u00e9s de la cirug\u00eda primaria y, a menudo, esto lleva a una nueva extirpaci\u00f3n. En un ensayo cl\u00ednico se asign\u00f3 al azar a 235 pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadios 0 a III sometidas a mastectom\u00eda parcial con o sin resecci\u00f3n de m\u00e1rgenes seleccionados, para someterse a una nueva resecci\u00f3n de los m\u00e1rgenes de la cavidad mediante rasurado (grupo de rasurado) o no someterse a esta (grupo sin rasurado).[22] Las pacientes del grupo de rasurado presentaron una tasa significativamente m\u00e1s baja de m\u00e1rgenes positivos que las del grupo sin rasurado (19 vs. 34 %, P = 0,01) y una tasa m\u00e1s baja de segunda cirug\u00eda para asegurar la presencia de m\u00e1rgenes limpios (10 vs. 21 %, P = 0,02).[22][Nivel de evidencia B3]

Tratamiento ganglionar axilar

El estado de los ganglios axilares sigue siendo el factor m\u00e1s importante para la predicci\u00f3n del desenlace en las pacientes con c\u00e1ncer de mama. Los ganglios linf\u00e1ticos axilares se estadifican para ayudar a determinar el pron\u00f3stico y el tratamiento.

La biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela (GLC) es el procedimiento de estadificaci\u00f3n axilar inicial est\u00e1ndar para mujeres con c\u00e1ncer de mama invasivo. El GLC se define como cualquier ganglio que recibe drenaje directo desde el tumor primario, por lo que es posible que haya m\u00e1s de un GLC (esto ocurre a menudo). En los estudios se observ\u00f3 que la inyecci\u00f3n de azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m, colorante vital azul, o ambos alrededor del tumor o la cavidad de la biopsia, as\u00ed como en el \u00e1rea subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permite identificar el GLC en el 92 % al 98 % de las pacientes.[23,24] Estos informes indican una concordancia del 97,5 % al 100 % entre la biopsia de GLC y la disecci\u00f3n de ganglios linf\u00e1ticos axilares (DGLA) completa. La biopsia de GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectom\u00eda axilar.[25-28]

Evidencia (biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela):

En el estudio ALMANAC, un ensayo aleatorizado de 1031 mujeres, la DGLA se compar\u00f3 con la biopsia de GLC seguida de DGLA en caso de compromiso de GLC.[29][Nivel de evidencia A3] \n
\n
- La calidad de vida a 1 a\u00f1o (evaluada por la frecuencia de deterioro cl\u00ednico importante seg\u00fan la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) fue superior en el grupo de biopsia de GLC (23 % de deterioro en el grupo de biopsia de GLC vs. 35 % en el grupo de DGLA; P = 0,001). El funcionamiento del brazo tambi\u00e9n fue mejor en el grupo de biopsia de GLC.
\n
En el ensayo multic\u00e9ntrico de fase III del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-B-32 [NCT00003830]), se asign\u00f3 al azar a las mujeres (n = 5611) para someterse a una biopsia de GLC con DGLA, o una resecci\u00f3n de GLC sola. La DGLA se hizo solo en el caso de compromiso de GLC.[30][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- En el estudio no se observaron diferencias detectables en la supervivencia general (SG), la supervivencia sin enfermedad (SSE) ni el control regional. La tasa de SG fue del 91,8 % para la biopsia de GLC con DGLA versus el 90,3 % para la resecci\u00f3n de GLC sola (P = 0,12).
\n

De acuerdo con los resultados del ensayo que se describen a continuaci\u00f3n, no es necesario realizar una DGLA despu\u00e9s de un resultado positivo en una biopsia de GLC en pacientes con c\u00e1ncer de mama con compromiso limitado de GLC tratadas mediante cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama o mastectom\u00eda, radioterapia y terapia sist\u00e9mica.

Evidencia (disecci\u00f3n de ganglios linf\u00e1ticos axilares despu\u00e9s de un resultado positivo en una biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela en pacientes con c\u00e1ncer de mama con compromiso limitado de ganglio linf\u00e1tico centinela):

En el estudio ACOSOG Z0011 (Alliance, NCT00003855), un ensayo cl\u00ednico de fase III, de ausencia de inferioridad, aleatorizado y multic\u00e9ntrico, se evalu\u00f3 si se requiere una DGLA despu\u00e9s de una biopsia que indica compromiso del GLC. Las mujeres se asignaron de manera aleatoria a someterse a una DGLA o no recibir tratamiento axilar adicional. Las pacientes ten\u00edan c\u00e1ncer de mama invasivo cl\u00ednico T1 o T2 sin adenopat\u00eda palpable y de 1 a 2 GLC con met\u00e1stasis identificada mediante secci\u00f3n congelada. Todas las pacientes se sometieron a tumorectom\u00eda, radioterapia tangencial dirigida a toda la mama y terapia sist\u00e9mica adecuada. La SG fue el criterio principal de valoraci\u00f3n y la SSE fue el criterio secundario de valoraci\u00f3n. Debido a los desaf\u00edos para lograr la inscripci\u00f3n del total esperado de inscripci\u00f3n de 1900 mujeres, solo 891 se asignaron al azar a 1 de los 2 grupos de tratamiento.[Nivel de evidencia A1] \n
\n
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,3 a\u00f1os, la tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 91,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 89,1\u201394,5 %) con DGLA y del 92,5 % (IC 95 %, 90,0\u201395,1 %) con biopsia de GLC sola.
- En un an\u00e1lisis detallado del dise\u00f1o del campo de radiaci\u00f3n, se encontr\u00f3 que el 15 % de las pacientes tambi\u00e9n recibieron tratamiento en la regi\u00f3n supraclavicular (adem\u00e1s del dirigido a los campos tangenciales est\u00e1ndar). De aquellas con registros detallados de radiaci\u00f3n disponibles para revisi\u00f3n, 43 pacientes (18,9 %) recibieron radioterapia ganglionar regional.[31]
- La tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 82,2 % (IC 95 %, 78,3\u201386,3 %) con DGLA y del 83,9 % (IC 95 %, 80,2\u201387,9 %) con biopsia de GLC sola.
\n
En un ensayo con dise\u00f1o similar (IBCSG 23-01), se asign\u00f3 al azar a 929 mujeres con tumores mamarios de menos de 5 cm y compromiso de GLC menor de 2 mm para someterse a una DGLA o no someterse a esta.[32][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- Las pacientes que no se sometieron a disecci\u00f3n axilar presentaron una SSE m\u00e1s baja (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 0,78; IC 95 %, 0,55\u20131,11).
- No se observaron diferencias en la SG.
\n
En el ensayo AMAROS (NCT00014612) se estudi\u00f3 la DGLA y la radioterapia axilar despu\u00e9s de identificar un GLC positivo.[33][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- La DGLA y la radioterapia axilar proporcionaron un control axilar excelente y comparable en pacientes con c\u00e1ncer de mama primario T1 o T2 sin linfadenopat\u00eda palpable sometidas a terapia de conservaci\u00f3n de la mama o mastectom\u00eda.
- La administraci\u00f3n de radioterapia axilar se relacion\u00f3 con una morbilidad significativamente menor.
\n

Para las pacientes que necesitan una DGLA, la evaluaci\u00f3n est\u00e1ndar por lo general incluye solo una disecci\u00f3n en los niveles I y II, en la que se extirpan suficientes ganglios para evaluaci\u00f3n (es decir, por lo menos 6\u201310) y, al mismo tiempo, se reduce la morbilidad a causa del procedimiento.

A pesar que la biopsia de GLC ha sido el procedimiento est\u00e1ndar para la estadificaci\u00f3n axilar de las pacientes con c\u00e1ncer de mama invasivo y axila sin compromiso cl\u00ednico, en 2 ensayos controlados aleatorizados se identificaron poblaciones en las que la biopsia de GLC se podr\u00eda omitir.

Evidencia (omisi\u00f3n de la biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela):

En el ensayo SOUND (NCT02167490), aleatorizado, multic\u00e9ntrico, de ausencia de inferioridad, se evalu\u00f3 omitir la la biopsia de GLC en las mujeres con c\u00e1ncer de mama invasivo. Eran pacientes de cualquier edad con tumores de menos de 2 cm que contaban con una ecograf\u00eda axilar negativa preoperatoria y planeaban someterse a una cirug\u00eda con conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia adyuvante. Un total de 1493 mujeres se asignaron al azar para someterse a biopsia de GLC o no someterse a cirug\u00eda . La mediana de seguimiento fue de 5,7 a\u00f1os.[34][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- La tasa de SSE a distancia a 5 a\u00f1os fue del 97,7 % en el grupo de biopsia de GLC y del 98,0 % en el grupo sin cirug\u00eda (P de la prueba del orden logar\u00edtmico = 0,67; CRI, 0,84; 90 % IC, 0,45\u20131,54; P para la no inferioridad = 0,02).
- En el grupo de biopsia de GLC se observ\u00f3 un total de 12 reca\u00eddas locorregionales (1,7 %), 13 met\u00e1stasis a distancia (1,8 %) y 21 muertes (3,0 %), en comparaci\u00f3n con 11 reca\u00eddas locorregionales (1,6 %), 14 met\u00e1stasis a distancia (2,0 %) y 18 muertes (2,6 %) del grupo sin cirug\u00eda.
\n
En el ensayo aleatorizado, multic\u00e9ntrico, de ausencia de inferioridad INSEMA (NCT02466737), se evalu\u00f3 omitir la biopsia de GLC en 5502 mujeres con c\u00e1ncer de mama invasivo sin compromiso ganglionar cl\u00ednico. Los tumores deb\u00edan medir menos de 5 cm y la mayor\u00eda de las pacientes ten\u00edan enfermedad T1 y tumores positivos para ER. Las pacientes ten\u00edan programada la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia de toda la mama. Se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 1:4 para no someterse a cirug\u00eda o someterse a biopsia de GLC. La mediana de seguimiento fue de 6 a\u00f1os.[35][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- La tasa de SSE invasiva a 5 a\u00f1os fue del 91,9 % en el grupo sin cirug\u00eda y del 91,7 % en el grupo de biopsia de GLC (CRI, 0,91; IC 95 %, 0,73\u20131,14), por debajo del margen preespecificado de ausencia de inferioridad.
- Las pacientes del grupo sin cirug\u00eda tuvieron una menor incidencia de linfedema, mayor movilidad del brazo y menos dolor al mover el brazo o el hombro que las pacientes que se sometieron a biopsia de GLC.
\n

Reconstrucci\u00f3n mamaria

En las pacientes que optan por una mastectom\u00eda total, se puede realizar cirug\u00eda reconstructiva en el momento de la mastectom\u00eda (reconstrucci\u00f3n inmediata) o despu\u00e9s (reconstrucci\u00f3n diferida).[36-39] El contorno de la mama se reconstruye mediante uno de los siguientes procedimientos:

Mastopexia.
Inserci\u00f3n submuscular de un implante artificial de silicona o soluci\u00f3n salina. Si t\u00e9cnicamente es imposible poner un implante de manera inmediata, se introduce un expansor tisular debajo del m\u00fasculo pectoral. Se inyecta soluci\u00f3n salina en el expansor para estirar los tejidos durante un per\u00edodo de semanas o meses hasta obtener el volumen deseado. El expansor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n en ingl\u00e9s sobre los implantes mamarios, consultar U.S. Food and Drug Administration.
Colgajo del m\u00fasculo recto u otro colgajo. Los colgajos musculares exigen un procedimiento operatorio mucho m\u00e1s complejo y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Despu\u00e9s de la reconstrucci\u00f3n de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared tor\u00e1cica y a los ganglios regionales si fuera necesario, en el entorno de tratamiento adyuvante o tratamiento de una recidiva local. La radioterapia despu\u00e9s de la reconstrucci\u00f3n con una pr\u00f3tesis mamaria o un colgajo de tejido puede afectar el resultado cosm\u00e9tico y la simetr\u00eda. Tambi\u00e9n es posible que aumente la incidencia de fibrosis capsular, dolor o que haya que retirar el implante.[40]

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.

Bibliograf\u00eda

Fisher B, Fisher ER, Redmond C, et al.: Tumor nuclear grade, estrogen receptor, and progesterone receptor: their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 7 (3): 147-60, 1986. [PUBMED Abstract]
Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al.: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1346-60, 1998. [PUBMED Abstract]
Paik S, Bryant J, Park C, et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1361-70, 1998. [PUBMED Abstract]
Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000. [PUBMED Abstract]
Hutchins LF, Green SJ, Ravdin PM, et al.: Randomized, controlled trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk, node-negative breast cancer: treatment results of Intergroup Protocol INT-0102. J Clin Oncol 23 (33): 8313-21, 2005. [PUBMED Abstract]
Abrams JS, Phillips PH, Friedman MA: Meeting highlights: a reappraisal of research results for the local treatment of early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 87 (24): 1837-45, 1995. [PUBMED Abstract]
Weiss MC, Fowble BL, Solin LJ, et al.: Outcome of conservative therapy for invasive breast cancer by histologic subtype. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (5): 941-7, 1992. [PUBMED Abstract]
Arthur DW, Winter KA, Kuerer HM, et al.: Effectiveness of Breast-Conserving Surgery and 3-Dimensional Conformal Partial Breast Reirradiation for Recurrence of Breast Cancer in the Ipsilateral Breast: The NRG Oncology/RTOG 1014 Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 6 (1): 75-82, 2020. [PUBMED Abstract]
van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al.: Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92 (14): 1143-50, 2000. [PUBMED Abstract]
Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1233-41, 2002. [PUBMED Abstract]
Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, et al.: Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 19-25, 1992. [PUBMED Abstract]
van Dongen JA, Bartelink H, Fentiman IS, et al.: Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in stage I and II breast cancer, EORTC 10801 trial. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 15-8, 1992. [PUBMED Abstract]
Sarrazin D, L\u00ea MG, Arriagada R, et al.: Ten-year results of a randomized trial comparing a conservative treatment to mastectomy in early breast cancer. Radiother Oncol 14 (3): 177-84, 1989. [PUBMED Abstract]
Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al.: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332 (14): 907-11, 1995. [PUBMED Abstract]
Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1227-32, 2002. [PUBMED Abstract]
Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al.: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer 31A (10): 1574-9, 1995. [PUBMED Abstract]
Freedman GM, Anderson PR, Li T, et al.: Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation. Cancer 115 (5): 946-51, 2009. [PUBMED Abstract]
Schmidt-Ullrich R, Wazer DE, Tercilla O, et al.: Tumor margin assessment as a guide to optimal conservation surgery and irradiation in early stage breast carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (4): 733-8, 1989. [PUBMED Abstract]
Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, et al.: The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 279-87, 1991. [PUBMED Abstract]
Wazer DE, Schmidt-Ullrich RK, Schmid CH, et al.: The value of breast lumpectomy margin assessment as a predictor of residual tumor burden. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38 (2): 291-9, 1997. [PUBMED Abstract]
Moran MS, Schnitt SJ, Giuliano AE, et al.: Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol 32 (14): 1507-15, 2014. [PUBMED Abstract]
Chagpar AB, Killelea BK, Tsangaris TN, et al.: A Randomized, Controlled Trial of Cavity Shave Margins in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (6): 503-10, 2015. [PUBMED Abstract]
Kern KA: Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye. J Am Coll Surg 189 (6): 539-45, 1999. [PUBMED Abstract]
Rubio IT, Korourian S, Cowan C, et al.: Sentinel lymph node biopsy for staging breast cancer. Am J Surg 176 (6): 532-7, 1998. [PUBMED Abstract]
Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al.: Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 349 (9069): 1864-7, 1997. [PUBMED Abstract]
Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al.: Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 276 (22): 1818-22, 1996. [PUBMED Abstract]
Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al.: The sentinel node in breast cancer--a multicenter validation study. N Engl J Med 339 (14): 941-6, 1998. [PUBMED Abstract]
Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al.: Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst 91 (4): 368-73, 1999. [PUBMED Abstract]
Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, et al.: Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 98 (9): 599-609, 2006. [PUBMED Abstract]
Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al.: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (10): 927-33, 2010. [PUBMED Abstract]
Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al.: Radiation field design in the ACOSOG Z0011 (Alliance) Trial. J Clin Oncol 32 (32): 3600-6, 2014. [PUBMED Abstract]
Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al.: Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (4): 297-305, 2013. [PUBMED Abstract]
Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, et al.: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 15 (12): 1303-10, 2014. [PUBMED Abstract]
Gentilini OD, Botteri E, Sangalli C, et al.: Sentinel Lymph Node Biopsy vs No Axillary Surgery in Patients With Small Breast Cancer and Negative Results on Ultrasonography of Axillary Lymph Nodes: The SOUND Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 9 (11): 1557-1564, 2023. [PUBMED Abstract]
Reimer T, Stachs A, Veselinovic K, et al.: Axillary Surgery in Breast Cancer - Primary Results of the INSEMA Trial. N Engl J Med 392 (11): 1051-1064, 2025. [PUBMED Abstract]
Cunningham BL: Breast reconstruction following mastectomy. In: Najarian JS, Delaney JP, eds.: Advances in Breast and Endocrine Surgery. Year Book Medical Publishers, 1986, pp 213-226.
Scanlon EF: The role of reconstruction in breast cancer. Cancer 68 (5 Suppl): 1144-7, 1991. [PUBMED Abstract]
Hang-Fu L, Snyderman RK: State-of-the-art breast reconstruction. Cancer 68 (5 Suppl): 1148-56, 1991. [PUBMED Abstract]
Feller WF, Holt R, Spear S, et al.: Modified radical mastectomy with immediate breast reconstruction. Am Surg 52 (3): 129-33, 1986. [PUBMED Abstract]
Kuske RR, Schuster R, Klein E, et al.: Radiotherapy and breast reconstruction: clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 339-46, 1991. [PUBMED Abstract]

Radioterapia para el c\u00e1ncer de mama

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La radioterapia es el tratamiento est\u00e1ndar despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama como parte de la terapia de conservaci\u00f3n de la mama. La radioterapia tambi\u00e9n se considera para pacientes con riesgo alto despu\u00e9s de la mastectom\u00eda. El objetivo principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual con el fin de disminuir la recidiva local y aumentar la supervivencia espec\u00edfica del c\u00e1ncer de mama.[1]

Radioterapia posterior a la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama

En las mujeres que se someten a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama, pero que no reciben radioterapia, el riesgo de recidiva en la mama conservada es considerable (>20 %) a\u00fan en las mujeres en las que se confirme la ausencia de compromiso ganglionar axilar.[2] Pese a que en todos los ensayos de evaluaci\u00f3n de la funci\u00f3n de la radioterapia en la terapia de conservaci\u00f3n de la mama se demostraron reducciones estad\u00edsticas muy significativas de la tasa de recidiva local, en ning\u00fan ensayo se demostr\u00f3 una reducci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa de la mortalidad. No obstante, en un metan\u00e1lisis grande se demostr\u00f3 una reducci\u00f3n significativa del riesgo de recidiva y muerte por c\u00e1ncer de mama.[3] Por lo tanto, la evidencia respalda el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la misma.

Evidencia (cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama seguida de radioterapia):

En un metan\u00e1lisis de 17 ensayos cl\u00ednicos realizados por el Early Breast Cancer Trialists\u2019 Collaborative Group (EBCTCG) en 2011, que incluy\u00f3 a m\u00e1s de 10 000 mujeres con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano, se respald\u00f3 el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la misma.[3][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- La radioterapia dirigida a toda la mama redujo significativamente el riesgo de recidiva a 10 a\u00f1os en comparaci\u00f3n con la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama sola (19 % con radioterapia dirigida a toda la mama vs. 35 % con cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama sola; riesgo relativo [RR], 0,52; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,48\u20130,56) y redujo significativamente el riesgo de muerte por c\u00e1ncer de mama a 15 a\u00f1os (21 % con radioterapia dirigida a toda la mama vs. 25 % con cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama sola; RR, 0,82; IC 95 %, 0,75\u20130,90).
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Con respecto al programa y dosis de radiaci\u00f3n, se observ\u00f3 lo siguiente:

Dosis de radiaci\u00f3n dirigida a toda la mama. La radioterapia convencional dirigida a toda la mama se administra al \u00f3rgano completo (con los ganglios linf\u00e1ticos regionales o sin estos) en fracciones diarias de 1,8 Gy a 2 Gy durante 5 a 6,5 semanas, para una dosis total de 45 Gy a 50 Gy.
Radiaci\u00f3n de refuerzo. Por lo general, se administra en el lecho tumoral un refuerzo de radiaci\u00f3n. En dos ensayos aleatorizados realizados en Europa, se observ\u00f3 que el uso de refuerzos de 10 Gy a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local del 4,6 % al 3,6 % a los 3 a\u00f1os (P = 0,044),[4][Nivel de evidencia B1] y del 7,3 % al 4,3 % a los 5 a\u00f1os (P < 0,001).[5][Nivel de evidencia B1] Los resultados fueron similares despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 17,2 a\u00f1os.[6][Nivel de evidencia B1] Si se usa un refuerzo, se puede administrar con radioterapia de haz externo, a menudo con electrones, o mediante un implante radiactivo intersticial.[7] Sin embargo, la administraci\u00f3n de un refuerzo de radiaci\u00f3n quiz\u00e1s se relacione con desenlaces desfavorables en calidad de vida.[8]
Programa de radiaci\u00f3n. En algunos estudios se observa que un programa de fraccionamiento m\u00e1s corto de 42,5 Gy durante 3 a 4 semanas es una alternativa razonable para algunas pacientes con c\u00e1ncer de mama. \n
\n
- En un ensayo de ausencia de inferioridad, se analizaron las tasas de recidiva locorregional en 1234 pacientes con c\u00e1ncer de mama invasivo sin compromiso ganglionar que se asignaron al azar para recibir radioterapia convencional dirigida a toda la mama versus un programa de fraccionamiento m\u00e1s corto.[9] La tasa de reca\u00edda locorregional a 10 a\u00f1os en las mujeres que recibieron un fraccionamiento m\u00e1s corto no fue inferior a la de quienes recibieron la radioterapia convencional dirigida a toda la mama (6,2 % con el programa de fraccionamiento m\u00e1s corto vs. 6,7 % con radioterapia dirigida a toda la mama con una diferencia absoluta de 0,5 puntos porcentuales; IC 95 %, -2,5 a 3,5).[9][Nivel de evidencia B1
- De manera similar, en un an\u00e1lisis combinado de los ensayos aleatorizados del United Kingdom Standardisation of Breast Radiotherapy Trials (START), (START-A [ISRCTN59368779]) y START-B [ISRCTN59368779]) no se observaron diferencias en la tasa de reca\u00edda locorregional a 10 a\u00f1os. En estos ensayos se asign\u00f3 al azar de manera colectiva a 4451 mujeres con c\u00e1ncer de mama invasivo en estadio temprano extirpado por completo (pT1\u20133a, pN0\u20131, M0) despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama para recibir dosis convencionales de radioterapia dirigida a toda la mama o un fraccionamiento m\u00e1s corto.[10][Nivel de evidencia B1]
- En un metan\u00e1lisis en el que se incluyeron los 3 ensayos mencionados antes y otros 6 ensayos, se confirm\u00f3 que las diferencias con respecto a la recidiva local o el resultado cosm\u00e9tico entre los programas de fraccionamiento m\u00e1s cortos y los convencionales no tuvieron significaci\u00f3n estad\u00edstica ni cl\u00ednica.[11]
\n

Se necesitan m\u00e1s estudios para determinar si el fraccionamiento m\u00e1s corto es apropiado para las mujeres con una carga de enfermedad ganglionar m\u00e1s alta.[10]

Omisi\u00f3n de la radioterapia para el c\u00e1ncer de mama en estadio temprano favorable

La omisi\u00f3n de la radioterapia despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama se ha probado en pacientes de m\u00e1s edad con tumores positivos para receptores hormonales en estadio temprano (T1 y T2 peque\u00f1o) despu\u00e9s de la cirug\u00eda primaria. En dos ensayos grandes se encontr\u00f3 que la radiaci\u00f3n se puede omitir de manera segura sin que empeore la supervivencia, pero con un aumento del riesgo de recidiva local de alrededor del 8 % a los 10 a\u00f1os, suponiendo que se usa terapia hormonal.

El estudio CALGB 9343 fue un ensayo aleatorizado de fase III de omisi\u00f3n de la radioterapia. Se inscribieron 636 mujeres; 317 recibieron tamoxifeno con radioterapia y 319 recibieron tamoxifeno solo. Las mujeres aptas para participar ten\u00edan 70 a\u00f1os o m\u00e1s y presentaban c\u00e1ncer de mama en estadio cl\u00ednico I positivo para el receptor de estr\u00f3geno (ER). Los criterios de selecci\u00f3n inicial inclu\u00edan c\u00e1nceres de mama de hasta 4 cm con independencia del estado de ER, pero en agosto de 1996 se redujo a un m\u00e1ximo de 2 cm (T1) con estado de receptor positivo para ER o indeterminado. Las pacientes no pod\u00edan tener compromiso ganglionar axilar.[12][Nivel de evidencia A1] \n
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- A los 10 a\u00f1os, el 98 % de las pacientes del grupo de tamoxifeno y radiaci\u00f3n (IC 95 %, 96\u201399 %) no presentaban recidivas locales ni regionales, en comparaci\u00f3n con el 90 % del grupo de tamoxifeno solo (IC 95 %, 85\u201393 %).
- No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el tiempo hasta la mastectom\u00eda, el tiempo hasta la met\u00e1stasis a distancia, la supervivencia espec\u00edfica del c\u00e1ncer de mama ni la supervivencia en general. La tasa de supervivencia general (SG) a 10 a\u00f1os fue del 67 % (IC 95 %, 62\u201372 %) en el grupo de tamoxifeno y radiaci\u00f3n, y del 66 % (IC 95 %, 61\u201371 %) en el grupo de tamoxifeno solo.
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El estudio PRIME-II fue un ensayo de fase III de omisi\u00f3n de la radioterapia. Se asign\u00f3 al azar a 1326 mujeres para recibir irradiaci\u00f3n dirigida a toda la mama (n = 658) o no recibir irradiaci\u00f3n (n = 668). Las mujeres aptas para participar ten\u00edan 65 a\u00f1os o m\u00e1s y presentaban c\u00e1ncer primario de mama T1 o T2 (con tumores \u22643 cm en la dimensi\u00f3n m\u00e1s grande) positivo para receptores hormonales, sin compromiso ganglionar. Las pacientes se hab\u00edan sometido previamente a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama con m\u00e1rgenes de extirpaci\u00f3n limpios y terapia endocrina adyuvante.[13][Nivel de evidencia A1] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 10 a\u00f1os, la incidencia acumulada de recidiva local del c\u00e1ncer de mama fue del 9,5 % (IC 95 %, 6,8\u201312,3 %) en el grupo sin radioterapia y del 0,9 % (IC 95 %, 0,1\u20131,7 %) en el grupo con radioterapia. La tasa de SG a 10 a\u00f1os fue casi id\u00e9ntica en los 2 grupos, del 80,8 % (IC 95 %, 77,2\u201384 ,3%) en el grupo sin radioterapia y del 80,7 % (IC 95 %, 76,9\u201384,3 %) en el grupo con radioterapia.
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Irradiaci\u00f3n parcial de la mama

Se han publicado directrices para abordar la identificaci\u00f3n de las candidatas apropiadas para recibir irradiaci\u00f3n parcial de la mama.[14]

Evidencia (irradiaci\u00f3n parcial de la mama):

En el ensayo RAPID (NCT00282035) se asignaron al azar a 2135 mujeres de 40 a\u00f1os o mayores con carcinoma intraductal in situ o c\u00e1ncer de mama sin compromiso ganglionar sometidas a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama a recibir irradiaci\u00f3n parcial acelerada de la mama (IPAM) con haz externo (38,5 Gy en 10 fracciones administradas 2 veces al d\u00eda durante 5\u20138 d\u00edas) o radioterapia dirigida a toda la mama (42,5 Gy en 16 fracciones administradas 1 vez al d\u00eda durante 21 d\u00edas, o 50 Gy en 25 fracciones una vez al d\u00eda durante 35 d\u00edas).[15] Se observaron 65 recidivas tumorales mamarias ipsilaterales, 37 en el grupo de IPAM y 28 en el grupo de irradiaci\u00f3n dirigida a toda la mama. \n
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- En las pacientes tratadas con IPAM, la tasa acumulada a 5 a\u00f1os de recidiva tumoral mamaria ipsilateral fue del 2,3 % (IC 95 %, 1,4\u20133,2 %) y la tasa acumulada a 8 a\u00f1os fue del 3,0 % (IC 95 %, 1,9\u20134,0 %).
- En las pacientes tratadas con radioterapia dirigida a toda la mama, la tasa acumulada a 5 a\u00f1os de recidiva tumoral mamaria ipsilateral fue del 1,7 % (intervalo, 0,9\u20132,5 %) y la tasa acumulada a 8 a\u00f1os fue del 2,8 % (intervalo, 1,8\u20133,9 %).
- El cociente de riesgos instant\u00e1neos (CRI) para la IPAM versus la radioterapia dirigida a toda la mama fue de 1,27 (IC 90 %, 0,84\u20131,91).
- Por ende, el l\u00edmite superior del IC 90 % estimado no excedi\u00f3 el margen de ausencia de inferioridad de 2,02. El grupo de IPAM present\u00f3 menos toxicidad a corto plazo, pero m\u00e1s toxicidad a largo plazo.[15][Nivel de evidencia B1]
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En el ensayo NSABP B-39/RTOG 0413 (NCT00103181), se asign\u00f3 al azar a 4216 mujeres a radioterapia dirigida a toda la mama o IPAM.[16] La radioterapia dirigida a toda la mama se administr\u00f3 en 25 fracciones diarias de 50 Gy durante 5 semanas, con refuerzos suplementarios dirigidos al lecho tumoral o sin estos, y la IPAM se administr\u00f3 como 34 Gy de braquiterapia o 38,5 Gy de radioterapia de haz externo en 10 fracciones, durante 5 d\u00edas de tratamiento dentro de un periodo de 8 d\u00edas. \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,2 a\u00f1os (intervalo intercuart\u00edlico, 7,5\u201311,5), 90 de 2089 mujeres (4 %) aptas para el an\u00e1lisis del criterio principal de valoraci\u00f3n en el grupo de la IPAM y 71 de 2036 mujeres (3 %) en el grupo de radioterapia dirigida a toda la mama presentaron recidiva tumoral mamaria ipsilateral (CRI, 1,22; IC 90 %, 0,94\u20131,58). Los resultados no alcanzaron el criterio preespecificado para la equivalencia, un CRI de 1,50 o inferior.
- No hubo diferencias considerables en los efectos t\u00f3xicos entre los grupos.[16][Nivel de evidencia B1]
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En el ensayo aleatorizado de fase III de un solo centro APBI-IMRT-Florence(NCT02104895) se evaluaron las diferencias en la recidiva tumoral de mama ipsilateral entre las pacientes que recibieron IPAM mediante radioterapia de intensidad modulada, una t\u00e9cnica de radiaci\u00f3n avanzada (30 Gy en 5 fracciones una vez al d\u00eda) o radioterapia dirigida a toda la mama con campos tangenciales (50 Gy en 25 fracciones con refuerzo del lecho tumoral). Las pacientes se hab\u00edan sometido previamente a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama. Se asign\u00f3 al azar a un total de 520 pacientes (radioterapia dirigida a toda la mama, n = 260; IPAM, n = 260).[17] \n
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- La incidencia acumulada a 10 a\u00f1os de recidiva tumoral en la mama ipsilateral fue del 2,5 % en el grupo de radioterapia dirigida a toda la mama y del 3,7 % en el grupo de IPAM (CRI, 1,56; IC 95 %, 0,55\u20134,37; P = 0,40).
- La tasa de SG a 10 a\u00f1os fue del 91 % en ambos grupos (CRI, 0,95; IC 95 %, 0,50\u20131,79; P = 0,86). La supervivencia espec\u00edfica del c\u00e1ncer de mama a 10 a\u00f1os fue del 96 % en el grupo de radioterapia dirigida a toda la mama y del 97 % en el grupo de IPAM (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,21\u20131,99; P = 0,45).
- Hubo menos efectos t\u00f3xicos agudos y tard\u00edos en el grupo de IPAM (P = 0,0001 para ambas comparaciones). El grupo de IPAM present\u00f3 mejores resultados cosm\u00e9ticos seg\u00fan la evaluaci\u00f3n de m\u00e9dicos y pacientes (P = 0,0001 para ambas comparaciones).
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Irradiaci\u00f3n ganglionar regional

La irradiaci\u00f3n ganglionar regional se administra de modo rutinario despu\u00e9s de la mastectom\u00eda para pacientes con compromiso ganglionar; sin embargo, su funci\u00f3n para pacientes sometidas a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia dirigida a toda la mama es menos clara. En un ensayo aleatorizado (NCT00005957) de 1832 mujeres, se observ\u00f3 que la administraci\u00f3n de irradiaci\u00f3n ganglionar regional despu\u00e9s de una cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y de radioterapia dirigida a toda la mama redujo el riesgo de recidiva (tasa de SSE a 10 a\u00f1os, 82,0 vs. 77,0 %; CRI, 0,76; IC 95 %, 0,61\u20130,94; P = 0,01), pero no afect\u00f3 la supervivencia (tasa de SG a 10 a\u00f1os, 82,8 vs. 81,8 %; CRI, 0,91; IC 95 %, 0,72\u20131,13; P = 0,38).[18][Nivel de evidencia A1]

Se notificaron hallazgos similares en el ensayo EORTC (NCT00002851). Se asign\u00f3 al azar a mujeres con un tumor primario central o medial, con compromiso ganglionar axilar o sin este, o con un tumor externo con compromiso axilar, para recibir radioterapia dirigida a toda la mama o a la pared tor\u00e1cica con irradiaci\u00f3n de los ganglios regionales o sin esta. Se realiz\u00f3 una cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama al 76,1 % de las participantes; el resto se someti\u00f3 a mastectom\u00eda. No se observ\u00f3 una mejora de la SG a 10 a\u00f1os en las pacientes que recibieron irradiaci\u00f3n ganglionar regional, en comparaci\u00f3n con las pacientes que no la recibieron (82,3 vs. 80,7 %, P = 0,06). La SSE a distancia mejor\u00f3 en las pacientes sometidas a irradiaci\u00f3n ganglionar regional en comparaci\u00f3n con las pacientes que no se sometieron a esta irradiaci\u00f3n (78 vs. 75 %, P = 0,02).[19][Nivel de evidencia A1]

En un metan\u00e1lisis de datos individuales de pacientes de todos los ensayos aleatorizados de radioterapia regional dirigida a ganglios linf\u00e1ticos versus ninguna radioterapia regional dirigida a ganglios linf\u00e1ticos en mujeres con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano, se incluyeron 16 ensayos cl\u00ednicos con 14 324 participantes. Se encontr\u00f3 que la radioterapia redujo de manera significativa la mortalidad por c\u00e1ncer de mama (RR, 0,87; IC 95 %, 0,80\u20130,94; P = 0,0010), sin un efecto significativo sobre la mortalidad por causas diferentes al c\u00e1ncer de mama (RR, 0,97; 0,84\u20131,11; P = 0,63), lo que produjo una reducci\u00f3n significativa de la mortalidad general (RR, 0,90; 0,84\u20130,96; P = 0,0022). Las reducciones absolutas estimadas en la mortalidad por c\u00e1ncer de mama a 15 a\u00f1os fueron del 1,6 % en las mujeres sin compromiso ganglionar, del 2,7 % en aquellas con compromiso de 1 a 3 ganglios axilares y del 4,5 % en aquellas con compromiso de 4 o m\u00e1s ganglios axilares.[20]

Radioterapia posterior a la mastectom\u00eda

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared tor\u00e1cica y los ganglios linf\u00e1ticos regionales tradicionalmente se administra a pacientes seleccionadas por su riesgo alto de fracaso locorregional despu\u00e9s de una mastectom\u00eda. Las pacientes con riesgo m\u00e1s alto de recidiva local tienen una o m\u00e1s de las siguientes caracter\u00edsticas:[21-23]

Compromiso de 4 o m\u00e1s ganglios axilares.
Extensi\u00f3n ganglionar extracapsular macrosc\u00f3pica evidente.
Invasi\u00f3n del espacio linfovascular.
Tumores primarios grandes.
M\u00e1rgenes de resecci\u00f3n del tumor primario positivos profundos o muy estrechos.

La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo de riesgo alto, incluso en pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[24]

Es posible que el riesgo de recidiva local sea m\u00e1s bajo en las pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos, pero sin ning\u00fan factor de riesgo alto; hay pol\u00e9mica sobre la utilidad de la administraci\u00f3n rutinaria de radioterapia adyuvante en este entorno.

Evidencia (radioterapia posoperatoria para pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos):

En el metan\u00e1lisis de 2005 del EBCTCG con 42 000 mujeres de 78 ensayos aleatorizados de comparaciones de tratamientos, se indic\u00f3 que la radioterapia es beneficiosa, con independencia del n\u00famero de ganglios linf\u00e1ticos comprometidos.[1][Nivel de evidencia A1] \n
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- En las mujeres con compromiso ganglionar despu\u00e9s de una mastectom\u00eda y vaciamiento axilar (extirpaci\u00f3n de ganglios linf\u00e1ticos axilares y la grasa circundante), la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a 5 a\u00f1os del 23 % al 6 % (ganancia absoluta, 17 %; IC 95 %, 15,2\u201318,8 %). Esto se tradujo en una reducci\u00f3n significativa (P = 0,002) de la mortalidad por c\u00e1ncer de mama (54,7 vs. 60,1 %), con una ganancia absoluta del 5,4 % (IC 95 %, 2,9\u20137,9 %).
- En los an\u00e1lisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a 5 a\u00f1os se redujo en un 12 % (IC 95 %, 8\u201316 %) en mujeres con compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos y en un 14 % (IC 95 %, 10\u201318 %) en mujeres con compromiso de 4 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos. En un metan\u00e1lisis actualizado de 1314 mujeres sometidas a disecci\u00f3n axilar y compromiso de 1 a 3 ganglios, la radioterapia redujo la recidiva locorregional (P bilateral < 0,00001), la recidiva general (RR, 0,68; IC 95 %, 0,57\u20130,82; P bilateral = 0,00006) y la mortalidad por c\u00e1ncer de mama (RR, 0,80; IC 95 %, 0,67\u20130,95; P bilateral = 0,01).[25][Nivel de evidencia A1]
- En contraste, en el caso de las mujeres sin compromiso ganglionar y con riesgo bajo de recidiva local, la reducci\u00f3n absoluta en la recidiva local a 5 a\u00f1os fue de solo el 4 % (P = 0,002; IC 95 %, 1,8\u20136,2 %), y no hubo una reducci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa de la tasa de mortalidad por c\u00e1ncer de mama a 15 a\u00f1os (ganancia absoluta, 1,0 %; P > 0,1; IC 95 %, -0,8\u20132,8 %).
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Adem\u00e1s, en un an\u00e1lisis de los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) se observ\u00f3 que incluso en las pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm) sin compromiso ganglionar axilar, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue tan bajo (7,1 %) que la radioterapia locorregional de rutina no se justificaba.[26]

Programaci\u00f3n de la radioterapia posoperatoria

Se ha estudiado la secuencia \u00f3ptima de la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama. De acuerdo con los estudios, el aplazamiento de la radioterapia durante varios meses despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama hasta la finalizaci\u00f3n de la quimioterapia adyuvante no parece tener un efecto negativo en el resultado general. Adem\u00e1s, en las pacientes con riesgo alto de diseminaci\u00f3n a distancia, quiz\u00e1s sea preferible iniciar la quimioterapia inmediatamente despu\u00e9s de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama.

Evidencia (programaci\u00f3n de la radioterapia posoperatoria):

En un ensayo aleatorizado, las pacientes recibieron uno de los siguientes reg\u00edmenes:[27][Nivel de evidencia A1] \n
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1. Primero quimioterapia (n = 122) de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo (5-FU) y prednisona con doxorrubicina repetida cada 21 d\u00edas durante 4 ciclos, seguida de radiaci\u00f3n dirigida a la mama.
2. Primero radiaci\u00f3n dirigida a la mama (n = 122), seguida de la misma quimioterapia.
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Se observaron los siguientes resultados:
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- Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 5 a\u00f1os, la SG fue del 73 % para el grupo que recibi\u00f3 primero radioterapia y del 81 % para el grupo que recibi\u00f3 primero quimioterapia (P = 0,11).
- Las tasas brutas a 5 a\u00f1os de la primera recidiva por sitio fueron, para la recidiva local, del 5 % en el grupo que recibi\u00f3 primero radioterapia y del 14 % en el grupo que recibi\u00f3 primero quimioterapia; y para la recidiva a distancia o regional o ambas, fueron del 32 % en el grupo que recibi\u00f3 primero radioterapia y del 20 % en el grupo que recibi\u00f3 primero quimioterapia. Esta diferencia en el patr\u00f3n de recidiva estuvo en el l\u00edmite de la significaci\u00f3n estad\u00edstica (P = 0,07).
- En an\u00e1lisis posteriores, se indic\u00f3 que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayor\u00eda de los subgrupos, excepto en los grupos que ten\u00edan m\u00e1rgenes tumorales negativos o que solo ten\u00edan compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos. En estos dos subgrupos, la secuencia de asignaci\u00f3n afect\u00f3 muy poco las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estad\u00edstica de estos an\u00e1lisis de subgrupos fue baja.
- Algunas explicaciones posibles del aumento en la recidiva a distancia observada en el grupo que recibi\u00f3 primero radioterapia, son el aplazamiento de la quimioterapia durante una mediana de 17 semanas despu\u00e9s de la cirug\u00eda y la administraci\u00f3n de dosis bajas de quimioterapia a este grupo debido al aumento de la mielodepresi\u00f3n.
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Otros dos ensayos aleatorizados aportaron informaci\u00f3n \u00fatil, aunque estos no estaban dise\u00f1ados de manea espec\u00edfica para abordar la programaci\u00f3n de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante. \n
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- En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama recibieron un curso de ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU (CMF) (n = 194), seguido de radioterapia, y luego 5 ciclos adicionales de CMF, o recibieron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (n = 199), seguidos de radioterapia.[28][Nivel de evidencia A1] \n
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  - No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a distancia y la SG entre estos dos grupos.
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- En los ensayos del International Breast Cancer Study Group VI y VII tambi\u00e9n se modific\u00f3 la programaci\u00f3n de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF y se notificaron resultados similares a los de NSABP-B-15.[29]
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En estos estudios se observ\u00f3 que el aplazamiento de 2 a 7 meses de la radioterapia despu\u00e9s de la cirug\u00eda no afect\u00f3 la tasa de recidiva local. Estos hallazgos se confirmaron en un metan\u00e1lisis.[30][Nivel de evidencia A1]

En un an\u00e1lisis no planificado de pacientes tratadas en un ensayo de fase III para evaluar el beneficio de a\u00f1adir trastuzumab al tratamiento de pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2, no se encontr\u00f3 aumento del riesgo de eventos adversos agudos ni aumento de la frecuencia de episodios card\u00edacos en las pacientes que recibieron al mismo tiempo radioterapia adyuvante y trastuzumab.[31] Por lo tanto, la administraci\u00f3n simult\u00e1nea de radioterapia y trastuzumab parece ser inocua y evita demoras adicionales en el inicio del tratamiento con radioterapia.

Efectos t\u00f3xicos agudos y tard\u00edos de la radioterapia

Los efectos t\u00f3xicos agudos de la radioterapia incluyen dermatitis por radiaci\u00f3n, hinchaz\u00f3n o prurito en la mama, tirantez en el \u00e1rea de la axila y fatiga. Si se administra tratamiento en ganglios regionales, las pacientes tambi\u00e9n pueden experimentar n\u00e1useas y dolor de garganta debido a la esofagitis por radiaci\u00f3n. Por lo general, los s\u00edntomas alcanzan su m\u00e1ximo 1 a 2 semanas despu\u00e9s de la radioterapia y luego disminuyen lentamente durante las siguientes 4 a 6 semanas.[32]

Los efectos t\u00f3xicos tard\u00edos de la radioterapia son poco frecuentes y se pueden reducir con algunas t\u00e9cnicas de administraci\u00f3n de radiaci\u00f3n, y con una delimitaci\u00f3n cuidadosa del volumen diana. Los efectos tard\u00edos de la radiaci\u00f3n son los siguientes:

Neumonitis por radiaci\u00f3n. En un an\u00e1lisis retrospectivo de 1624 mujeres tratadas en una sola instituci\u00f3n con cirug\u00eda conservadora y radiaci\u00f3n adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintom\u00e1tica por radiaci\u00f3n fue del 1,0 % al cabo de una mediana de seguimiento de 77 meses.[33] La incidencia de neumonitis aument\u00f3 al 3,0 % con el uso de un campo de radiaci\u00f3n supraclavicular y al 8,8 % cuando se administr\u00f3 quimioterapia simult\u00e1nea. La incidencia fue de solo el 1,3 % en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[33][Nivel de evidencia C1]
Complicaciones card\u00edacas. Hay pol\u00e9mica sobre el aumento del riesgo de mortalidad card\u00edaca como resultado de la radiaci\u00f3n adyuvante dirigida a la pared tor\u00e1cica izquierda o la mama izquierda, con inclusi\u00f3n de los ganglios linf\u00e1ticos regionales o sin esta. En las mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observ\u00f3 un aumento de la tasa de mortalidad card\u00edaca despu\u00e9s de 10 a 15 a\u00f1os, en comparaci\u00f3n con las mujeres con c\u00e1ncer de mama que no recibieron radiaci\u00f3n o la recibieron solo en el lado derecho.[24,34-36] Es probable que la causa fuera la radiaci\u00f3n que se administr\u00f3 en el miocardio izquierdo.
Las t\u00e9cnicas modernas de radioterapia introducidas en la d\u00e9cada de 1990 han reducido la profundidad de la radiaci\u00f3n dirigida al miocardio subyacente cuando se irradia el lado izquierdo de la pared tor\u00e1cica o la mama izquierda. Por consiguiente, se redujo la mortalidad card\u00edaca.[37,38]
En un an\u00e1lisis de los datos del Programa de Vigilancia, Epidemiolog\u00eda y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del C\u00e1ncer de 1973 a 1989, en el que se revisaron las muertes por cardiopat\u00eda isqu\u00e9mica en mujeres que recibieron radiaci\u00f3n dirigida a la mama o la pared tor\u00e1cica, se observ\u00f3 que desde 1980 no se encontr\u00f3 aumento de la tasa de mortalidad por cardiopat\u00eda isqu\u00e9mica en las mujeres que recibieron radiaci\u00f3n en la mama o la pared tor\u00e1cica del lado izquierdo.[39,40][Nivel de evidencia C1]
En un estudio poblacional de casos y controles se evaluaron eventos coronarios mayores (es decir, infarto de miocardio, revascularizaci\u00f3n coronaria o muerte por cardiopat\u00eda isqu\u00e9mica) en 2168 mujeres sometidas a radioterapia por c\u00e1ncer de mama. En el estudio se encontr\u00f3 que la dosis media general dirigida a todo el coraz\u00f3n fue de 4,9 Gy (intervalo, 0,03\u201327,72). Las tasas de episodios coronarios graves aumentaron de manera lineal con la dosis media dirigida al coraz\u00f3n en un 7,4 % por Gy (IC 95 %, 2,9\u201314,5 %; P < 0,001), sin l\u00edmite aparente.[41]
Linfedema del brazo. El linfedema sigue siendo una preocupaci\u00f3n importante para la calidad de vida de las pacientes con c\u00e1ncer de mama. El tratamiento de modalidad \u00fanica en la axila (cirug\u00eda o radiaci\u00f3n) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia adyuvante aumenta el riesgo de edema del brazo en las mujeres sometidas a disecci\u00f3n axilar. Se presenta edema en el 2 % al 10 % de las pacientes sometidas a disecci\u00f3n axilar sola en comparaci\u00f3n con el 13 % al 18 % de las que se someten a disecci\u00f3n axilar y radioterapia adyuvante.[42-44] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Linfedema.
Plexopat\u00eda braquial. La lesi\u00f3n por radiaci\u00f3n del plexo braquial despu\u00e9s de radioterapia ganglionar adyuvante es una entidad cl\u00ednica poco frecuente en pacientes con c\u00e1ncer de mama. En un estudio de una sola instituci\u00f3n sobre t\u00e9cnicas modernas de radiaci\u00f3n, 449 pacientes con c\u00e1ncer de mama tratadas con radioterapia posoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linf\u00e1ticos regionales se sometieron a un seguimiento durante 5,5 a\u00f1os para evaluar la tasa de lesiones del plexo braquial.[45] El diagn\u00f3stico de esta lesi\u00f3n se estableci\u00f3 por evaluaci\u00f3n cl\u00ednica y de tomograf\u00eda computarizada con el fin de diferenciar una lesi\u00f3n por radiaci\u00f3n de una recidiva tumoral. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesi\u00f3n sintom\u00e1tica en el plexo braquial fue del 1,0 %, en comparaci\u00f3n con el 5,9 % cuando el tama\u00f1o de las fracciones usadas fue m\u00e1s alto (45 Gy en 15 fracciones).
C\u00e1ncer de mama contralateral. En un informe, se indic\u00f3 un aumento del c\u00e1ncer de mama contralateral en mujeres menores de 45 a\u00f1os que recibieron radioterapia dirigida a la pared tor\u00e1cica despu\u00e9s de una mastectom\u00eda.[46] No aument\u00f3 el riesgo de c\u00e1ncer de mama contralateral en las mujeres de 45 a\u00f1os o mayores que recibieron radioterapia.[47] Se utilizan t\u00e9cnicas que minimizan la dosis de radiaci\u00f3n dirigida a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[48]
Riesgo de segundas neoplasias malignas. La tasa de segundas neoplasias malignas despu\u00e9s de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo del 0,2 % a los 10 a\u00f1os.[49] En las pacientes que no fuman, el riesgo de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n como resultado de la exposici\u00f3n a la radiaci\u00f3n durante el tratamiento es m\u00ednimo cuando se usan t\u00e9cnicas modernas de dosimetr\u00eda. Sin embargo, es posible que las fumadoras tengan un aumento peque\u00f1o del riesgo de c\u00e1ncer pulmonar en el pulm\u00f3n ipsilateral.[50]

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Bibliograf\u00eda

Clarke M, Collins R, Darby S, et al.: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366 (9503): 2087-106, 2005. [PUBMED Abstract]
Eifel P, Axelson JA, Costa J, et al.: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, 2000. J Natl Cancer Inst 93 (13): 979-89, 2001. [PUBMED Abstract]
Darby S, McGale P, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 378 (9804): 1707-16, 2011. [PUBMED Abstract]
Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, et al.: Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 15 (3): 963-8, 1997. [PUBMED Abstract]
Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al.: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345 (19): 1378-87, 2001. [PUBMED Abstract]
Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, et al.: Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (1): 47-56, 2015. [PUBMED Abstract]
Wazer DE, Kramer B, Schmid C, et al.: Factors determining outcome in patients treated with interstitial implantation as a radiation boost for breast conservation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39 (2): 381-93, 1997. [PUBMED Abstract]
King MT, Link EK, Whelan TJ, et al.: Quality of life after breast-conserving therapy and adjuvant radiotherapy for non-low-risk ductal carcinoma in situ (BIG 3-07/TROG 07.01): 2-year results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (5): 685-698, 2020. [PUBMED Abstract]
Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al.: Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 362 (6): 513-20, 2010. [PUBMED Abstract]
Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, et al.: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 14 (11): 1086-94, 2013. [PUBMED Abstract]
Hickey BE, James ML, Lehman M, et al.: Fraction size in radiation therapy for breast conservation in early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 7: CD003860, 2016. [PUBMED Abstract]
Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, et al.: Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol 31 (19): 2382-7, 2013. [PUBMED Abstract]
Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJL, et al.: Breast-Conserving Surgery with or without Irradiation in Early Breast Cancer. N Engl J Med 388 (7): 585-594, 2023. [PUBMED Abstract]
Shaitelman SF, Anderson BM, Arthur DW, et al.: Partial Breast Irradiation for Patients With Early-Stage Invasive Breast Cancer or Ductal Carcinoma In Situ: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol 14 (2): 112-132, 2024. [PUBMED Abstract]
Whelan TJ, Julian JA, Berrang TS, et al.: External beam accelerated partial breast irradiation versus whole breast irradiation after breast conserving surgery in women with ductal carcinoma in situ and node-negative breast cancer (RAPID): a randomised controlled trial. Lancet 394 (10215): 2165-2172, 2019. [PUBMED Abstract]
Vicini FA, Cecchini RS, White JR, et al.: Long-term primary results of accelerated partial breast irradiation after breast-conserving surgery for early-stage breast cancer: a randomised, phase 3, equivalence trial. Lancet 394 (10215): 2155-2164, 2019. [PUBMED Abstract]
Meattini I, Marrazzo L, Saieva C, et al.: Accelerated Partial-Breast Irradiation Compared With Whole-Breast Irradiation for Early Breast Cancer: Long-Term Results of the Randomized Phase III APBI-IMRT-Florence Trial. J Clin Oncol 38 (35): 4175-4183, 2020. [PUBMED Abstract]
Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al.: Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 307-16, 2015. [PUBMED Abstract]
Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al.: Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 317-27, 2015. [PUBMED Abstract]
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Radiotherapy to regional nodes in early breast cancer: an individual patient data meta-analysis of 14\u2009324 women in 16 trials. Lancet 402 (10416): 1991-2003, 2023. [PUBMED Abstract]
Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al.: Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337 (14): 956-62, 1997. [PUBMED Abstract]
Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al.: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337 (14): 949-55, 1997. [PUBMED Abstract]
Fowble B, Gray R, Gilchrist K, et al.: Identification of a subgroup of patients with breast cancer and histologically positive axillary nodes receiving adjuvant chemotherapy who may benefit from postoperative radiotherapy. J Clin Oncol 6 (7): 1107-17, 1988. [PUBMED Abstract]
Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 355 (9217): 1757-70, 2000. [PUBMED Abstract]
McGale P, Taylor C, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 383 (9935): 2127-35, 2014. [PUBMED Abstract]
Taghian AG, Jeong JH, Mamounas EP, et al.: Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials. J Clin Oncol 24 (24): 3927-32, 2006. [PUBMED Abstract]
Recht A, Come SE, Henderson IC, et al.: The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 334 (21): 1356-61, 1996. [PUBMED Abstract]
Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al.: Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 8 (9): 1483-96, 1990. [PUBMED Abstract]
Wallgren A, Bernier J, Gelber RD, et al.: Timing of radiotherapy and chemotherapy following breast-conserving surgery for patients with node-positive breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35 (4): 649-59, 1996. [PUBMED Abstract]
Hickey BE, Francis DP, Lehman M: Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 4: CD005212, 2013. [PUBMED Abstract]
Halyard MY, Pisansky TM, Dueck AC, et al.: Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol 27 (16): 2638-44, 2009. [PUBMED Abstract]
Lapen K, Sabol C, Tin AL, et al.: Development and Pilot Implementation of a Remote Monitoring System for Acute Toxicity Using Electronic Patient-Reported Outcomes for Patients Undergoing Radiation Therapy for Breast Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 111 (4): 979-991, 2021. [PUBMED Abstract]
Lingos TI, Recht A, Vicini F, et al.: Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 355-60, 1991. [PUBMED Abstract]
Paszat LF, Mackillop WJ, Groome PA, et al.: Mortality from myocardial infarction after adjuvant radiotherapy for breast cancer in the surveillance, epidemiology, and end-results cancer registries. J Clin Oncol 16 (8): 2625-31, 1998. [PUBMED Abstract]
Rutqvist LE, Johansson H: Mortality by laterality of the primary tumour among 55,000 breast cancer patients from the Swedish Cancer Registry. Br J Cancer 61 (6): 866-8, 1990. [PUBMED Abstract]
Darby SC, McGale P, Taylor CW, et al.: Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol 6 (8): 557-65, 2005. [PUBMED Abstract]
H\u00f8jris I, Overgaard M, Christensen JJ, et al.: Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Lancet 354 (9188): 1425-30, 1999. [PUBMED Abstract]
Nixon AJ, Manola J, Gelman R, et al.: No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy using modern techniques. J Clin Oncol 16 (4): 1374-9, 1998. [PUBMED Abstract]
Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, et al.: Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 97 (6): 419-24, 2005. [PUBMED Abstract]
Harris EE, Correa C, Hwang WT, et al.: Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment. J Clin Oncol 24 (25): 4100-6, 2006. [PUBMED Abstract]
Darby SC, Ewertz M, McGale P, et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 368 (11): 987-98, 2013. [PUBMED Abstract]
Meek AG: Breast radiotherapy and lymphedema. Cancer 83 (12 Suppl American): 2788-97, 1998. [PUBMED Abstract]
Larson D, Weinstein M, Goldberg I, et al.: Edema of the arm as a function of the extent of axillary surgery in patients with stage I-II carcinoma of the breast treated with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (9): 1575-82, 1986. [PUBMED Abstract]
Swedborg I, Wallgren A: The effect of pre- and postmastectomy radiotherapy on the degree of edema, shoulder-joint mobility, and gripping force. Cancer 47 (5): 877-81, 1981. [PUBMED Abstract]
Powell S, Cooke J, Parsons C: Radiation-induced brachial plexus injury: follow-up of two different fractionation schedules. Radiother Oncol 18 (3): 213-20, 1990. [PUBMED Abstract]
Boice JD, Harvey EB, Blettner M, et al.: Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 326 (12): 781-5, 1992. [PUBMED Abstract]
Storm HH, Andersson M, Boice JD, et al.: Adjuvant radiotherapy and risk of contralateral breast cancer. J Natl Cancer Inst 84 (16): 1245-50, 1992. [PUBMED Abstract]
Fraass BA, Roberson PL, Lichter AS: Dose to the contralateral breast due to primary breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11 (3): 485-97, 1985. [PUBMED Abstract]
Taghian A, de Vathaire F, Terrier P, et al.: Long-term risk of sarcoma following radiation treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 361-7, 1991. [PUBMED Abstract]
Inskip PD, Stovall M, Flannery JT: Lung cancer risk and radiation dose among women treated for breast cancer. J Natl Cancer Inst 86 (13): 983-8, 1994. [PUBMED Abstract]

Terapia sist\u00e9mica para el c\u00e1ncer de mama en estadios I, II y III

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La primera decisi\u00f3n a tomar sobre el uso de terapia sist\u00e9mica en pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadios I, II y III es si se debe administrar antes o despu\u00e9s de la cirug\u00eda. En esta secci\u00f3n se describen los factores a tener en cuenta al tomar esta decisi\u00f3n. Tambi\u00e9n se incluye informaci\u00f3n sobre el tratamiento del c\u00e1ncer de mama localmente avanzado o inflamatorio.

La quimioterapia preoperatoria, tambi\u00e9n conocida como quimioterapia primaria o neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes con c\u00e1ncer de mama localmente avanzado a fin de reducir el volumen tumoral y permitir una intervenci\u00f3n quir\u00fargica definitiva. Es posible que la quimioterapia preoperatoria tambi\u00e9n permita conservar la mama en las pacientes que no cumplen con los requisitos para la conservaci\u00f3n de la mama en el momento del cuadro cl\u00ednico inicial. Es posible que la quimioterapia preoperatoria tambi\u00e9n reduzca la necesidad de una disecci\u00f3n de ganglios linf\u00e1ticos axilares (DGLA) en pacientes con enfermedad con compromiso ganglionar.

Gran parte de la evidencia que se presenta en las siguientes secciones sobre la quimioterapia preoperatoria se explica en las directrices de la American Society of Clinical Oncology que incluye varias opciones de tratamiento para estas pacientes.[1]

En un metan\u00e1lisis de 2005 de m\u00faltiples ensayos cl\u00ednicos aleatorizados, se demostr\u00f3 que la quimioterapia preoperatoria se relaciona con una supervivencia sin enfermedad (SSE) y una supervivencia general (SG) id\u00e9nticas a las de la misma terapia en el entorno adyuvante.[2][Nivel de evidencia A1]

En 2019, el Early Breast Cancer Trialists\u2019 Collaborative Group llev\u00f3 a cabo un metan\u00e1lisis con datos individuales de 4756 mujeres que participaron en 10 ensayos en los que se compar\u00f3 la quimioterapia neoadyuvante con el mismo r\u00e9gimen administrado en el entorno adyuvante.[3] La terapia neoadyuvante se relacion\u00f3 con un aumento de la frecuencia de conservaci\u00f3n de la mama (65 vs. 49 %). No hubo diferencias entre la quimioterapia neoadyuvante y la terapia adyuvante en la recidiva a distancia, la mortalidad por c\u00e1ncer de mama o la muerte por cualquier causa. Sin embargo, la terapia neoadyuvante se relacion\u00f3 con tasas m\u00e1s altas de recidiva local a 15 a\u00f1os (21,4 vs. 15,9 %; riesgo relativo [RR], 1,37; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,17\u22121,61; P = 0,001).[3][Nivel de evidencia A1]

La respuesta patol\u00f3gica completa (RPC) se ha utilizado como criterio indirecto de valoraci\u00f3n para los desenlaces a largo plazo, como la SSE, la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la SG, en ensayos cl\u00ednicos preoperatorios de c\u00e1ncer de mama. En un an\u00e1lisis conjunto (CTNeoBC) de 11 ensayos aleatorizados preoperatorios (n = 11 955) se determin\u00f3 que la RPC definida como la ausencia de c\u00e1ncer invasivo residual en la mama y los ganglios axilares, con c\u00e1ncer in situ o sin este (ypT0/is ypN0 o ypT0 ypN0), se relacion\u00f3 con desenlaces superiores en comparaci\u00f3n con la erradicaci\u00f3n de un tumor invasivo solo en la mama (ypT0/is).[4] La RPC no se pudo validar en este estudio como criterio indirecto de valoraci\u00f3n para la mejora de la SSC y la SG.[4][Nivel de evidencia C2] Debido a la estrecha relaci\u00f3n entre la RPC y desenlaces muy superiores en pacientes individuales con subtipos m\u00e1s malignos de c\u00e1ncer de mama, la FDA respald\u00f3 el uso de la RPC como criterio de valoraci\u00f3n en ensayos cl\u00ednicos preoperatorios de pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano y de riesgo alto.

Lamentablemente, la clasificaci\u00f3n de las pacientes con RPC o enfermedad residual no permite distinguir entre las pacientes con diferentes cantidades de enfermedad residual. El m\u00e9todo de carga de c\u00e1ncer residual (RCB) se dise\u00f1\u00f3 para abordar esta limitaci\u00f3n y otras deficiencias pron\u00f3sticas. El m\u00e9todo RCB proporciona un est\u00e1ndar para evaluar y cuantificar la extensi\u00f3n de la enfermedad residual en la mama y los ganglios linf\u00e1ticos axilares despu\u00e9s de la quimioterapia neoadyuvante. Se notifica como una puntuaci\u00f3n continua y la RPC se punt\u00faa como RCB-0. Hay cuatro categor\u00edas RCB que van desde RCB-0 hasta RCB-3. La determinaci\u00f3n de la RCB despu\u00e9s del tratamiento neoadyuvante se valid\u00f3 como un factor pron\u00f3stico del c\u00e1ncer de mama en estadio temprano.

Se llev\u00f3 a cabo un an\u00e1lisis conjunto, multinacional y multiinstitucional, en el que se utilizaron los resultados de la RCB de las participantes y los datos clinicopatol\u00f3gicos. Se analizaron los datos de 5161 participantes para evaluar la relaci\u00f3n entre la puntuaci\u00f3n RCB continua y la SSC, que era el criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio. Al cabo de una mediana de seguimiento de 56 meses, la puntuaci\u00f3n RCB fue pron\u00f3stica para cada subtipo de c\u00e1ncer de mama, y una puntuaci\u00f3n RCB m\u00e1s alta se relacion\u00f3 significativamente con una SSC m\u00e1s precaria. La puntuaci\u00f3n RCB fue pron\u00f3stica para la SSC en modelos multivariantes ajustados por edad, grado, categor\u00eda T (tumor) y estado ganglionar inicial. El cociente de riesgos instant\u00e1neos (CRI) ajustado relacionado con un aumento de 1 unidad en la RCB oscil\u00f3 entre 1,52 en el grupo de enfermedad positiva para receptores hormonales y negativa para HER2, y 2,09 en el grupo con enfermedad negativa apara receptores hormonales y positiva para HER2 (P < 0,0001 en todos los subtipos).[5]

En particular se prefiere la terapia neoadyuvante, en pacientes con enfermedad triple negativa o positiva para HER2, cuando la respuesta patol\u00f3gica se usa como pauta para la elecci\u00f3n de la mejor terapia neoadyuvante despu\u00e9s de la cirug\u00eda. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar las secciones C\u00e1ncer de mama triple negativo en estadios I, II y III y C\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadios I, II y III.

En la actualidad, se est\u00e1 evaluando la omisi\u00f3n de la radioterapia posoperatoria dirigida a los ganglios linf\u00e1ticos regionales en pacientes que presentan compromiso ganglionar al inicio y que logran permanecer sin compromiso ganglionar despu\u00e9s de la terapia neoadyuvante.

Selecci\u00f3n de pacientes, estadificaci\u00f3n, tratamiento y seguimiento

La atenci\u00f3n multidisciplinaria de un equipo con experiencia en pacientes sometidas a terapia preoperatoria es esencial para optimizar los siguientes aspectos:

Selecci\u00f3n de pacientes.
Elecci\u00f3n de la terapia sist\u00e9mica.
Tratamiento y abordaje quir\u00fargico axilar.
Decisi\u00f3n de administrar radioterapia adyuvante.

Las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas del tumor, el grado y el estado de los receptores hormonales se eval\u00faan cuidadosamente antes de iniciar la terapia preoperatoria. Es menos probable que las pacientes con tumores de tipo histol\u00f3gico lobulillar, de grado bajo o con expresi\u00f3n alta de receptores hormonales y estado negativo para HER2 respondan a la quimioterapia y deben considerar la cirug\u00eda primaria; en especial, cuando no hay compromiso cl\u00ednico ganglionar. En estos casos, incluso si se administra quimioterapia adyuvante despu\u00e9s de la cirug\u00eda, es posible evitar un r\u00e9gimen de tercera generaci\u00f3n (a base de antraciclinas o taxanos).

Antes de comenzar la terapia preoperatoria, se debe evaluar la extensi\u00f3n de la enfermedad dentro de la mama y los ganglios linf\u00e1ticos regionales. Para estadificar la enfermedad sist\u00e9mica se usan los siguientes procedimientos:[6]

Tomograf\u00eda computarizada del t\u00f3rax y el abdomen, y una gammagraf\u00eda \u00f3sea.
Tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones.

Cuando se desea usar terapia de conservaci\u00f3n de la mama, se obtienen im\u00e1genes iniciales de la mama para identificar la ubicaci\u00f3n del tumor y descartar la enfermedad multic\u00e9ntrica. Por lo general se toma una biopsia de las anomal\u00edas sospechosas antes de comenzar el tratamiento y se coloca un marcador en el centro de cada tumor de mama. Toda vez que sea posible, se deben obtener biopsias de los ganglios axilares sospechosos antes de comenzar el tratamiento sist\u00e9mico.

En las pacientes sin compromiso ganglionar que reciben quimioterapia neoadyuvante, por lo general se realiza una biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela (GLC) en el momento de la cirug\u00eda. En las pacientes con compromiso ganglionar, detectado mediante examen cl\u00ednico o im\u00e1genes, es posible llevar a cabo una biopsia de GLC en aquellas que dejan de tener compromiso cl\u00ednico ganglionar despu\u00e9s de la terapia preoperatoria.[7] El mapeo dual con radiocoloide y colorante azul, as\u00ed como la extirpaci\u00f3n de al menos 3 ganglios sin compromiso, se relacion\u00f3 con una tasa de falsos negativos m\u00e1s baja; en estas pacientes es posible omitir la DGLA.[8][Nivel de evidencia B4]; [9][Nivel de evidencia C2]; [10][Nivel de evidencia C3]

Cuando se considera administrar terapia preoperatoria, las opciones de tratamiento son las siguientes:

Un r\u00e9gimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para tumores de mama negativos para HER2.
Quimioterapia y terapia dirigida a HER2 para la enfermedad positiva para HER2.
En condiciones ideales, todo el r\u00e9gimen de tratamiento se administra antes de la cirug\u00eda.
La quimioterapia es una opci\u00f3n para mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales. La terapia endocrina preoperatoria quiz\u00e1s sea una opci\u00f3n para las pacientes que no pueden recibir quimioterapia.
Est\u00e1 en investigaci\u00f3n el uso de la terapia endocrina preoperatoria para las mujeres premenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer sensible al tratamiento hormonal.

Es necesaria la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica frecuente de la respuesta al tratamiento despu\u00e9s de comenzar la terapia preoperatoria. Tambi\u00e9n se necesita repetir la evaluaci\u00f3n radiogr\u00e1fica si el objetivo quir\u00fargico es la conservaci\u00f3n de la mama. Las pacientes con enfermedad progresiva durante la terapia preoperatoria pueden pasar a un r\u00e9gimen sin resistencia cruzada o proceder a la cirug\u00eda, si es posible.[11,12] Aunque la transici\u00f3n a un r\u00e9gimen sin resistencia cruzada produce una tasa m\u00e1s alta de RPC que la continuaci\u00f3n de la misma terapia, no hay evidencia clara que indique que este abordaje mejore otros desenlaces del c\u00e1ncer de mama.

C\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales negativo para HER2 en estadios I, II y III

La mayor\u00eda de los estudios que respaldan el uso de quimioterapia se realizaron en pacientes ya operadas y antes del uso generalizado de la terapia preoperatoria. En general, sus resultados siguen siendo aplicables al tratamiento preoperatorio, y estos reg\u00edmenes son los que se usan con m\u00e1s frecuencia en el espacio neoadyuvante para este subtipo. En la siguiente secci\u00f3n se describen los estudios en los que se examin\u00f3 el uso de quimioterapia en el entorno preoperatorio.

En los ensayos iniciales se examin\u00f3 si los reg\u00edmenes a base de antraciclinas utilizados en el entorno adyuvante prolongan la SSE y la SG cuando se utilizan en el entorno preoperatorio. La evidencia respalda tasas m\u00e1s altas de terapia de conservaci\u00f3n de la mama cuando el r\u00e9gimen de quimioterapia a base de antraciclinas se administra antes de la cirug\u00eda y no despu\u00e9s, pero no se observ\u00f3 ninguna mejora de la supervivencia con la estrategia preoperatoria.

Se acostumbra la administraci\u00f3n de un r\u00e9gimen a base de antraciclinas y taxanos si la quimioterapia se administra en el entorno neoadyuvante para las pacientes con c\u00e1ncer de mama negativo para HER2.

Evidencia (r\u00e9gimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos):

En un esfuerzo por mejorar los resultados observados con el r\u00e9gimen de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) solo, se llev\u00f3 a cabo el ensayo NSABP B-27 (NCT00002707). Las pacientes se asignaron al azar para recibir las siguientes opciones de tratamiento: 1) 4 ciclos de AC preoperatorios seguidos de cirug\u00eda, 2) 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel y luego cirug\u00eda o 3) 4 ciclos de AC seguidos de cirug\u00eda y luego 4 ciclos de docetaxel.[13][Nivel de evidencia B1] \n
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- La administraci\u00f3n del r\u00e9gimen AC preoperatorio seguido de docetaxel se relacion\u00f3 con una tasa de respuesta cl\u00ednica completa m\u00e1s alta en comparaci\u00f3n con la administraci\u00f3n de AC solo (63,6 % para AC seguido de docetaxel y 40,1 % para AC solo; P < 0,001); tambi\u00e9n se observ\u00f3 una tasa de RPC m\u00e1s alta (26,1 % para AC seguido de docetaxel y 13,7 % para el AC solo; P < 0,001).
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Los datos del NSABP B-27 y el Aberdeen Breast Group Trial sustentan el uso de reg\u00edmenes a base de antraciclinas y taxanos para mujeres con respuesta inicial o con resistencia relativa a las antraciclinas.[11]
Tambi\u00e9n se evaluaron programas alternativos a base de antraciclinas y taxanos (docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida simult\u00e1neos) que tienen eficacia similar al abordaje secuencial descrito antes.[14][Nivel de evidencia B3]
En el ensayo GeparSepto de fase III (NCT01583426) se investig\u00f3 el uso de un taxano distinto (nab-paclitaxel) en pacientes con un c\u00e1ncer de mama primario que no hab\u00edan recibido tratamiento.[15] Las pacientes (n = 1229) se asignaron al azar para recibir nab-paclitaxel o paclitaxel durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de epirrubicina y ciclofosfamida. \n
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- La tasa de RPC fue m\u00e1s alta en el grupo de nab-paclitaxel (233 pacientes, 38 %; IC 95 %, 35\u201342 %) cuando se compar\u00f3 con el grupo de paclitaxel (174 pacientes, 29 %; IC 95 %, 25\u201333 %).[15][Nivel de evidencia B3]
- Sin embargo, en el ensayo ETNA (NCT01822314) se compar\u00f3 el nab-paclitaxel neoadyuvante con el paclitaxel seguido de terapia a base de antraciclinas y no se observaron diferencias significativas en la RPC; la neutropenia y la neuropat\u00eda perif\u00e9rica fueron m\u00e1s frecuentes en el grupo de nab-paclitaxel.[16]
- Una posible explicaci\u00f3n a los hallazgos distintos en los ensayos GeparSepto y ETNA puede ser las diferencias en la dosis y los programas del taxano.
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No se ha comprobado que la incorporaci\u00f3n de otros citot\u00f3xicos a los reg\u00edmenes a base de antraciclinas o taxanos ofrezca un beneficio adicional significativo para la conservaci\u00f3n de la mama o la tasa de RPC en poblaciones con c\u00e1ncer de mama no seleccionadas.[17][Nivel de evidencia B3]

Terapia endocrina preoperatoria para el c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales negativo para HER2

La terapia endocrina preoperatoria quiz\u00e1s sea una opci\u00f3n para las mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales cuando la quimioterapia no es una opci\u00f3n adecuada debido a enfermedades concurrentes o al estado funcional. Aunque el perfil de toxicidad de la terapia hormonal preoperatoria en el transcurso de 3 a 6 meses es favorable, las tasas de RPC obtenidas (1\u20138 %) son mucho m\u00e1s bajas que las notificadas con quimioterapia en poblaciones no seleccionadas.[18][Nivel de evidencia B3]

Es posible que se necesite prolongar la terapia preoperatoria en esta poblaci\u00f3n de pacientes. El tamoxifeno preoperatorio se relacion\u00f3 con una tasa de respuesta general del 33 %; en algunas pacientes, la respuesta m\u00e1xima se logr\u00f3 hasta 12 meses despu\u00e9s de la terapia.[19] En un estudio aleatorizado de 4, 8 o 12 meses de letrozol preoperatorio en pacientes mayores que no eran aptas para quimioterapia, se indic\u00f3 que la terapia m\u00e1s prolongada produjo la tasa m\u00e1s alta de RPC (17,5 vs. 5 vs. 2,5 %, valor de P para la tendencia < 0,04).[20][Nivel de evidencia B3]

Los inhibidores de la aromatasa (IA) tambi\u00e9n se compararon con el tamoxifeno en el entorno preoperatorio. Las tasas generales de respuesta objetiva y terapia de conservaci\u00f3n de la mama con 3 a 4 meses de terapia preoperatoria mejoraron de manera estad\u00edsticamente significativa en las mujeres tratadas con IA [18] o fueron comparables a los desenlaces relacionados con el tamoxifeno.[20]

El uso de terapia endocrina preoperatoria en mujeres premenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama sensible a las hormonas sigue siendo experimental.

Terapia sist\u00e9mica posoperatoria para el c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales negativo para HER2

El estadio y las caracter\u00edsticas moleculares determinan la necesidad de terapia sist\u00e9mica adyuvante y la elecci\u00f3n de modalidades en las pacientes que no han recibido terapia sist\u00e9mica preoperatoria. Es adecuado seleccionar la terapia seg\u00fan el riesgo de recidiva tumoral personal teniendo en cuenta los riesgos a corto y largo plazo del tratamiento adyuvante. Este abordaje permite a los profesionales cl\u00ednicos ayudar a las personas a determinar si los beneficios previstos de un tratamiento son razonables para su situaci\u00f3n.

Quimioterapia con antraciclinas

En un metan\u00e1lisis del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) se incluyeron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asign\u00f3 al azar a las mujeres para recibir reg\u00edmenes con antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o el r\u00e9gimen CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo [5-FU]). El resultado del an\u00e1lisis general en el que se compar\u00f3 el r\u00e9gimen CMF y los reg\u00edmenes con antraciclinas indic\u00f3 una leve ventaja de estos \u00faltimos en mujeres pre y posmenop\u00e1usicas. Se desconoc\u00eda el estado de HER2 de las mujeres que participaron en estos ensayos.[21]

En varios ensayos se abordaron los beneficios de la adici\u00f3n de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un r\u00e9gimen de quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas.[22-26]

En un metan\u00e1lisis de la literatura m\u00e9dica de 13 estudios, se demostr\u00f3 que el uso de un taxano mejor\u00f3 la SSE y la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95 %, 0,79\u20130,87; P < 0,001; SG: CRI, 0,85, IC 95 %, 0,79\u20130,91; P < 0,001. Las diferencias absolutas de la supervivencia a 5 a\u00f1os fueron del 5 % para la SSE y del 3 % para la SG a favor de los reg\u00edmenes que conten\u00edan taxanos.[22][Nivel de evidencia A1]

Varios estudios han abordado los programas de quimioterapia \u00f3ptimos y la selecci\u00f3n de taxanos.

En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E1199 [NCT00004125]) con 4950 pacientes, se utiliz\u00f3 un dise\u00f1o factorial para comparar 2 programas de administraci\u00f3n (cada semana o cada 3 semanas) de los 2 f\u00e1rmacos (docetaxel vs. paclitaxel) despu\u00e9s de la dosis est\u00e1ndar de quimioterapia AC administrada cada 3 semanas.[27][Nivel de evidencia A1] Los hallazgos del estudio son los siguientes:

No se observaron diferencias en la comparaci\u00f3n general de docetaxel y paclitaxel en la SSE (oportunidad relativa [OR], 1,03 IC 95 %, 0,91\u20131,16; P = 0,61) o entre los programas de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95 %, 0,94\u20131,20; P = 0,33).
En la SSE (0,003) y la SG (0,01) hubo una relaci\u00f3n significativa entre el f\u00e1rmaco administrado y el programa de administraci\u00f3n. Por lo tanto, en comparaci\u00f3n con el paclitaxel administrado cada 3 semanas, el paclitaxel administrado 1 vez por semana mejor\u00f3 la SSE (OR 1,27; IC 95 %, 1,01\u20131,57; P = 0,006) y la SG (OR 1,32; IC 95 %, 1,02\u20131,72; P = 0,01).
El docetaxel administrado cada 3 semanas tambi\u00e9n fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas para la SSE (OR 1,23, IC 95 %, 1,00\u20131,52; P = 0,02), pero la diferencia no fue estad\u00edsticamente significativa en la SG (OR 1,13, IC 95 %, 0,88\u20131,46; P = 0,25).
El docetaxel administrado cada semana no fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas. No hubo fundamentos a priori para anticipar que la variaci\u00f3n del programa de administraci\u00f3n de los 2 f\u00e1rmacos tendr\u00eda efectos opuestos.

En varios estudios se busc\u00f3 determinar si la disminuci\u00f3n del per\u00edodo entre los ciclos de quimioterapia podr\u00eda mejorar los desenlaces cl\u00ednicos. Los resultados generales de estos estudios apoyan el uso de dosis densas de quimioterapia para mujeres con c\u00e1ncer de mama negativo para HER2.

Evidencia (administraci\u00f3n de dosis densas de quimioterapia en mujeres con c\u00e1ncer de mama negativo para HER2):

En un ensayo intergrupal (CALGB-9741 [NCT00003088]) de 2005 pacientes con compromiso ganglionar llevado a cabo en los Estados Unidos, se us\u00f3 un dise\u00f1o factorial de 2 \u00d7 2 para comparar la administraci\u00f3n simult\u00e1nea de AC seguida de paclitaxel y la administraci\u00f3n secuencial de doxorrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida cada 2 semanas con filgrastim, o cada 3 semanas.[28][Nivel de evidencia A1] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento con dosis densas mejor\u00f3 la SSE, el criterio principal de valoraci\u00f3n, en todas las poblaciones de pacientes (CRI, 0,80; P = 0,018), pero no la SG (CRI, 0,85; P = 0,12).[29][Nivel de evidencia A1]
- No hubo interacci\u00f3n entre la densidad y la secuencia.
- La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron reg\u00edmenes de dosis densas.[30][Nivel de evidencia A1]
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En un ensayo italiano (NCT00433420) se compararon 2 dosis semanales versus 3 dosis semanales de epirrubicina y ciclofosfamida (con 5-FU o sin este) en un dise\u00f1o factorial, con un resultado similar al de un ensayo intergrupal de los Estados Unidos; sin embargo, en este ensayo tambi\u00e9n se demostr\u00f3 una diferencia en la SG.[31] \n
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- Para la comparaci\u00f3n de densidad de las dosis, la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 81 % (IC 95 %, 79\u201384 %) en las pacientes tratadas cada 2 semanas y del 76 % (IC 95 %, 74\u201379 %) en las pacientes tratadas cada 3 semanas (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,65\u20130,92; P = 0,004).
- Las tasas de SG a 5 a\u00f1os fueron del 94 % (IC 95 %, 93\u201396 %) y del 89 % (IC 95 %, 87\u201391 %; CRI, 0,65; 0,51\u20130,84; P = 0,001).[31][Nivel de evidencia A1]
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En un metan\u00e1lisis de 26 ensayos aleatorizados, que incluyeron 37 298 mujeres que recibieron quimioterapia con antraciclinas y taxanos, se compararon reg\u00edmenes est\u00e1ndar (administrados cada 3\u20134 semanas) con reg\u00edmenes de dosis m\u00e1s intensas. Se aument\u00f3 la intensidad de las dosis de los reg\u00edmenes al acortar el intervalo entre ciclos (es decir, terapia de dosis densas o administraci\u00f3n de la misma dosis durante un periodo m\u00e1s corto) y al administrar f\u00e1rmacos individuales en secuencia para permitir dosis m\u00e1s altas (es decir, programa secuencial).[32] \n
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- Las pacientes que recibieron reg\u00edmenes de dosis m\u00e1s intensas tuvieron una supervivencia sin recidiva (SSR) superior (28,0 vs. 31,4 %; RR, 0,86; IC 95 %, 0,82\u20130,89; P < 0,0001) y SG (18,9 vs. 21,3 %; RR, 0,87; IC 95 %, 0,83\u20130,92; P < 0,0001) a 10 a\u00f1os. En los subgrupos de enfermedad positiva y enfermedad negativa para receptores hormonales hubo una diferencia estad\u00edsticamente significativa.
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Reg\u00edmenes sin antraciclinas

Debido a los posibles efectos t\u00f3xicos a largo plazo de las antraciclinas, se estudi\u00f3 la eficacia y toxicidad de los reg\u00edmenes que no incluyen este tipo de f\u00e1rmacos. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Efectos t\u00f3xicos de la quimioterapia adyuvante.

Los datos sobre la eficacia comparativa de los reg\u00edmenes con antraciclinas y sin antraciclinas son contradictorios. Ambos tipos de reg\u00edmenes son aceptables y la decisi\u00f3n de usarlos se debe hacer de manera personalizada teniendo en cuenta los riesgos y las otras caracter\u00edsticas de cada paciente.

Evidencia (reg\u00edmenes sin antraciclinas):

Los ensayos ABS fueron 3 ensayos aleatorizados sin enmascaramiento de fase III en los que se compar\u00f3 un r\u00e9gimen de taxano y ciclofosfamida (TC) con reg\u00edmenes que conten\u00edan una antraciclina, ciclofosfamida y un taxano (TaxAC) para el tratamiento adyuvante de pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano negativo para HER2.[33] Se analizaron los 3 ensayos juntos y el criterio principal de valoraci\u00f3n fue la supervivencia sin enfermedad invasiva (SSEI). El objetivo principal fue determinar la ausencia de inferioridad del r\u00e9gimen TC (grupo de tratamiento sin antraciclinas) en comparaci\u00f3n con los grupos que recibieron TaxAC. La inferioridad para TC se predefini\u00f3 como un CRI superior a 1,18 en el grupo TC versus los grupos TaxAC. Los participantes se asignaron al azar para recibir TC (n = 2125) o TaxAC (n = 2127). \n
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- En el an\u00e1lisis interino de futilidad, el CRI para la SSEI fue de 1,202 (IC 95 %, 0,97\u20131,49) para el r\u00e9gimen de TC versus TaxAC, lo cual excedi\u00f3 el l\u00edmite predeterminado para definir el r\u00e9gimen de TC como inferior.
- La tasa de SSEI a 4 a\u00f1os fue del 88,2 % en las pacientes que recibieron TC y del 90,7 % en las que recibieron TaxAC (P = 0,04).
- Aunque los hallazgos favorecieron los reg\u00edmenes con una antraciclina, ciclofosfamida y un taxano, las diferencias absolutas entre TC y TaxAC fueron peque\u00f1as. En los an\u00e1lisis exploratorios, se indic\u00f3 que los mayores beneficios de los reg\u00edmenes TaxAC se observaron en las pacientes con enfermedad triple negativa y enfermedad positiva para receptores hormonales con compromiso ganglionar axilar, lo que respalda la funci\u00f3n de los reg\u00edmenes sin antraciclinas en las pacientes con enfermedad de riesgo m\u00e1s bajo.
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En el ensayo de Alemania Occidental, Plan B (NCT01049425), se asignaron al azar a 2499 mujeres con compromiso ganglionar o enfermedad de riesgo alto sin compromiso ganglionar a recibir 4 ciclos de epirrubicina y ciclofosfamida con 4 ciclos de docetaxel (EC-T), o 6 ciclos de TC.[34] Despu\u00e9s de una enmienda temprana, se excluyeron las mujeres con enfermedad positiva para receptores hormonales y una puntuaci\u00f3n de recidiva inferior a 12. \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses, los desenlaces a 5 a\u00f1os fueron similares en los grupos de EC-T y TC para la SSE (CRI, 1,004; IC 95 %, 0,776\u20131,299) y la SG (CRI, 0,937; IC 95 %, 0,654\u20131,342).[34][Nivel de evidencia B1]
- El l\u00edmite superior de confianza del 90 % para la SSE no excedi\u00f3 el margen de ausencia de inferioridad de 1,467.
- Hubo 5 muertes relacionadas con el tratamiento entre las pacientes que recibieron TC y 1 muerte entre las que recibieron EC-T, pero las pacientes que recibieron EC-T presentaron eventos adversos sintom\u00e1ticos con m\u00e1s frecuencia.
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Programaci\u00f3n de la quimioterapia posoperatoria

El momento \u00f3ptimo para iniciar la terapia adyuvante no est\u00e1 claro. En los estudios se notific\u00f3 lo siguiente.

En un estudio retrospectivo observacional de una sola instituci\u00f3n de pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano diagnosticado entre 1997 y 2011, se revel\u00f3 que los retrasos en el inicio de la quimioterapia adyuvante afectaron de manera adversa los desenlaces de supervivencia.[35][Nivel de evidencia C1] \n
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- El comienzo de la quimioterapia 61 d\u00edas o m\u00e1s despu\u00e9s de la cirug\u00eda se relacion\u00f3 con desenlaces adversos en las pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadio II (SSR a distancia [SSRD]: CRI, 1,20; IC 95 %, 1,02\u20131,43) y c\u00e1ncer de mama en estadio III (SG: CRI, 1,76; IC 95 %, 1,26\u20132,46; SSR: CRI, 1,34; IC 95 %, 1,01\u20131,76 y SSRD: CRI, 1,36; IC 95 %, 1,02\u20131,80).
- Las pacientes con c\u00e1ncer de mama triple negativo (CMTN) y las pacientes con tumores positivos para HER2 que recib\u00edan trastuzumab y comenzaron la quimioterapia 61 d\u00edas o m\u00e1s despu\u00e9s de la cirug\u00eda tuvieron una supervivencia m\u00e1s precaria (CMTN: CRI, 1,54; IC 95 %, 1,09\u20132,18; con c\u00e1ncer positivo para HER2: CRI, 3,09; IC 95%, 1,49\u20136,39) que las pacientes que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 d\u00edas despu\u00e9s de la cirug\u00eda.
- Debido a las deficiencias y limitaciones de este dise\u00f1o de estudio, el momento \u00f3ptimo para iniciar la quimioterapia adyuvante permanece poco claro.
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En un estudio poblacional de California donde participaron 24 843 pacientes, se observ\u00f3 que los retrasos de 90 d\u00edas o menos para iniciar la quimioterapia adyuvante no afectaron la SG, pero se encontr\u00f3 un efecto importante en los retrasos que excedieron los 90 d\u00edas (CRI, 1,27; IC 95 %, 1,05\u20131,53), en especial entre las pacientes con TNBC.[36][Nivel de evidencia C1]
En otros estudios m\u00faltiples se ha examinado el efecto de los retrasos de 90 d\u00edas o menos en el tratamiento y se han notificado resultados incongruentes, con la posible excepci\u00f3n de las pacientes con TNBC.[36]

Terapia endocrina

Gran parte de la evidencia que se presenta en las siguientes secciones sobre el tratamiento de mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales se tom\u00f3 en cuenta para el documento de pautas de la American Society of Clinical Oncology en el que se describen varias opciones de tratamiento para estas pacientes.[37] Se demostr\u00f3 que administrar terapia endocrina adyuvante durante 5 a\u00f1os disminuye de forma sustancial el riesgo de recidiva locorregional, recidiva a distancia, c\u00e1ncer de mama contralateral y muerte por c\u00e1ncer de mama.

La duraci\u00f3n \u00f3ptima de la terapia endocrina no est\u00e1 clara, si bien predomina la evidencia para su uso durante al menos 5 a\u00f1os. En un metan\u00e1lisis de 88 ensayos cl\u00ednicos de 62 923 mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales en remisi\u00f3n despu\u00e9s de 5 a\u00f1os de terapia endocrina, se observ\u00f3 estabilizaci\u00f3n del riesgo de recidiva tard\u00eda 5 a 20 a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico.[38][Nivel de evidencia C2] El riesgo de recidiva a distancia se correlacion\u00f3 con el estado inicial del tumor (T) y de los ganglios linf\u00e1ticos (N), y este oscil\u00f3 del 10 % al 41 %.

Tamoxifeno

Se ha demostrado que el tamoxifeno es beneficioso para las mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales.

Evidencia (tamoxifeno para el c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales en estadio temprano):

El EBCTCG llev\u00f3 a cabo un metan\u00e1lisis sobre el tratamiento sist\u00e9mico del c\u00e1ncer de mama en estadio temprano mediante m\u00e9todos terap\u00e9uticos hormonales, citot\u00f3xicos o biol\u00f3gicos, en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144 939 mujeres con c\u00e1ncer de mama en estadio I o II. En un an\u00e1lisis publicado en 2015 se incluy\u00f3 informaci\u00f3n de 80 273 participantes de 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante.[21][Nivel de evidencia A1] \n
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- En este an\u00e1lisis, se encontr\u00f3 que el beneficio del tamoxifeno se limit\u00f3 a las mujeres con tumores de mama positivos para receptores hormonales o con estado de receptores hormonales desconocido. En estas mujeres, el uso de tamoxifeno durante 5 a\u00f1os se relacion\u00f3 con una reducci\u00f3n absoluta a 15 a\u00f1os del 12 % para la recidiva y del 9 % para la mortalidad.
- La asignaci\u00f3n a un per\u00edodo de alrededor de 5 a\u00f1os de tamoxifeno adyuvante reduce la tasa anual de mortalidad por c\u00e1ncer de mama en un 31 %; gran parte de la reducci\u00f3n es independiente del uso de quimioterapia, la edad (<50 a\u00f1os, 50 a 69 a\u00f1os, \u226570 a\u00f1os), el estado del receptor de progesterona (PR) y de otras caracter\u00edsticas del tumor.
- En el metan\u00e1lisis tambi\u00e9n se confirm\u00f3 el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenop\u00e1usicas con resultado positivo para receptores hormonales. El beneficio de recibir tamoxifeno durante 5 a\u00f1os para las mujeres menores de 50 a\u00f1os fue similar al de las mujeres mayores. Adem\u00e1s, la reducci\u00f3n proporcional de la recidiva y la mortalidad relacionadas con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres de c\u00e1ncer de mama con compromiso ganglionar o sin este, aunque la mejora absoluta en la supervivencia a 10 a\u00f1os fue mayor en el grupo de c\u00e1ncer de mama con compromiso ganglionar (5,3 vs. 12,5 % con el uso de tamoxifeno durante 5 a\u00f1os).
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Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[39] De 1246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad positiva para receptores hormonales se beneficiaron del tamoxifeno.

En el metan\u00e1lisis del EBCTCG y en varios ensayos aleatorizados grandes, se abord\u00f3 la duraci\u00f3n \u00f3ptima del uso de tamoxifeno.[21,40-43] Se demostr\u00f3 que 10 a\u00f1os de terapia con tamoxifeno fue superior a periodos de tratamiento m\u00e1s cortos.

Evidencia (duraci\u00f3n de la terapia con tamoxifeno):

En el metan\u00e1lisis del EBCTCG se demostr\u00f3 que 5 a\u00f1os de terapia con tamoxifeno fue superior a per\u00edodos de tratamiento m\u00e1s cortos. Se observaron los siguientes resultados:[21] \n
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- Se observ\u00f3 una ventaja muy significativa de recibir tamoxifeno durante 5 a\u00f1os versus 1 o 2 a\u00f1os, con respecto al riesgo de recidiva (reducci\u00f3n proporcional del 15,2 %; P < 0,001), y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducci\u00f3n proporcional del 7,9 %; P = 0,01).
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En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS [NCT00003016]) se demostr\u00f3 que la terapia con tamoxifeno durante 10 a\u00f1os fue superior a la de 5 a\u00f1os. Entre 1996 y 2005, se asign\u00f3 al azar a 12 894 mujeres con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano para recibir 10 o 5 a\u00f1os de terapia con tamoxifeno. Se observ\u00f3 lo siguiente:[43][Nivel de evidencia A1] \n
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1. En los resultados del estudio se revel\u00f3 que un periodo de 10 a\u00f1os de tamoxifeno redujo el riesgo de recidiva del c\u00e1ncer de mama (617 recidivas con 10 a\u00f1os de tamoxifeno vs. 711 recidivas con 5 a\u00f1os de tamoxifeno; P = 0,002), la mortalidad por c\u00e1ncer de mama (331 defunciones con 10 a\u00f1os de tamoxifeno vs. 397 defunciones con 5 a\u00f1os de tamoxifeno; P = 0,01) y la mortalidad general (639 defunciones con 10 a\u00f1os de tamoxifeno vs. 722 defunciones con 5 a\u00f1os de tamoxifeno; P = 0,01).
2. Cabe destacar que desde el momento del diagn\u00f3stico inicial del c\u00e1ncer de mama, los beneficios de un tratamiento durante 10 a\u00f1os fueron menos extremos antes del a\u00f1o 10 en comparaci\u00f3n con el periodo posterior. A los 15 a\u00f1os del diagn\u00f3stico, la mortalidad por c\u00e1ncer de mama fue del 15 % a los 10 a\u00f1os y del 12,2 % a los 5 a\u00f1os.
3. La terapia con tamoxifeno durante 10 a\u00f1os, en comparaci\u00f3n con 5 a\u00f1os, aumenta los siguientes riesgos: \n
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  - \u00c9mbolo pulmonar: RR, 1,87 (IC 95 %, 1,13\u20133,07; P = 0,01)
  - Accidente cerebrovascular: RR, 1,06; IC 95 %, 0,83\u20131,36).
  - Cardiopat\u00eda isqu\u00e9mica: RR, 0,76 (IC 95 %, 0,6\u20130,95; P = 0,02)
  - C\u00e1ncer de endometrio: RR, 1,74 (IC 95 %, 1,30\u20132,34; P = 0,002) Se destaca, que el riesgo acumulado de c\u00e1ncer de endometrio durante los a\u00f1os 5 a 14 posteriores al diagn\u00f3stico del c\u00e1ncer de mama fue del 3,1 % para las mujeres que recibieron 10 a\u00f1os de tamoxifeno versus el 1,6 % para las mujeres que recibieron 5 a\u00f1os de tamoxifeno. La mortalidad durante los a\u00f1os 5 a 14 fue de 12,2 versus 15 para una reducci\u00f3n absoluta de la mortalidad del 2,8 %.
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En los resultados del ensayo ATLAS se indic\u00f3 que continuar el tamoxifeno durante 5 a\u00f1os adicionales fue beneficioso en las mujeres que todav\u00eda estaban en la premenopausia despu\u00e9s de 5 a\u00f1os de recibir tamoxifeno adyuvante.[43] Las mujeres que entraron en la menopausia despu\u00e9s de recibir tamoxifeno durante 5 a\u00f1os tambi\u00e9n pueden recibir uno o m\u00e1s IA. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Inhibidores de la aromatasa.

Tamoxifeno y quimioterapia

Seg\u00fan los resultados de un an\u00e1lisis del EBCTCG, la administraci\u00f3n de tamoxifeno a mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante no aten\u00faa el beneficio de la quimioterapia.[21] Sin embargo, el uso simult\u00e1neo de tamoxifeno y quimioterapia es menos eficaz que la administraci\u00f3n secuencial.[44]

Ablaci\u00f3n ov\u00e1rica, tamoxifeno y quimioterapia

La evidencia indica que la ablaci\u00f3n ov\u00e1rica sola no sustituye de forma eficaz a otras terapias sist\u00e9micas.[45-49] Asimismo, no se ha observado una mejora significativa de los desenlaces cuando se a\u00f1ade la ablaci\u00f3n ov\u00e1rica al tratamiento con quimioterapia o tamoxifeno.[47,49-52]

Evidencia (tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica):

En el estudio m\u00e1s grande (SOFT [NCT00066690]) realizado para analizar la adici\u00f3n de ablaci\u00f3n ov\u00e1rica al tamoxifeno con quimioterapia o sin esta, se asign\u00f3 al azar a 2033 mujeres premenop\u00e1usicas (53 % hab\u00edan recibido quimioterapia) a tratamiento con tamoxifeno o tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica con triptorelina, ablaci\u00f3n con cirug\u00eda y radioterapia.[53][Nivel de evidencia B1] \n
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- En el informe inicial, tras una mediana de seguimiento de 5,6 a\u00f1os, no hubo una diferencia significativa en el criterio principal de valoraci\u00f3n de SSE, (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,66\u20131,04; P = 0,10); la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 86 % en el grupo de tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica versus el 84,7 % en el grupo de tamoxifeno solo. Sin embargo, en los resultados actualizados al cabo de una mediana de seguimiento de 8 a\u00f1os, se demostr\u00f3 mejora de la SSE en el grupo que recibi\u00f3 tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,62\u20130,93; P = 0,009) en comparaci\u00f3n con el tamoxifeno solo; la tasa de SSE a 8 a\u00f1os fue del 83,2 % en el grupo de tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica versus el 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo.
- Adem\u00e1s, la SG a 8 a\u00f1os mejor\u00f3 en el grupo que recibi\u00f3 tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica en comparaci\u00f3n con el grupo de tamoxifeno solo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48\u20130,92; P = 0,01); la tasa de SSE a 8 a\u00f1os fue del 93,3 % en el grupo de tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica versus el 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.
  A pesar de los resultados iniciales de este estudio, en general desfavorables, el an\u00e1lisis de subgrupos indic\u00f3 un beneficio de la supresi\u00f3n ov\u00e1rica en las mujeres que continuaban en la premenopausia despu\u00e9s de recibir quimioterapia. No obstante, en los resultados del seguimiento a 8 a\u00f1os no se demostr\u00f3 heterogeneidad para el efecto del tratamiento seg\u00fan la administraci\u00f3n de quimioterapia, aunque las recidivas fueron m\u00e1s frecuentes en las pacientes que recibieron quimioterapia.[54]
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En un ensayo del Korean Breast Cancer Study Group (NCT00912548), se inscribieron 1293 mujeres premenop\u00e1usicas menores de 45 a\u00f1os, todas ellas hab\u00edan recibido quimioterapia adyuvante y todav\u00eda conservaban el funcionamiento ov\u00e1rico o lo hab\u00edan recuperado despu\u00e9s de recibir tamoxifeno durante 2 a\u00f1os. Las pacientes se asignaron al azar para someterse a supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico con goserelina y tamoxifeno o tamoxifeno solo.[55] \n
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- En el an\u00e1lisis por intenci\u00f3n de tratar de 1282 pacientes, la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 89,8 % en las pacientes del grupo de goserelina y tamoxifeno y del 87,3 % en las pacientes del grupo de tamoxifeno solo (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,49\u20130,98; P = 0,036).
- Tambi\u00e9n, se observ\u00f3 mejora de la SG (criterio secundario de valoraci\u00f3n) en las pacientes del grupo de goserelina y tamoxifeno (CRI, 0,31; IC 95 %, 0,10\u20130,95; P = 0,039).[55][Nivel de evidencia A1]
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Inhibidores de la aromatasa

Mujeres premenop\u00e1usicas

Los inhibidores de la aromatasa (IA) se compararon con el tamoxifeno en mujeres que estaban en la premenopausia y que se hab\u00edan sometido a supresi\u00f3n o ablaci\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico. Los resultados de estos estudios son contradictorios.

Evidencia (comparaci\u00f3n de un IA y tamoxifeno en mujeres premenop\u00e1usicas):

En un estudio (NCT00295646), 1803 mujeres que recibieron goserelina se asignaron al azar a un ensayo de dise\u00f1o factorial de 2 x 2 en el que se compar\u00f3 el anastrozol y el tamoxifeno, con \u00e1cido zoledr\u00f3nico o sin este.[56] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,81\u20131,44; P = 0,59).
- La SG fue superior con el tamoxifeno (CRI, 1,75; IC 95 %, 1,08\u20132,83; P = 0,02).
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En 2 estudios sin enmascaramiento que se analizaron juntos (TEXT [NCT00066703] y SOFT [NCT00066690]), el exemestano tambi\u00e9n se compar\u00f3 con el tamoxifeno en 4690 mujeres premenop\u00e1usicas sometidas a ablaci\u00f3n ov\u00e1rica.[57] \n
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1. El uso de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE. La tasa de SSE a 8 a\u00f1os fue del 86,8 % en el grupo de exemestano con supresi\u00f3n ov\u00e1rica vs. el 82,8 % en el grupo de tamoxifeno con supresi\u00f3n ov\u00e1rica (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,67\u20130,90; P < 0,001).[57][Nivel de evidencia B1]
2. La tasa a 8 a\u00f1os de ausencia de recidiva a distancia tambi\u00e9n fue m\u00e1s alta en el grupo de exemestano y supresi\u00f3n ov\u00e1rica (91,8 vs. 89,7%; CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66\u20130,96; P = 0,02).
3. A pesar de las mejoras en la SSE y la ausencia de recidiva a distancia, no se observaron diferencias en la SG del grupo de exemestano y supresi\u00f3n ov\u00e1rica en comparaci\u00f3n con el grupo de tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica (93,4 vs. 93,3 %; CRI 0,98; IC 95 %, 0,79\u20131,22; P = 0,84).[57][Nivel de evidencia A1] Sin embargo, al cabo de una mediana de seguimiento de 12 a\u00f1os en el ensayo SOFT, la tasa de SG a 12 a\u00f1os fue del 89,4 % en el grupo de exemestano y supresi\u00f3n ov\u00e1rica y del 86,8 % en el grupo de tamoxifeno solo (CRI, 0,80; IC 95%, 0,62\u20131,04).[58]
4. En un informe de seguimiento sobre las diferencias en la calidad de vida (CV) entre el grupo de exemestano y supresi\u00f3n ov\u00e1rica versus el grupo de tamoxifeno y supresi\u00f3n ov\u00e1rica, se observaron los siguientes resultados (todas las diferencias citadas a continuaci\u00f3n fueron significativas con un valor de P < 0,001 y se presentaron en pacientes que recibieron quimioterapia y en aquellas que no la recibieron):[59] \n
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  - Las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico notificaron m\u00e1s sofocos y sudoraci\u00f3n en el transcurso de 5 a\u00f1os que las que recibieron exemestano y supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico, aunque con el tiempo estos s\u00edntomas mejoraron.
  - Las pacientes que recibieron exemestano y supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico notificaron m\u00e1s sequedad vaginal, mayor p\u00e9rdida del inter\u00e9s sexual y dificultades para excitarse que las que recibieron tamoxifeno y supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico. Estas diferencias se mantuvieron con el paso del tiempo.
  - Las pacientes que recibieron exemestano y supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico sufrieron dolores \u00f3seos y articulares m\u00e1s intensos, en especial, a corto plazo, que las que recibieron tamoxifeno y supresi\u00f3n del funcionamiento ov\u00e1rico.
  - El cambio desde el valor inicial de los indicadores generales de CV fue peque\u00f1o y similar entre los grupos de tratamiento durante los 5 a\u00f1os.[59][Nivel de evidencia A3]
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Mujeres posmenop\u00e1usicas

En las mujeres posmenop\u00e1usicas, el uso de diferentes IA en secuencia seguido de tamoxifeno o como sustituto de este ha sido objeto de m\u00faltiples estudios; los resultados se resumieron en un metan\u00e1lisis de datos individuales de pacientes.[60]

Tratamiento inicial

Evidencia (IA vs. tamoxifeno como tratamiento inicial para mujeres posmenop\u00e1usicas):

En un ensayo aleatorizado grande con 9366 pacientes, se compar\u00f3 el uso del IA anastrozol, la combinaci\u00f3n de anastrozol con tamoxifeno y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenop\u00e1usicas con enfermedad con compromiso ganglionar o sin este. La mayor\u00eda (84 %) de las pacientes en el estudio ten\u00edan resultado positivo para receptores hormonales. Poco m\u00e1s del 20 % hab\u00eda recibido quimioterapia.[61]; [62][Nivel de evidencia B1] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para la SSE en el grupo de combinaci\u00f3n en relaci\u00f3n con el grupo de tamoxifeno solo.[61]
- Sin embargo, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente m\u00e1s larga (CRI, 0,83) que las del grupo de tamoxifeno. En un an\u00e1lisis llevado a cabo despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 100 meses en las pacientes con resultado positivo para receptores hormonales, la SSE fue significativamente m\u00e1s larga en aquellas que recibieron anastrozol (P = 0,003) (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,76\u20130,94), pero la SG no mejor\u00f3 (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,86\u20131,11; P = 0,7).[62]
- Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia c\u00e1ncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrozol tuvieron m\u00e1s fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepci\u00f3n del aumento continuado en la frecuencia de c\u00e1ncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el per\u00edodo posterior al tratamiento.[62]
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En un gran ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble, participaron 8010 mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales. Se compar\u00f3 el uso de letrozol y tamoxifeno, administrados de forma continua durante 5 a\u00f1os o con cambio al grupo del otro f\u00e1rmaco a los 2 a\u00f1os.[63] En un an\u00e1lisis actualizado del International Breast Cancer Study Group (IBCSG-1-98 [NCT00004205]), se notificaron los resultados de las 4922 mujeres que recibieron tamoxifeno o letrozol durante 5 a\u00f1os en una mediana de seguimiento de 51 meses.[64][Nivel de evidencia B1] \n
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- La SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71\u20130,95; P = 0,007; SSE a 5 a\u00f1os, 84,0 vs. 81,1 %).
- La SG no fue significativamente diferente en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,91; IC 95 %, 0,75\u20131,11; P = 0,35).
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En un metan\u00e1lisis con informaci\u00f3n de 9885 mujeres de varios ensayos, el riesgo de recidiva a 10 a\u00f1os fue del 19,1 % en el grupo de IA versus 22,7 % en el grupo de tamoxifeno (RR, 0,80; IC 95 %, 0,73\u20130,88; P < 0,001). La tasa de mortalidad general a 10 a\u00f1os tambi\u00e9n se redujo del 24,0 % al 21,3 %. (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,8\u20130,97; P = 0,01).[60][Nivel de evidencia A2]

Tamoxifeno con un inhibidor de la aromatasa secuencial versus tamoxifeno durante 5 a\u00f1os

En varios ensayos y metan\u00e1lisis se examin\u00f3 el efecto de cambiar a anastrozol o exemestano hasta completar 5 a\u00f1os de tratamiento despu\u00e9s de 2 a 3 a\u00f1os de tamoxifeno.[65-67] La evidencia, como se describe a continuaci\u00f3n, indica que la administraci\u00f3n secuencial de tamoxifeno y un IA es superior a continuar con el tamoxifeno durante 5 a\u00f1os.

Evidencia (administraci\u00f3n secuencial de tamoxifeno y un IA vs. tamoxifeno durante 5 a\u00f1os):

Un grupo llev\u00f3 a cabo y notific\u00f3 juntos 2 ensayos en secuencia, en los que participaron 828 pacientes; en un ensayo se us\u00f3 el IA aminoglutetimida y en el otro se us\u00f3 anastrozol.[67] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 78 meses, en los grupos de IA se observ\u00f3 una mejora en la mortalidad general (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,42\u20130,88; P = 0,007).[67][Nivel de evidencia A1]
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Otros 2 ensayos se notificaron juntos.[66] Se asign\u00f3 al azar a 3224 pacientes luego de 2 a\u00f1os de tamoxifeno para continuar con tamoxifeno durante 5 a\u00f1os en total o tomar anastrozol durante 3 a\u00f1os.[67] \n
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- Hubo una diferencia significativa en la SSC (CRI, 0,80; IC 95 %; P = 0,0009), pero no en la SG (SG a 5 a\u00f1os, IC 97 % en el grupo del cruce vs. IC 96 % en el grupo de tamoxifeno solo; P = 0,16).[67][Nivel de evidencia B1]
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En un ensayo grande aleatorizado con enmascaramiento doble (EORTC-10967 [ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) (NCT00003418) grande en el que participaron 4742 pacientes, se compar\u00f3 el uso continuo de tamoxifeno con el cambio a exemestano durante 5 a\u00f1os de terapia en las mujeres que recibieron 2 a 3 a\u00f1os de tamoxifeno.[68][Nivel de evidencia B1] \n
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- Luego del segundo an\u00e1lisis interino planificado, cuando se alcanz\u00f3 una mediana de seguimiento de las pacientes de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a una diferencia muy significativa (P < 0,005) en la SSE (CRI, 0,68) a favor del grupo de exemestano.[68]
- Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95 %, 0,66\u20130,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[69][Nivel de evidencia A1]
- A los 2,5 a\u00f1os de la asignaci\u00f3n aleatoria, menos del 3,3 % de las pacientes del grupo de exemestano presentaron un episodio de SSE (IC 95 %, 1,6\u20134,9). El CRI de la SG fue de 0,85 (IC 95 %, 0,7\u20131,02; P = 0,08).[69]
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En un metan\u00e1lisis de 6 ensayos en los que participaron 11 798 pacientes, la tasa de recidiva a 10 a\u00f1os se redujo del 19 % al 17 % en los grupos que recibieron IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,75\u20130,91; P = 0,0001). La tasa de mortalidad general a 10 a\u00f1os fue del 17,5 % en el grupo de tamoxifeno y del 14,6 % en el grupo de IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73\u20130,91; P = 0,0002).[60][Nivel de evidencia A2]

Tamoxifeno e IA de manera secuencial durante 5 a\u00f1os versus un IA durante 5 a\u00f1os

La evidencia indica que no hay un beneficio del uso en secuencia de tamoxifeno y un IA durante 5 a\u00f1os en comparaci\u00f3n con el uso de un IA durante 5 a\u00f1os.

Evidencia (administraci\u00f3n de tamoxifeno y un IA de manera secuencial vs. un IA durante 5 a\u00f1os):

En un ensayo aleatorizado grande en el que participaron 9779 pacientes, se compar\u00f3 la SSE en mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales que recibieron un tratamiento inicial de tamoxifeno durante 2,5 a 3 a\u00f1os seguido de exemestano para completar 5 a\u00f1os en total versus exemestano solo durante 5 a\u00f1os. Los criterios principales de valoraci\u00f3n fueron la SSE a los 2,75 y a los 5,0 a\u00f1os.[70][Nivel de evidencia B1] \n
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- La tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 85 % en el grupo de tratamiento secuencial y del 86 % en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,88\u20131,08; P = 0,60).
\n
De modo similar, en el ensayo IBCSG 1-98 (NCT00004205), se compararon 2 grupos de tratamiento secuencial con el tratamiento de letrozol durante 5 a\u00f1os.[71][Nivel de evidencia B1] \n
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- No hubo diferencia en la SSE cuando los 2 grupos de tratamiento secuencial se compararon con el tratamiento de letrozol durante 5 a\u00f1os (CRI de letrozol a tamoxifeno, 1,06; IC 95 %, 0,91\u20131,23; P = 0,45 y CRI de tamoxifeno a letrozol, 1,07; IC 95 %, 0,92\u20131,25; P = 0,36).
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En el ensayo FATA-GIM3 (NCT00541086), que no se incluy\u00f3 en el metan\u00e1lisis, se compar\u00f3 el tratamiento con tamoxifeno durante 2 a\u00f1os, seguido de 3 a\u00f1os con uno de los tres IA y el tratamiento con un IA durante 5 a\u00f1os.[72] \n
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- No hubo diferencia significativa en la tasa de SSE a 5 a\u00f1os entre los 2 abordajes de tratamiento (88,5 % en el grupo que cambi\u00f3 de tratamiento y 89,8 % en el grupo de tratamiento desde el inicio con un IA; CRI, 0,89; IC 95 %, 0,73\u20131,08; P = 0,23).
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En un metan\u00e1lisis de los ensayos con 12 779 pacientes, la tasa de recidiva a 7 a\u00f1os se redujo ligeramente del 14,5 % al 13,8 % en los grupos que recibieron un IA durante 5 a\u00f1os (RR, 0,90; IC 95 %, 0,81\u20130,99; P = 0,045). La tasa de mortalidad general a 7 a\u00f1os fue del 9,3 % en los grupos de tamoxifeno seguido por IA y del 8,2 % en los grupos de IA solo (RR, 0,89; IC 95 %, 0,78\u20131,03; P = 0,11).[60][Nivel de evidencia A2]

Un inhibidor de la aromatasa versus otro durante 5 a\u00f1os

La actividad androg\u00e9nica leve del exemestano condujo a la realizaci\u00f3n de un ensayo aleatorizado en el que se evalu\u00f3 si el exemestano podr\u00eda preferirse al anastrozol en t\u00e9rminos de eficacia (es decir, la SSC) y toxicidad, como tratamiento inicial para las mujeres posmenop\u00e1usicas con diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales.[73][Nivel de evidencia A1] En el ensayo MA27 (NCT00066573), 7576 mujeres posmenop\u00e1usicas se asignaron al azar para recibir anastrozol o exemestano durante 5 a\u00f1os. \n
\n
- Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 4,1 a\u00f1os, no se observ\u00f3 diferencia en la eficacia (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87\u20131,18; P = 0,86).[73][Nivel de evidencia B1]
- Los 2 tratamientos tampoco fueron significativamente diferentes en cuanto al efecto en la densidad mineral \u00f3sea o las tasas de fractura.[74][Nivel de evidencia B1]
\n
En el estudio Femara versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE [NCT00248170]), se asign\u00f3 al azar a 4136 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales a recibir letrozol o anastrozol.[75] \n
\n
- No hubo diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,80\u20131,07; P = 0,3150) en el momento del an\u00e1lisis final que se llev\u00f3 a cabo cuando ocurrieron 709 de los 959 episodios previstos.
- No se encontraron diferencias importantes en los eventos adversos entre los grupos.
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En el ensayo FATA-GIM3, 3697 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales se asignaron al azar a recibir uno de los tres IA durante 5 a\u00f1os o despu\u00e9s de 2 a\u00f1os de tamoxifeno.[72] \n
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- No hubo diferencias significativas en la SSE a 5 a\u00f1os (90,0 % para anastrozol, 88,0 % para exemestano y 89,4 % para letrozol; P = 0,24) de los tres grupos de IA.
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Cambio a un inhibidor de la aromatasa despu\u00e9s de 5 a\u00f1os de tamoxifeno

La evidencia, seg\u00fan se describe a continuaci\u00f3n, indica que el cambio a un IA despu\u00e9s de 5 a\u00f1os de tamoxifeno es superior a suspender el tamoxifeno en ese momento.

En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble (CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140]) grande en el que participaron 5187 pacientes, se compar\u00f3 el letrozol versus un placebo en mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer positivo para receptores hormonales que recibieron tamoxifeno durante cerca de 5 a\u00f1os (intervalo, 4,5\u20136,0).[76][Nivel de evidencia B1] \n
\n
- Despu\u00e9s del primer an\u00e1lisis interino planificado, cuando se alcanz\u00f3 una mediana de seguimiento de 2,4 a\u00f1os en las pacientes, se revelaron los resultados debido a una diferencia muy significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI, 0,57) a favor del grupo de letrozol.[76]
- Despu\u00e9s de 3 a\u00f1os de seguimiento, el 4,8 % de las mujeres del grupo de letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios versus el 9,8 % de las mujeres del grupo de placebo (IC 95 % para la diferencia, 2,7\u20137,3 %). Debido a que el estudio se desenmascar\u00f3 de manera temprana, no se dispondr\u00e1 de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[77,78]
- En un an\u00e1lisis actualizado en el que se incluyeron todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del an\u00e1lisis interino.[79] Adem\u00e1s, se encontr\u00f3 una mejora estad\u00edsticamente significativa de la SSE a distancia en las pacientes que recibieron letrozol (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,43\u20130,84; P = 0,002). Si bien no se encontr\u00f3 una diferencia estad\u00edsticamente significativa en la poblaci\u00f3n total del estudio, las pacientes con compromiso ganglionar que recibieron letrozol tambi\u00e9n presentaron una mejora estad\u00edsticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38\u20130,98; P = 0,04), aunque el valor de P no se corrigi\u00f3 para comparaciones m\u00faltiples.
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En el ensayo NSABP B-33 (NCT00016432) que se dise\u00f1\u00f3 para comparar 5 a\u00f1os de exemestano y placebo despu\u00e9s de 5 a\u00f1os de tamoxifeno se interrumpi\u00f3 de modo prematuro cuando se revelaron los resultados del estudio CAN-NCIC-MA17. En el momento del an\u00e1lisis, 560 de las 783 pacientes que se asignaron al azar para recibir exemestano segu\u00edan tomando ese medicamento y 344 de las 779 pacientes que se asignaron al azar para recibir placebo se hab\u00edan cambiado al grupo de exemestano.[80][Nivel de evidencia B1] \n
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- En un an\u00e1lisis por intenci\u00f3n de tratar del criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio, la SSE, se demostr\u00f3 un beneficio no significativo del exemestano (CRI, 0,68; P = 0,07).
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Duraci\u00f3n de la terapia con inhibidores de la aromatasa

No est\u00e1 clara la duraci\u00f3n \u00f3ptima de la terapia con inhibidores de la aromatasa (IA); en ensayos m\u00faltiples se han evaluado cursos que exceden los 5 a\u00f1os.

Evidencia relacionada con la prolongaci\u00f3n de la terapia endocrina pasados 5 a\u00f1os de la terapia adyuvante inicial con inhibidores de la aromatasa:

En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se evalu\u00f3 el efecto de la administraci\u00f3n de letrozol durante 5 a\u00f1os adicionales versus placebo en 1918 mujeres que hab\u00edan recibido un IA por 5 a\u00f1os.[81] Se incluy\u00f3 a pacientes que recibieron tratamiento previo con tamoxifeno. Si bien la mayor\u00eda de las mujeres del estudio (70,6 %) hab\u00edan recibido tamoxifeno adyuvante durante 4,5 a 6 a\u00f1os, una proporci\u00f3n significativa de ellas (20,7 %) hab\u00edan recibido un IA como tratamiento inicial. El criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio fue la SSE. \n
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1. Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,3 a\u00f1os, la SSE mejor\u00f3 de forma significativa en las pacientes asignadas al azar a recibir letrozol (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,48\u20130,91; P = 0,01). La tasa de SSE a 5 a\u00f1os mejor\u00f3 del 91 % al 95 %.[81][Nivel de evidencia B1]
2. No se observaron diferencias en las tasas de SG (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,73\u20131,28; P = 0,83). Se presentaron m\u00e1s fracturas en las pacientes que recibieron letrozol (14 %) que en las que recibieron placebo (9 %) (P = 0,001).
3. Se evalu\u00f3 la CV con los instrumentos Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) y Menopause-Specific QOL (MENQOL). M\u00e1s del 85 % de las participantes completaron las evaluaciones anuales durante 5 a\u00f1os. \n
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  - No se encontraron diferencias entre los grupos en las 4 subescalas de MENQOL ni en el puntaje resumido de SF-36.
  - Los puntajes de SF-36 correspondientes al componente emocional y de dolor corporal fueron significativamente m\u00e1s precarios (P = 0,03) entre las pacientes que recibieron letrozol, pero las diferencias observadas fueron menores que el m\u00ednimo de diferencias cl\u00ednicamente importantes para el instrumento SF-36.
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En un estudio aleatorizado de fase III se evalu\u00f3 el efecto de otros 2,5 a\u00f1os de letrozol versus 5 a\u00f1os de letrozol en 1824 mujeres que hab\u00edan recibido un IA durante 5 a\u00f1os.[Nivel de evidencia B1] [82] \n
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- Los episodios de SSE fueron similares en ambos grupos (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,74\u20131,16). El intervalo sin met\u00e1stasis a distancia tambi\u00e9n fue similar (CRI, 1,06; IC 95 % CI, 0,78\u20131,45).
- En un an\u00e1lisis de subgrupos no se identificaron pacientes que se beneficiaran de la terapia prolongada de 5 a\u00f1os.
- En este estudio no se demostr\u00f3 la superioridad de la terapia con un IA durante 10 a\u00f1os frente a la terapia con un IA durante 7,5 a\u00f1os.
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En el ensayo de fase III (NSABP-B42 [NCT00382070]) se asignaron al azar, con un m\u00e9todo de enmascaramiento doble, a 3966 mujeres que hab\u00edan recibido terapia adyuvante inicial durante 5 a\u00f1os con un IA o tamoxifeno durante 2 a 3 a\u00f1os seguido de un IA, para recibir 5 mg de letrozol o placebo por 5 a\u00f1os adicionales.[83][Nivel de evidencia B1] El an\u00e1lisis planificado de la SSE se llev\u00f3 a cabo despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 6,9 a\u00f1os. \n
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- La tasa de SSE a 7 a\u00f1os fue del 81,3% en el grupo de placebo y del 84,7% en el grupo de letrozol (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,73\u20130,999; P = 0,048). La diferencia observada no fue estad\u00edsticamente significativa cuando se tuvieron en cuenta los an\u00e1lisis interinos.
- No se encontraron diferencias estad\u00edsticamente significativas en los eventos adversos entre los grupos.
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En el ensayo de fase III(SOLE [NCT00553410]) realizado por el IBCSG se se incluyeron 4851 mujeres posmenop\u00e1usicas con resultado positivo para receptores hormonales que hab\u00edan completado la terapia adyuvante con un IA, un modulador selectivo del receptor de estr\u00f3geno (RE) o con ambos durante 5 a\u00f1os. Las pacientes se asignaron al azar para recibir 2,5 mg de letrozol diario durante 5 a\u00f1os o para participar en un programa intermitente que incluy\u00f3 un descanso por 3 meses al final de cada a\u00f1o durante los primeros 4, pero no en el a\u00f1o 5.[84] \n
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- No se observ\u00f3 ventaja del programa intermitente para la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,93\u20131,26; P = 0,31) ni para la frecuencia de los eventos adversos.[84][Nivel de evidencia B1]
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En un ensayo de fase III del Dutch Breast Cancer Study Group (DATA [NCT00301457]) se asignaron al azar a 1860 mujeres aptas (posmenop\u00e1usicas con enfermedad positiva para receptores hormonales que hab\u00edan recibido tamoxifeno durante 2 a 3 a\u00f1os) para recibir 1 mg diario de anastrozol durante 3 o 6 a\u00f1os.[85] \n
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- Al cabo de 3 a\u00f1os, 1660 de estas mujeres no presentaban enfermedad: entre ellas, se observ\u00f3 mejora en la SSE, pero no fue estad\u00edsticamente significativa, igual que en el grupo de terapia prolongada (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,62\u20131,02).[85][Nivel de evidencia B1] Las mialgias y la osteoporosis u osteopenia fueron m\u00e1s frecuentes en el grupo de terapia prolongada.
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En un ensayo italiano de fase III, sin enmascaramiento (NCT01064635), se incluyeron mujeres posmenop\u00e1usicas con resultado positivo para receptores hormonales que hab\u00edan recibido tamoxifeno durante 2 a 3 a\u00f1os. Las pacientes se asignaron al azar para recibir letrozol durante 2 o 3 a\u00f1os (control) o durante 5 a\u00f1os (terapia prolongada). El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI.[86] \n
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- Al cabo de un seguimiento de 11,7 a\u00f1os, la tasa de SSE a 12 a\u00f1os fue del 62 % en el grupo de control y del 67 % en el grupo de terapia prolongada (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,65\u20130,93; P = 0,0064). Estos resultados se confirmaron mediante un an\u00e1lisis de referencia en el que se excluy\u00f3 a las pacientes que presentaron un episodio de SSE o en las que no se logr\u00f3 hacer el seguimiento antes de la divergencia del tratamiento (2\u20133 a\u00f1os despu\u00e9s de la aleatorizaci\u00f3n).
- La tasa de SG a 12 a\u00f1os fue de 84 % en el grupo de control y de 88 % en el grupo de terapia prolongada (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,60\u20130,98; P = 0,036).[86][Nivel de evidencia A1]
- Las artralgias y mialgias de grado 3 o superior fueron un poco m\u00e1s frecuentes en el grupo de terapia prolongada que en el grupo de control (3,0 vs. 2,2 % y 0,9 vs. 0,7 %, respectivamente).
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En el estudio de fase III, ABCSG-16, se inscribieron 3484 mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales que hab\u00edan completado 5 a\u00f1os de terapia endocrina con tamoxifeno o un IA para recibir terapia prolongada con anastrozol durante 2 o 5 a\u00f1os. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSE para las 3208 pacientes que permanecieron en el estudio despu\u00e9s de 2 a\u00f1os. Los criterios secundarios de valoraci\u00f3n fueron la SG, el tiempo transcurrido hasta el c\u00e1ncer de mama contralateral, el tiempo transcurrido hasta un segundo c\u00e1ncer primario, las fracturas y los efectos t\u00f3xicos.[87] \n
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- Al cabo de 10 a\u00f1os de seguimiento, no se encontr\u00f3 diferencia para la SSE entre los 2 grupos (73,6 % para el curso de 2 a\u00f1os vs. 73,9 % para el curso de 5 a\u00f1os [CRI, 0,99; IC 95 %, 0,85\u20131,15; P = 0,90]). Adem\u00e1s, no hubo diferencia entre los grupos en la SG, el tiempo transcurrido hasta el segundo c\u00e1ncer primario y el tiempo hasta que se present\u00f3 c\u00e1ncer de mama contralateral.[87][Nivel de evidencia B1]
- Se observ\u00f3 una tendencia a presentar m\u00e1s fracturas en el grupo de 5 a\u00f1os (4,7 vs. 6,3 %; CRI, 1,35; IC 95 %, 1,00\u20131,84).
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En un ensayo sin enmascaramiento que se hizo en Jap\u00f3n se incluyeron 1697 pacientes que hab\u00edan recibido lo siguiente: 1) 5 a\u00f1os de anastrozol; o 2) 2 a 3 a\u00f1os de tamoxifeno, seguido de 2 a 3 a\u00f1os de anastrozol. Las pacientes se asignaron al azar para suspender el tratamiento con anastrozol o continuarlo durante 5 a\u00f1os. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSE.[88] \n
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- En un an\u00e1lisis que se hizo despu\u00e9s de que todas las pacientes completaron el tratamiento del protocolo, la SSE fue superior en el grupo que continu\u00f3 con el tratamiento (tasa de SSE a 5 a\u00f1os, 91 vs. 86 %; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,46\u20130,83; P < 0,0010).[88][Nivel de evidencia B1]
- No hubo diferencia en la SSE a distancia ni en la SG.
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Terapia endocrina y terapia con inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas

Las cinasas CDK4 y CDK6 se vincularon con la proliferaci\u00f3n continuada de c\u00e9lulas del c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y resistente a la terapia endocrina. La FDA aprob\u00f3 el tratamiento con inhibidores de cinasas dependiente de ciclinas (CDK), combinado con terapia endocrina, como terapia de primera l\u00ednea o posterior para las pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2; en la actualidad se est\u00e1 estudiando en el entorno adyuvante. Actualmente, el abemaciclib es el \u00fanico inhibidor de CDK aprobado por la FDA en el entorno adyuvante.

Evidencia (inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas en el entorno adyuvante):

En el ensayo monarchE (NCT03155997) se examin\u00f3 el efecto de a\u00f1adir abemaciclib a la terapia endocrina est\u00e1ndar en mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 con un riesgo alto de recidiva.[89] En el ensayo se inscribieron 5630 mujeres que cumpl\u00edan con uno de los siguientes criterios: compromiso de 4 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos; o compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos y tama\u00f1o tumoral de 5 cm o m\u00e1s, grado histol\u00f3gico 3 o Ki67 central del 20 % o superior. Las mujeres se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 1:1 al tratamiento de referencia con terapia endocrina adyuvante con 150 mg de abemaciclib (sin enmascaramiento) o sin este 2 veces al d\u00eda durante 2 a\u00f1os. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI y los criterios secundarios de valoraci\u00f3n fueron la SSRD, la SG y la inocuidad. \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses, en un an\u00e1lisis se observ\u00f3 que la adici\u00f3n de abemaciclib produjo una mejora importante en la SSEI (SSEI a 5 a\u00f1os: 76 vs. 83 %; CRI, 0,680; IC 95 %, 0,599\u20130,772; P < 0,001) y SSRD (SSRD a 5 a\u00f1os: 79 vs. 86 %; CRI, 0,675; IC 95 %, 0,588\u20130,774; P < 0,001).
- Hubo 208 muertes en el grupo de abemaciclib y 234 muertes en el grupo de terapia endocrina sola. Esta diferencia no fue estad\u00edsticamente significativa.[90][Nivel de evidencia B1]
- Debido a los eventos adversos, se produjo ajuste de las dosis en 1901 pacientes (68,1 %); el 56,9 % de estas pacientes tuvieron que omitir dosis y al 41,2 % se les redujo la dosis. En el grupo de abemaciclib, 463 pacientes (16,6 %) interrumpieron el tratamiento con abemaciclib debido a efectos adversos; de ellos, 306 siguieron recibiendo terapia endocrina.[89]
- Se encontraron resultados similares en un an\u00e1lisis de subgrupos preespecificado de pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante y presentaron enfermedad residual despu\u00e9s de la cirug\u00eda.[91]
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En el ensayo NATALEE (NCT03701334) se evalu\u00f3 la adici\u00f3n de ribociclib a la terapia adyuvante est\u00e1ndar en mujeres y hombres con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales negativo para HER2 en estadios II a III.[92] Un total de 5101 pacientes se asignaron al azar sin enmascaramiento para recibir un IA no esteroideo solo o en combinaci\u00f3n con ribociclib dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento con un IA no esteroideo. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI. \n
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- En el momento del segundo an\u00e1lisis interino planificado, cuando la mediana de duraci\u00f3n del seguimiento fue de 28 meses, hubo una diferencia significativa en la SSEI a favor del grupo de ribociclib (SSEI a 3 a\u00f1os, 90 % para ribociclib con IA no esteroideo vs 87 % para el IA no esteroideo solo) (CRI, 0,75; IC 95 %, 0,62\u20130,91; P = 0,003). Este valor P super\u00f3 el l\u00edmite predeterminado de 0,0256.[92][Nivel de evidencia B1]
- Los criterios exploratorios de valoraci\u00f3n de la SSE a distancia, SSR, SSRD y SG favorecieron al grupo de ribociclib, pero las diferencias no se probaron formalmente para determinar la significaci\u00f3n en este an\u00e1lisis.
- La neutropenia (62 vs. 4,5 %) y los eventos adversos que afectaron el h\u00edgado (25,4 vs. 10,6 %) fueron m\u00e1s comunes en el grupo de ribociclib con el IA no esteroideo que en el grupo del IA no esteroideo solo. Un total de 477 pacientes interrumpieron el tratamiento con ribociclib y 554 pacientes tuvieron que reducir la dosis. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
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En el ensayo PALLAS (NCT02513394) se estudi\u00f3 el efecto de a\u00f1adir palbociclib a la terapia adyuvante est\u00e1ndar en mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales negativo para HER2 en estadios II a III.[93] En este ensayo, 5760 mujeres que hab\u00edan iniciado la terapia endocrina adyuvante en los \u00faltimos 6 meses se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 1:1 sin enmascaramiento a recibir palbociclib y terapia endocrina o terapia endocrina sola. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI. \n
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- En el momento del segundo an\u00e1lisis interino, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,76\u20131,15; tasas de SSEI a 3 a\u00f1os, 88,2 vs. 88,5 %; P = 0,51).[93][Nivel de evidencia B1] En el an\u00e1lisis final planificado se observaron resultados similares.[94]
- El comit\u00e9 de vigilancia de datos de inocuidad recomend\u00f3 que se interrumpiera el palbociclib en las pacientes cuando el estad\u00edgrafo de contraste para futilidad superara el umbral preespecificado.
- La neutropenia y la leucopenia fueron mucho m\u00e1s comunes en las pacientes del grupo de palbociclib, y la fatiga fue un poco m\u00e1s frecuente. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
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Terapia de modificaci\u00f3n \u00f3sea para el c\u00e1ncer de mama en estadios I, II y III

Se evaluaron los bisfosfonatos y el denosumab como terapias adyuvantes para el c\u00e1ncer de mama en estadio temprano; sin embargo, su funci\u00f3n no est\u00e1 clara. En comparaci\u00f3n con el denosumab, la cantidad de evidencia que respalda los bisfosfonatos es mayor, y hay evidencia que respalda una reducci\u00f3n en la mortalidad por c\u00e1ncer de mama\u2014un criterio con m\u00e1s relevancia cl\u00ednica. No se ha determinado la duraci\u00f3n \u00f3ptima de la terapia con bisfosfonato.

Evidencia (bisfosfonatos para el tratamiento del c\u00e1ncer de mama en estadio temprano):

En un metan\u00e1lisis se incluy\u00f3 informaci\u00f3n de 18 766 pacientes que participaron en 26 ensayos adyuvantes con cualquier tipo de bisfosfonato.[95] En general, el uso de bisfosfonatos se relacion\u00f3 con reducciones con significaci\u00f3n estad\u00edstica lim\u00edtrofe para las recidivas en general (RR, 0,94; IC 95 %, 0,87\u20131,01; P bilateral = 0,08), las recidivas a distancia (RR, 0,92; IC 95 %, 0,85\u20130,99; P bilateral = 0,03) y la mortalidad por c\u00e1ncer de mama (RR, 0,91; IC 95 %, 0,83\u20130,99; P bilateral = 0,04), mientras que la reducci\u00f3n de las recidivas \u00f3seas fue m\u00e1s clara (RR, 0,83; IC 95 %, 0,73\u20130,94; P bilateral = 0,004). \n
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- En un an\u00e1lisis de subgrupos preespecificado de mujeres premenop\u00e1usicas, el tratamiento no tuvo un efecto aparente en ning\u00fan resultado, pero en 11 767 mujeres posmenop\u00e1usicas produjo reducciones muy significativas en las recidivas en general (RR, 0,86; IC 95 %, 0,78\u20130,94; P bilateral = 0,002), las recidivas a distancia (RR, 0,82; IC 95 %, 0,74\u20130,92; P bilateral = 0,0003), las recidivas \u00f3seas (RR, 0,72; IC 95 %, 0,60\u20130,86; P bilateral = 0,0002) y la mortalidad por c\u00e1ncer de mama (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73\u20130,93; P bilateral = 0,002).[95]
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En el ensayo ABCSG-18 (NCT00556374) participaron 3435 mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales que estaban recibiendo un IA. Las pacientes se asignaron al azar para recibir denosumab o un placebo cada 6 meses durante la terapia con un IA.[96] Se revel\u00f3 el tratamiento de las pacientes cuando se notificaron los resultados relacionados con los episodios \u00f3seos y se permiti\u00f3 el cambio de las pacientes del grupo de placebo al grupo del f\u00e1rmaco activo. \n
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- En un an\u00e1lisis por intenci\u00f3n de tratar acorde con la asignaci\u00f3n original, la SSE, un criterio secundario de valoraci\u00f3n, mejor\u00f3 en las pacientes que recibieron denosumab (tasa de SSE a 5 a\u00f1os, 89 vs. 87 %; CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69\u20130,98; P = 0,0260).[96][Nivel de evidencia B1]
- La frecuencia de eventos adversos fue similar en los 2 grupos.
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En el ensayo D-CARE (NCT01077154) se asignaron al azar a 4509 mujeres con c\u00e1ncer de mama en estadio II o III para recibir denosumab o placebo.[97] \n
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- El criterio principal de valoraci\u00f3n de la supervivencia sin met\u00e1stasis \u00f3sea no fue significativamente diferente entre los grupos (mediana no alcanzada en ninguno de los grupos; CRI, 0,97; IC 95 %, 0,82\u22121,14; P = 0,70).[97][Nivel de evidencia B1]
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En el ensayo SUCCESS (NCT02181101) participaron 3421 pacientes de c\u00e1ncer de mama con compromiso ganglionar o de riesgo alto (\u2265pT2, grado 3, negativo para receptores hormonales, o en mujeres de 35 a\u00f1os de edad o menos) sin compromiso ganglionar que hab\u00edan completado la quimioterapia adyuvante. Las pacientes se asignaron al azar para recibir 4 mg de zoledronato intravenoso (IV) durante 2 a\u00f1os (cada 3 meses) o 5 a\u00f1os (cada 3 meses durante 2 a\u00f1os y luego cada 6 meses durante 3 a\u00f1os). Solo las pacientes que completaron el tratamiento con zoledronato durante 2 a\u00f1os (1447 en el grupo de 2 a\u00f1os; 1729 en el grupo de 5 a\u00f1os) se incluyeron en el an\u00e1lisis final. Los criterios principales de valoraci\u00f3n del estudio fueron la SSE y la SG.[98] \n
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- Los desenlaces fueron similares en ambos grupos para la SSE (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,76\u20131,25; P = 0,83) y la SG (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,65\u20131,34; P = 0,71).[98][Nivel de evidencia A1]
- Los resultados de este estudio no establecen con certeza por cu\u00e1nto tiempo deben administrarse los bisfosfonatos seg\u00fan se explic\u00f3 en el editorial adjunto.[99]
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Inhibidores de PARP adyuvantes para pacientes con variantes germinales de los genes BRCA1 y BRCA2

La funci\u00f3n de la inhibici\u00f3n de la poli-(ADP-ribosa)\u2013polimerasa (PARP) como tratamiento adyuvante se evalu\u00f3 en pacientes que presentaron c\u00e1ncer de mama en una edad temprana y variantes patog\u00e9nicas germinales de los genes BRCA1 o BRCA2. El BRCA1 y el BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican prote\u00ednas que participan en la reparaci\u00f3n del DNA (v\u00eda de reparaci\u00f3n por recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga). La PARP cumple una funci\u00f3n importante en la reparaci\u00f3n del DNA.

Evidencia (olaparib):

En el ensayo OlympiA (NCT02032823) se asignaron al azar a 1836 pacientes con c\u00e1ncer de mama negativo para HER2 y variantes patog\u00e9nicas germinales de los genes BRCA1 o BRCA2 para recibir olaparib adyuvante durante 1 a\u00f1o (300 mg 2 veces al d\u00eda) o placebo. Todas las mujeres completaron el tratamiento mediante cirug\u00eda y quimioterapia o radioterapia neoadyuvante o adyuvante. El riesgo m\u00e1s alto de recidiva de las pacientes se determin\u00f3 seg\u00fan el tama\u00f1o del tumor, el compromiso ganglionar o la presencia de c\u00e1ncer residual despu\u00e9s de la terapia neoadyuvante.[100] \n
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Criterios de selecci\u00f3n de las pacientes sometidas a cirug\u00eda inicial y tratadas con quimioterapia adyuvante
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- Pacientes con c\u00e1ncer de mama triple negativo (TNBC) que ten\u00edan enfermedad con compromiso ganglionar axilar (\u2265pN1, cualquier tama\u00f1o del tumor) O enfermedad sin compromiso ganglionar axilar y un tumor primario invasivo de tama\u00f1o superior a 2 cm (pN0, \u2265pT2).
- Pacientes con resultado positivo para ER o PR y negativo para HER que tuvieran compromiso en al menos 4 ganglios linf\u00e1ticos confirmados mediante pruebas anatomopatol\u00f3gicas.
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Criterios de selecci\u00f3n de las pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante seguida de cirug\u00eda
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- Pacientes con TNBC que ten\u00edan un c\u00e1ncer invasivo residual en la mama o los ganglios linf\u00e1ticos resecados (es decir, ausencia de RPC).
- Pacientes con resultado positivo para ER o PR y negativo para HER2 que tuvieran un c\u00e1ncer invasivo residual en la mama o los ganglios linf\u00e1ticos resecados CPS+EG (estadio Cl\u00ednico/eStadio Patol\u00f3gico +estado de ER/Grado nuclear) de 3 o m\u00e1s.[101]
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El criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio fue la supervivencia sin enfermedad invasiva (SSEI).[100][Nivel de evidencia B1]
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1. En el momento del primer (y \u00fanico) an\u00e1lisis interino planificado, cuando se presentaron 284 episodios (es decir, enfermedad invasiva o muerte), el CRI para la SSEI favoreci\u00f3 mucho al grupo de olaparib y excedi\u00f3 el umbral de significaci\u00f3n preespecificada para la interrupci\u00f3n (tasa de SSEI a 3 a\u00f1os, 85,9 vs 77,1 %; CRI, 0,58; IC 99,5 %, 0,41\u20130,82; P < 0,001).[100][Nivel de evidencia B1]
2. La SSE a distancia tambi\u00e9n tuvo una mejora estad\u00edsticamente significativa en las pacientes que recibieron olaparib (CRI 0,57; IC 99,5 %, 0,39\u20130,83; P < 0,001).
3. Asimismo, se observ\u00f3 una diferencia en la SG (CRI, 0,68; IC 99 %, 0,44\u20131,05; P = 0,02), pero no alcanz\u00f3 el nivel de significaci\u00f3n preespecificado cuando se corrigi\u00f3 por pruebas m\u00faltiples (P < 0,01).
4. Los eventos adversos de grado 3 o superior que se presentaron en m\u00e1s del 1 % de las pacientes del grupo de olaparib incluyeron anemia (8,7 %), disminuci\u00f3n del recuento de neutr\u00f3filos (4,8 %), disminuci\u00f3n del recuento de gl\u00f3bulos blancos (3,0 %), fatiga (1,8 %) y linfopenia (1,2 %). No se presentaron efectos adversos de grado 3 o superior en m\u00e1s del 1 % de las pacientes en el grupo de placebo.
5. Los resultados informados por las pacientes se evaluaron entre los 1538 participantes que completaron un cuestionario inicial y al menos un cuestionario posterior.[102] \n
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  - Las pacientes que recibieron olaparib presentaron m\u00e1s fatiga que las pacientes que recibieron placebo y esta diferencia fue estad\u00edsticamente significativa, pero las diferencias no cumplieron con los criterios de significaci\u00f3n cl\u00ednica. La fatiga se resolvi\u00f3 con el tiempo una vez que se suspendi\u00f3 el tratamiento.
  - Las pacientes que recibieron olaparib tuvieron aumentos peque\u00f1os pero estad\u00edsticamente y cl\u00ednicamente significativos en los puntajes de n\u00e1useas, v\u00f3mitos y p\u00e9rdida de apetito durante el tratamiento.[102][Nivel de evidencia A3]
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C\u00e1ncer de mama triple negativo en estadios I, II y III

El c\u00e1ncer de mama triple negativo (TNBC) se define por la ausencia de tinci\u00f3n de ER, PR y HER2. El TNBC es insensible a algunas de las terapias m\u00e1s eficaces para pacientes con c\u00e1ncer de mama, incluso la terapia dirigida a HER2 como los reg\u00edmenes con trastuzumab y las terapias endocrinas como aquellas con tamoxifeno o IA.

Terapia preoperatoria para el c\u00e1ncer de mama triple negativo

Las pacientes con TNBC a menudo reciben terapia sist\u00e9mica preoperatoria.

Quimioterapia

Se han observado resultados prometedores con la adici\u00f3n de carboplatino a los reg\u00edmenes de quimioterapia combinada de antraciclinas y taxanos en pacientes con TNBC.

Evidencia (adici\u00f3n de carboplatino a un r\u00e9gimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para pacientes con TNBC):

En el estudio GeparSixto (NCT01426880), se a\u00f1adi\u00f3 carboplatino al tratamiento de base con antraciclinas y taxanos.[103][Nivel de evidencia B3] \n
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- En pacientes con TNBC, se observaron tasas m\u00e1s altas de RPC con la adici\u00f3n de carboplatino al tratamiento de base con antraciclinas y taxanos en comparaci\u00f3n con la administraci\u00f3n del r\u00e9gimen de antraciclinas y taxanos solo (36,9 vs. 53,2 %; P = 0,005).
- Las pacientes con variantes de BRCA1 o BRCA2 tuvieron una tasa m\u00e1s alta de RPC que no aument\u00f3 con la adici\u00f3n de carboplatino (66,7 % en el grupo que no recibi\u00f3 derivados del platino vs. 65,7 % en el grupo que recibi\u00f3 derivados del platino).
- La tasa de SSE a 3 a\u00f1os fue m\u00e1s alta en las pacientes con TNBC asignadas al azar al grupo de carboplatino (86,1 vs. 75,8 %; CRI, 0,56; IC 95 %, 0,34\u22120,93), pero no hubo diferencias en la SG.[104]
- El r\u00e9gimen m\u00e1s intensivo tambi\u00e9n se relacion\u00f3 con aumento de toxicidad e interrupciones del tratamiento (39 vs. 48 %).
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En el ensayo CALGB 40603 (NCT00861705) se compar\u00f3 la administraci\u00f3n del tratamiento de base con antraciclinas y taxanos solo, con el tratamiento de base con antraciclinas y taxanos combinado con carboplatino en pacientes con TNBC en estadios II y III.[105][Nivel de evidencia B3] \n
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- La tasa de RPC en la mama y la axila fue del 54 % para el grupo que recibi\u00f3 el tratamiento de base con antraciclinas y taxanos combinado con carboplatino versus el 41 % para el grupo que recibi\u00f3 el tratamiento de base solo (P = 0,0029).
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Inmunoterapia

Evidencia (adici\u00f3n de pembrolizumab al r\u00e9gimen de quimioterapia en pacientes con TNBC en estadio II o III):

En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, KEYNOTE-522 (NCT03036488) se evalu\u00f3 la adici\u00f3n de la inmunoterapia a la quimioterapia neoadyuvante en las pacientes con TNBC en estadios II y III.[106][Nivel de evidencia B1] Las participantes se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 2:1 para recibir quimioterapia neoadyuvante (paclitaxel y carboplatino, seguida de doxorrubicina y ciclofosfamida) con pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante o placebo neoadyuvante y adyuvante. Los criterios coprimarios de valoraci\u00f3n fueron la tasa de RPC y la SSC. La tasa de RPC, seg\u00fan se report\u00f3 durante el primer an\u00e1lisis interino en las primeras 602 participantes (grupo de pembrolizumab, n = 401; grupo de placebo, n = 201), favoreci\u00f3 al grupo de pembrolizumab. \n
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- Se observ\u00f3 una RPC en el 64,8 % de las pacientes del grupo de pembrolizumab y en el 51,2 % de las pacientes del grupo de placebo (diferencia del tratamiento estimada 13,6 %; IC 95 %, 5,4\u221221,8 %; P < 0,001). Cerca del 80 % de los tumores fueron positivos para el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1), pero se observaron beneficios del pembrolizumab en la RPC sin importar el estado de PD-L1.
- En el momento del cuarto an\u00e1lisis interino, cuando la mediana de seguimiento fue de 39 meses, se observ\u00f3 una mejora en la SSC de las pacientes que recibieron pembrolizumab. La tasa de SSC a 36 meses fue del 84,5 % en las pacientes que recibieron pembrolizumab y del 76,8 % en las que recibieron placebo (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,48\u20130,82; P < 0,001).[107][Nivel de evidencia B1]
- Los datos de SSC son preliminares.
- Se presentaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 76,8 % de las participantes del grupo de pembrolizumab y en el 72,2 % de las del grupo de placebo. Se presentaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 32,5 % de las participantes del grupo de pembrolizumab y en el 19,5 % de las del grupo de placebo. En el grupo de pembrolizumab, se present\u00f3 con mayor frecuencia exantemas, reacciones a la infusi\u00f3n e insuficiencia suprarrenal de grado 3 o superior.
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Terapia posoperatoria para el c\u00e1ncer de mama triple negativo

Por lo habitual, se administra quimioterapia combinada en el entorno adyuvante a las pacientes que se someten a cirug\u00eda primero. Aunque no hay un tratamiento de referencia establecido en este entorno, en el siguiente ensayo se proporciona evidencia de que un r\u00e9gimen sin antraciclinas puede ser apropiado:

Evidencia (reg\u00edmenes adyuvantes sin antraciclinas):

En el ensayo PATTERN (NCT01216111) se compar\u00f3 un r\u00e9gimen que inclu\u00eda antraciclinas (ciclofosfamida, 5-FU, epirrubicina y docetaxel [CEF-T]) con uno de paclitaxel y carboplatino (PCb) en 647 mujeres de la China con TNBC sometidas a cirug\u00eda definitiva previa. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSE.[108] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 62 meses, la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 86,5 % en las pacientes que recibieron PCb y del 80,3 % en las pacientes que recibieron CEF-T (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,44\u20130,96; P = 0,03).[108][Nivel de evidencia B1]
- Entre los grupos, no hubo diferencia estad\u00edsticamente significativa en la SG (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,42-1,22; P = 0,22).
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Terapia con capecitabina

La terapia con capecitabina aument\u00f3 la SSE cuando se administr\u00f3 despu\u00e9s de la terapia adyuvante convencional.

Evidencia (terapia con capecitabina para pacientes que no hab\u00edan recibido terapia sist\u00e9mica preoperatoria):

En el ensayo SYSUCC-001 (NCT01112826) se incluyeron 443 mujeres (434 analizadas) con TNBC de 13 instituciones de la China. Las mujeres hab\u00edan recibido quimioterapia adyuvante y se asignaron al azar a no recibir terapia adicional o a recibir capecitabina en dosis de 650 mg/m2 2 veces al d\u00eda durante 1 a\u00f1o. El criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio fue la SSE.[109] \n
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- Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 61 meses, la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 82,5 % en las pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con capecitabina en comparaci\u00f3n con el 73,0 % en las que no recibieron terapia adicional (CRI, 0,64; IC 95 %, 0,42\u20130,95; P = 0,03).[109][Nivel de evidencia B1]
- El 45 % de las pacientes que recibieron capecitabina presentaron eritrodisestesia palmoplantar, que en el 7,7 % de estas pacientes fue de grado 3.
- La tasa de pacientes que completaron 1 a\u00f1o de terapia fue del 82,8 %.
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Evidencia (terapia con capecitabina para pacientes que hab\u00edan recibido terapia sist\u00e9mica preoperatoria):

En un estudio realizado en Jap\u00f3n y Corea, 910 mujeres con c\u00e1nceres de mama negativos para HER2 se asignaron al azar y sin enmascaramiento a recibir 6 a 8 ciclos de 3 semanas de capecitabina o a no recibir m\u00e1s quimioterapia. Las pacientes ten\u00edan enfermedad residual despu\u00e9s de la quimioterapia preoperatoria con antraciclinas, taxanos o ambos, y el 30 % de ella tambi\u00e9n ten\u00edan enfermedad negativa para receptores hormonales. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSE.[110] El estudio se interrumpi\u00f3 debido a los resultados de un an\u00e1lisis interino planificado y se hizo el an\u00e1lisis final en ese momento. \n
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- En el an\u00e1lisis final, en el que participaron 887 pacientes aptas, la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 74 % en el grupo de capecitabina y del 67 % en el grupo que no recibi\u00f3 m\u00e1s quimioterapia (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53\u20130,92; P = 0,01).[Nivel de evidencia B1]
- La SG fue un criterio secundario de valoraci\u00f3n. La tasa de SG a5 a\u00f1os fue del 89,2 % en el grupo de capecitabina y del 83,6 % en el grupo que no recibi\u00f3 m\u00e1s quimioterapia (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,39\u20130,90; P = 0,01).
- En un an\u00e1lisis de subconjuntos, la SG se prolong\u00f3 de manera significativa solo en las pacientes con enfermedad negativa para receptores hormonales. Entre estas pacientes, la tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 78,8 % en el grupo de capecitabina y del 70,3 % en el grupo que no recibi\u00f3 m\u00e1s quimioterapia (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,30\u20130,90).
- En el grupo de capecitabina, el 73,4 % de las pacientes presentaron eritrodisestesia palmoplantar de distinta intensidad.
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Estos abordajes se deben considerar para las pacientes con enfermedad residual despu\u00e9s de la terapia preoperatoria. Las pacientes tambi\u00e9n pueden considerar la participaci\u00f3n en ensayos cl\u00ednicos de terapias nuevas. Los ensayos cl\u00ednicos para esta poblaci\u00f3n de pacientes incluyeron el EA1131 (NCT02445391), un ensayo cl\u00ednico de fase III en el que se asign\u00f3 al azar a pacientes con TNBC de tipo basal residual despu\u00e9s de la terapia preoperatoria para recibir quimioterapia a base de platino o capecitabina, y el S1418/BR006 (NCT02954874), un ensayo de fase III en el que se evalu\u00f3 la eficacia del pembrolizumab como terapia adyuvante para pacientes con TNBC residual (c\u00e1ncer invasivo \u22651 cm o ganglios con enfermedad residual) despu\u00e9s de la terapia preoperatoria. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre ensayos cl\u00ednicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Inmunoterapia

En un ensayo que ya se complet\u00f3, no se observ\u00f3 beneficio cuando se a\u00f1adi\u00f3 atezolizumab a la quimioterapia posoperatoria.

Evidencia (atezolizumab posoperatorio):

En el ensayo ALEXANDRA/IMpassion030 (NCT03498716), 2199 mujeres que no recibieron terapia sist\u00e9mica preoperatoria se asignaron de manera aleatoria a recibir quimioterapia con atezolizumab o sin este despu\u00e9s de la cirug\u00eda. El r\u00e9gimen de quimioterapia incluy\u00f3 paclitaxel y ciclofosfamida con doxorrubicina o epirrubicina. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI. El comit\u00e9 de vigilancia de datos e inocuidad del estudio decidi\u00f3 suspender la inscripci\u00f3n de pacientes de manera prematura debido a resultados intrascendentes.[111] \n
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- En el an\u00e1lisis final no se demostr\u00f3 un beneficio en la SSEI cuando se a\u00f1adi\u00f3 atezolizumab (CRI, 1,11; IC 95 %, 0,87\u20131,42; P = 0,38)[111][Nivel de evidencia B1]
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C\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadios I, II y III

Las pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 que tambi\u00e9n es positivo para receptores hormonales reciben terapia hormonal como se describe en la secci\u00f3n C\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales negativo para HER2 en estadios I, II y III.

Terapia preoperatoria para el c\u00e1ncer de mama positivo para HER2

Tras el \u00e9xito en el entorno de tratamiento adyuvante, los informes iniciales de los estudios de fase II indicaron mejoras en las tasas de RPC cuando se a\u00f1adi\u00f3 trastuzumab (anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER2) a los reg\u00edmenes preoperatorios con antraciclinas y taxanos.[112][Nivel de evidencia B3] Esto se confirm\u00f3 en estudios de fase III.[113,114]

Trastuzumab

Evidencia (trastuzumab):

En el estudio aleatorizado de fase III NeOAdjuvant Herceptin (NOHA), se asign\u00f3 al azar a pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2, localmente avanzado o inflamatorio, a recibir quimioterapia preoperatoria y 1 a\u00f1o de terapia con trastuzumab o sin esta.[114][Nivel de evidencia A1] \n
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- En los resultados del estudio se confirm\u00f3 que la adici\u00f3n de trastuzumab a la quimioterapia preoperatoria produjo, no solo una mejora de las respuestas cl\u00ednicas (87 vs. 74 %) y de las respuestas patol\u00f3gicas (mama y axila, 38 vs. 19 %), sino tambi\u00e9n de la SSC, el criterio principal de valoraci\u00f3n.[114][Nivel de evidencia A1]
- Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 5,4 a\u00f1os, el beneficio para la SSC fue del 58 % con la adici\u00f3n de trastuzumab a la quimioterapia (IC 95 %, 48\u201366 %) y del 43 % (IC 95 %, 34\u201352 %) en las pacientes del grupo de quimioterapia sola. El CRI no ajustado de la SSC entre los 2 grupos aleatorizados de tratamiento para el c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 fue de 0,64 (IC 95 %, 0,44\u20130,93; P bilateral del orden logar\u00edtmico = 0,016). La SSC se relacion\u00f3 en gran medida con la RPC en las pacientes que recibieron trastuzumab.[115]
- Se present\u00f3 insuficiencia card\u00edaca sintom\u00e1tica en 2 pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simult\u00e1neos durante 2 ciclos. El n\u00famero relativamente bajo de disminuciones de la fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n del ventr\u00edculo izquierdo (FEVI) y la presencia de solo 2 episodios card\u00edacos se explicaron por una vigilancia cuidadosa de la FEVI y una dosis total de doxorrubicina que no excedi\u00f3 los 180 mg/m2. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Efectos cardiot\u00f3xicos del trastuzumab adyuvante.[114][Nivel de evidencia B1]
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Debido a la preocupaci\u00f3n por la administraci\u00f3n conjunta de trastuzumab y antraciclinas, en un ensayo de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asign\u00f3 al azar a pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 operable a recibir trastuzumab secuencial o simult\u00e1neo con el componente de antraciclina (5-FU, epirrubicina y ciclofosfamida [FEC]) del r\u00e9gimen de quimioterapia preoperatoria.[116][Nivel de evidencia B3] \n
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- El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la RPC. No hubo una diferencia significativa en la tasa de RPC mamaria entre los grupos (56,5 % en el grupo secuencial, 54,2 % en el grupo simult\u00e1neo; diferencia de 2,3 %, IC 95 %, -9,3 a 13,9).
- Se identificaron disminuciones asintom\u00e1ticas de la FEVI durante la quimioterapia preoperatoria en proporciones similares de pacientes en cada grupo.
- La SSE y la SG fueron los criterios secundarios de valoraci\u00f3n. Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 5,1 a\u00f1os, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,56\u22121,83; P = 0,96) ni en la SG (CRI, 1,17; IC 95 %, 0,48\u22122,88; P = 0,73) entre los grupos de tratamiento secuencial y simult\u00e1neo.[117]
- A partir de estos hallazgos, no se justifica la administraci\u00f3n simult\u00e1nea de trastuzumab con antraciclinas.
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Tambi\u00e9n se aprob\u00f3 una formulaci\u00f3n subcut\u00e1nea (SC) de trastuzumab.

En el ensayo SafeHer (NCT01566721) se evalu\u00f3 la inocuidad y tolerabilidad del trastuzumab SC autoadministrado versus administrado por un profesional cl\u00ednico en pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadios I a III.[118] La quimioterapia se administr\u00f3 de forma simult\u00e1nea o secuencial.

En un ensayo de fase III (Hannah [NCT00950300]) tambi\u00e9n se demostr\u00f3 que el comportamiento farmacocin\u00e9tico y la eficacia del trastuzumab SC no son inferiores a la formulaci\u00f3n IV. En este ensayo internacional sin enmascaramiento (n = 596), se asign\u00f3 al azar a mujeres con c\u00e1ncer de mama localmente avanzado y operable, o c\u00e1ncer de mama inflamatorio y positivo para HER2 para recibir quimioterapia preoperatoria (a base de antraciclinas y taxanos), con trastuzumab SC o IV cada 3 semanas antes de la cirug\u00eda. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante hasta completar 1 a\u00f1o de tratamiento.[119][Nivel de evidencia B1] La diferencia entre las tasas de RPC de ambos grupos fue de un 4,7 % (IC 95 %, 4,0\u201313,4 %); del 40,7 % en el grupo de administraci\u00f3n IV versus el 45,4 % en el grupo de administraci\u00f3n SC, lo que demostr\u00f3 que la ausencia de inferioridad de la formulaci\u00f3n SC. La SSC y la SG fueron criterios secundarios de valoraci\u00f3n. La SSC a 6 a\u00f1os fue del 65 % en ambos grupos (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,74\u20131,29). La tasa de SG a 6 a\u00f1os fue del 84 % en ambos grupos (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,61\u22121,45).[120]

Tambi\u00e9n se encuentran en investigaci\u00f3n terapias m\u00e1s nuevas dirigidas a HER2 (lapatinib, pertuzumab). Al parecer, un abordaje bidirigido al receptor HER2 aumenta la tasa de RPC. Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado ninguna ventaja de supervivencia con este abordaje.[121,122]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un ep\u00edtopo espec\u00edfico en el dominio extracelular del receptor HER2 e inhibe su dimerizaci\u00f3n. El pertuzumab en combinaci\u00f3n con trastuzumab, con quimioterapia o sin esta, se evalu\u00f3 en 2 ensayos cl\u00ednicos preoperatorios cuyo objetivo era mejorar las tasas de RPC observadas con trastuzumab y quimioterapia.

Evidencia (pertuzumab):

En el ensayo aleatorizado sin enmascaramiento de fase II NeoSPHERE (NCT00545688),[121] se asign\u00f3 al azar a 417 mujeres con tumores de m\u00e1s de 2 cm o compromiso ganglionar, que ten\u00edan c\u00e1ncer de mama positivo para HER2, a 1 de 4 reg\u00edmenes preoperatorios:[121][Nivel de evidencia B3] \n
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1. Docetaxel y trastuzumab.
2. Docetaxel, trastuzumab y pertuzumab.
3. Pertuzumab y trastuzumab.
4. Docetaxel y pertuzumab.
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Se observaron los siguientes resultados:
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- Las tasas de RPC fueron del 29 % para docetaxel y trastuzumab, del 46 % para docetaxel, trastuzumab y pertuzumab, del 17 % para pertuzumab y trastuzumab y del 24 % para docetaxel y pertuzumab. Por lo tanto, la tasa m\u00e1s alta de RPC se observ\u00f3 en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo dual de HER2 y quimioterapia.
- La adici\u00f3n de pertuzumab a la combinaci\u00f3n de docetaxel y trastuzumab no aument\u00f3 los efectos t\u00f3xicos, como el riesgo de episodios card\u00edacos adversos.
- Las tasas de SSP y SSE no mejoraron pese a que se observ\u00f3 una tasa alta de RPC con el bloqueo dual de HER2 y quimioterapia; sin embargo el ensayo NeoSPHERE no tuvo una potencia estad\u00edstica suficiente como para detectar diferencias a largo plazo en los resultados de eficacia.[123]
\n
En el ensayo aleatorizado sin enmascaramiento de fase II TRYPHAENA (NCT00976989) se busc\u00f3 evaluar la tolerabilidad y la actividad del trastuzumab y el pertuzumab.[124][Nivel de evidencia B3] Se asign\u00f3 al azar a 225 mujeres con tumores de m\u00e1s de 2 cm o compromiso ganglionar, que ten\u00edan c\u00e1ncer de mama localmente avanzado, operable o inflamatorio y positivo para HER2, a 1 de 3 reg\u00edmenes preoperatorios: \n
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1. FEC, trastuzumab y pertuzumab simult\u00e1neos (\u00d73) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simult\u00e1neos.
2. FEC solo (\u00d73) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab (\u00d73) simult\u00e1neos.
3. Docetaxel y carboplatino simult\u00e1neos con trastuzumab y pertuzumab (\u00d76).
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Se observaron los siguientes resultados:
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- La tasa de RPC fue equivalente en los 3 grupos de tratamiento: (62 % para FEC, trastuzumab y pertuzumab simult\u00e1neos seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simult\u00e1neos; 57 % para FEC solo seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simult\u00e1neos; y 66 % para docetaxel y carboplatino simult\u00e1neos con trastuzumab y pertuzumab).
- En los 3 grupos la incidencia de episodios card\u00edacos adversos fue baja, del 5 % o menos.
\n

Debido a los resultados en estos estudios, la FDA otorg\u00f3 una aprobaci\u00f3n acelerada para el pertuzumab como parte del tratamiento preoperatorio de mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tienen tumores de m\u00e1s de 2 cm o compromiso ganglionar.

La aprobaci\u00f3n inicial del pertuzumab por la FDA se convirti\u00f3 m\u00e1s tarde en aprobaci\u00f3n regular despu\u00e9s de los resultados del ensayo confirmatorio APHINITY (NCT01358877), un estudio aleatorizado adyuvante de fase III para mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2. En los resultados del estudio se demostr\u00f3 una mejora de la SSEI con la combinaci\u00f3n de quimioterapia y terapia dual dirigida a HER2 con pertuzumab y trastuzumab, en comparaci\u00f3n con quimioterapia y trastuzumab solo.[125] En la actualidad, el pertuzumab est\u00e1 aprobado para usarse en combinaci\u00f3n con trastuzumab y quimioterapia como terapia neoadyuvante del c\u00e1ncer de mama localmente avanzado e inflamatorio o positivo para HER2 en estadio temprano, con tumores que miden m\u00e1s de 2 cm o compromiso ganglionar. Esta terapia hace parte de un r\u00e9gimen de tratamiento completo y combinado con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante para el c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano con riesgo alto de recidiva.

En el ensayo multic\u00e9ntrico aleatorizado sin enmascaramiento TRAIN-2 (NCT01996267) se evalu\u00f3 la quimioterapia de base optima para usar con pertuzumab y trastuzumab neoadyuvantes en pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadios II a III (es decir, un r\u00e9gimen con antraciclinas o sin estas).[126,127][Nivel de evidencia B3] Un total de 438 pacientes se asignaron al azar para recibir uno de los siguientes reg\u00edmenes:

FEC cada 3 semanas durante 3 ciclos seguido de paclitaxel y carboplatino cada 3 semanas durante 6 ciclos. El paclitaxel se administr\u00f3 en los d\u00edas 1 y 8 y el carboplatino solo en el d\u00eda 1 o en los d\u00edas 1 y 8. El trastuzumab y el pertuzumab se administraron cada 3 semanas a lo largo de la quimioterapia. No se administr\u00f3 la profilaxis principal con filgrastim durante la porci\u00f3n de terapia con FEC.
El paclitaxel y el carboplatino se administraron seg\u00fan el mismo programa durante 9 ciclos. El trastuzumab y el pertuzumab se administraron cada 3 semanas a lo largo de la quimioterapia.

El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la RPC (ypT0/is, ypN0). Hay datos disponibles de los criterios secundarios de valoraci\u00f3n de SSC, SG, toxicidad y conservaci\u00f3n de la mama. Se observaron los siguientes resultados:

No hubo diferencia estad\u00edsticamente significativa en la proporci\u00f3n de pacientes con RPC entre los grupos que recibieron antraciclinas (67 %) y que no las recibieron (68 %).
No hubo diferencia en la proporci\u00f3n de pacientes sometidas a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama en cada grupo.
Con independencia del estado ganglionar y de receptores hormonales, los c\u00e1lculos de SSC a 3 a\u00f1os fueron del 92,7 % en el grupo que recibi\u00f3 antraciclinas y del 93,6 % en el grupo que no las recibi\u00f3. Los c\u00e1lculos de SG a 3 a\u00f1os fueron del 97,7 % en el grupo que recibi\u00f3 antraciclinas y del 98,2 % en el grupo que no las recibi\u00f3.
Una disminuci\u00f3n de la FEVI del 10 % o m\u00e1s desde el inicio hasta menos del 50 % fue m\u00e1s com\u00fan en las pacientes que recibieron antraciclinas que en las que no las recibieron (7,7 vs. 3,2 %; P = 0,04).
Dos pacientes tratadas con antraciclinas presentaron leucemia aguda.
No hubo diferencia en la proporci\u00f3n de pacientes con neuropat\u00eda perif\u00e9rica de al menos grado 2 en cada grupo : 66 pacientes (30 %) en el grupo que recibi\u00f3 antraciclinas versus 68 pacientes (31 %) en el grupo que no recibi\u00f3 antraciclinas.
La neutropenia de grado 4 y la neutropenia febril fueron m\u00e1s comunes en el grupo que recibi\u00f3 antraciclinas (23 pacientes [10 %]) que en el grupo que no recibi\u00f3 antraciclinas (3 pacientes [1 %], P < 0,0001).

Terapia posoperatoria para el c\u00e1ncer de mama positivo para HER2

Pacientes que no han recibido terapia sist\u00e9mica preoperatoria.

El tratamiento est\u00e1ndar para el c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano es 1 a\u00f1o de terapia adyuvante dirigida a HER2.

Trastuzumab

En varios ensayos cl\u00ednicos de fase III se abord\u00f3 la funci\u00f3n del anticuerpo anti-HER2, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes con c\u00e1nceres que sobreexpresan HER2. En los resultados de los estudios se confirma el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab administrada durante 1 a\u00f1o.

Evidencia (duraci\u00f3n del tratamiento con trastuzumab para pacientes que no han recibido terapia sist\u00e9mica preoperatoria):

En el ensayo Herceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01 [NCT00045032]), se examin\u00f3 la eficacia del trastuzumab como tratamiento adyuvante para el c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 cuando se administra despu\u00e9s de terminar el tratamiento primario. Para la mayor\u00eda de las pacientes, el tratamiento primario fue un r\u00e9gimen de quimioterapia con antraciclinas preoperatorio o posoperatorio, con radioterapia locorregional o sin esta. El trastuzumab se administr\u00f3 cada 3 semanas y se comenz\u00f3 dentro de las primeras 7 semanas de completarse el tratamiento primario.[128][Nivel de evidencia A1] Las pacientes se asignaron al azar a uno de los tres grupos del estudio: \n
\n
1. Observaci\u00f3n (n = 1693).
2. Administraci\u00f3n de trastuzumab durante 1 a\u00f1o (n = 1694).
3. Administraci\u00f3n de trastuzumab durante 2 a\u00f1os (n = 1694).
\n
En el grupo de pacientes que recibi\u00f3 trastuzumab durante 1 a\u00f1o versus el grupo de observaci\u00f3n, la mediana de edad fue de 49 a\u00f1os, alrededor del 33 % ten\u00eda enfermedad sin compromiso ganglionar y casi el 50 % ten\u00eda enfermedad negativa para receptores hormonales.[129]
Se observaron los siguientes resultados en las pacientes asignadas a 1 a\u00f1o de trastuzumab en comparaci\u00f3n con las pacientes asignadas a observaci\u00f3n:
\n
\n
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 11 a\u00f1os,[129] el tratamiento con trastuzumab durante 1 a\u00f1o mejor\u00f3 la SSE (tasa de SSE a 10 a\u00f1os, 72 vs. 66 %; CRI, 0,76; IC 95 %, 0,68\u20130,86; P < 0,0001), a pesar de que el 52 % de las pacientes en observaci\u00f3n se cambiaron al otro grupo.
- Tambi\u00e9n mejor\u00f3 la SG (tasa de SG a 12 a\u00f1os, 79 vs. 73 %; CRI, 0,74; IC 95 %, 0,64\u20130,86; P < 0,0001).[129][Nivel de evidencia A1]
\n
Se observaron los siguientes resultados en las pacientes asignados a 1 a\u00f1o de trastuzumab en comparaci\u00f3n con aquellas asignadas a 2 a\u00f1os de trastuzumab:
\n
\n
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 11 a\u00f1os, no se observ\u00f3 un beneficio sobre la SSE con la administraci\u00f3n de trastuzumab durante 1 a\u00f1o m\u00e1s (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,89\u20131,17).
\n
Se presentaron episodios card\u00edacos sintom\u00e1ticos en el 1 % de las pacientes que recibieron trastuzumab y en el 0,1 % de las del grupo de observaci\u00f3n.
En el an\u00e1lisis combinado del ensayo NSABP-B-31 (NCT00004067) y el ensayo intergrupal NCCTG-N9831 (NCT00005970), el trastuzumab se administr\u00f3 cada semana en forma simult\u00e1nea o inmediatamente despu\u00e9s del componente de paclitaxel del r\u00e9gimen AC con paclitaxel[130,131][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- Se confirmaron los resultados de HERA en un an\u00e1lisis conjunto de los 2 estudios, con una inscripci\u00f3n combinada de 3676 pacientes. Se observ\u00f3 una mejora estad\u00edsticamente significativa en la SSE (tasa de SSE a 3 a\u00f1os, 87 vs. 75 %; CRI, 0,48; P < 0,001), as\u00ed como una mejora significativa en la SG (tasa de SG a 3 a\u00f1os, 94 % en el grupo de trastuzumab vs. 91 % en el grupo de control; tasa de SG a 4 a\u00f1os, 91 % en el grupo de trastuzumab vs. 86 % en el grupo de control; CRI, 0,67; P = 0,015).[130]
- Las pacientes tratadas con trastuzumab presentaron una SSE m\u00e1s prolongada, con un riesgo menor al 52 % de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39\u20130,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE del 11,8 % a los 3 a\u00f1os y de 18 % a los 4 a\u00f1os. En las pacientes que recibieron trastuzumab, el riesgo de recidiva a distancia fue un 53 % m\u00e1s bajo (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,37\u20130,61; P < 0,001) y el riesgo de muerte fue un 33 % m\u00e1s bajo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48\u20130,93; P = 0,015).[130]
- En un an\u00e1lisis actualizado, al cabo de una mediana de seguimiento de 8,4 a\u00f1os, la adici\u00f3n de trastuzumab a la quimioterapia condujo a una mejora relativa del 37 % en la SG (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,54\u20130,73; P < 0,001) y un aumento en la tasa de SG a 10 a\u00f1os del 75,2 % al 84 %.[132]
\n
En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3222 mujeres con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano y sobreexpresi\u00f3n de HER2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel y trastuzumab (AC-T y trastuzumab) o docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH, un r\u00e9gimen sin antraciclinas).[133][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- Se observ\u00f3 un beneficio significativo en la SSE y la SG en ambos grupos tratados con trastuzumab en comparaci\u00f3n con el grupo de control que no recibi\u00f3 trastuzumab.
- En las pacientes que recibieron AC-T y trastuzumab, la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 84 % (CRI de la comparaci\u00f3n con AC-T, 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue del 92 % (CRI, 0,63; P < 0,001). En las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 a\u00f1os fue del 81 % (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue del 91 % (CRI, 0,77; P = 0,04). El grupo de control tuvo una tasa de SSE del 75 % y una tasa de SG del 87 %.
- Los autores indicaron que no hubo diferencia significativa en la SSE o la SG entre los 2 reg\u00edmenes que conten\u00edan trastuzumab. Sin embargo, el estudio no tuvo la potencia para detectar la equivalencia entre los 2 reg\u00edmenes que conten\u00edan trastuzumab.
- Las tasas de insuficiencia card\u00edaca congestiva y disfunci\u00f3n card\u00edaca fueron significativamente m\u00e1s altas en el grupo que recibi\u00f3 AC-T y trastuzumab, que en el grupo que recibi\u00f3 TCH (P < 0,001).
- Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesitan las antraciclinas como tratamiento adyuvante en el c\u00e1ncer de mama con sobreexpresi\u00f3n de HER2. El grupo que recibi\u00f3 AC y trastuzumab mostr\u00f3 una ventaja peque\u00f1a, aunque sin significaci\u00f3n estad\u00edstica, en comparaci\u00f3n con el grupo que recibi\u00f3 TCH.
- Este ensayo respalda el uso de TCH como r\u00e9gimen adyuvante alternativo para mujeres con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano con sobreexpresi\u00f3n de HER2, en especial, para quienes tienen riesgo de efectos cardiot\u00f3xicos.
\n
En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evalu\u00f3 el efecto de un curso mucho m\u00e1s corto de trastuzumab. En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 a\u00f1os que ten\u00edan c\u00e1ncer de mama con compromiso ganglionar o c\u00e1ncer de mama sin compromiso ganglionar con sobreexpresi\u00f3n de HER2 y de riesgo alto (tumor >2 cm) recibieron 9 infusiones semanales de trastuzumab de manera simult\u00e1nea con docetaxel o vinorelbina seguidas de FEC.[134][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- Al cabo de una mediana de seguimiento a 3 a\u00f1os, el riesgo de recidiva o muerte se redujo significativamente en las pacientes que recibieron trastuzumab (tasa de SSE a 3 a\u00f1os, 89 vs. 78 %; CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95 %, 0,21\u20130,83).
- La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estad\u00edsticamente significativa (P = 0,07; IC 95 %, 0,16\u20131,08).
\n
En varios estudios, se compar\u00f3 la administraci\u00f3n de trastuzumab por 6 meses con la administraci\u00f3n por 12 meses.[135-137] \n
\n
1. En un an\u00e1lisis interino del ensayo PHARE (NCT00381901), la tasa de SSE a 2 a\u00f1os fue del 93,8 % (IC 95 %, 92,6\u201394,9 %) en el grupo de 12 meses y del 91,1 % (89,7\u201392,4 %) en el grupo de 6 meses (CRI, 1,28; IC 95 %, 1,05\u20131,56; ausencia de inferioridad, P = 0,29).[135][Nivel de evidencia A1] \n
  \n
  - En el an\u00e1lisis final, despu\u00e9s de que se observaran 704 episodios, el CRI ajustado fue de 1,08 (IC 95 %, 0,93\u20131,25) y no se excluy\u00f3 el CRI de ausencia de inferioridad preespecificado de 1,15.
  \n
2. Se observaron resultados similares en un estudio menos numeroso de 481 pacientes dirigido por el Hellenic Oncology Research Group.[136][Nivel de evidencia A1]
3. En contraste, en el ensayo PERSEPHONE (NCT00712140), en el que se inscribieron 4088 pacientes que presentaron 512 episodios de SSE al momento del an\u00e1lisis, se excluy\u00f3 el margen de ausencia de inferioridad preespecificado (CRI, 1,07; IC 90 %, 0,93\u22121,24; ausencia de inferioridad, P = 0,011).[137][Nivel de evidencia A1]
\n
En el ensayo SOLD (NCT00593697), se compar\u00f3 la administraci\u00f3n de trastuzumab por 9 semanas con la administraci\u00f3n por 1 a\u00f1o en 2174 mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2.[138] \n
\n
- No fue posible demostrar la ausencia de inferioridad del tratamiento de 9 semanas para la SSE (CRI, 1,39; IC bilateral 90 %, 1,12\u22121,72).[138][Nivel de evidencia B1]
\n
En un metan\u00e1lisis en el que se incluyeron estos ensayos se concluy\u00f3 que, en relaci\u00f3n con la SG, la administraci\u00f3n durante 1 a\u00f1o de trastuzumab fue superior a la duraci\u00f3n m\u00e1s corta del tratamiento, sin embargo, no hubo un beneficio significativo del tratamiento por 1 a\u00f1o en las pacientes con enfermedad de riesgo bajo.[139][Nivel de evidencia A1]

En varios estudios, se evalu\u00f3 el uso de trastuzumab SC en los entornos neoadyuvante y adyuvante.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un ep\u00edtopo espec\u00edfico en el dominio extracelular del receptor HER2 e inhibe su dimerizaci\u00f3n. En un ensayo aleatorizado, se evalu\u00f3 su uso en combinaci\u00f3n con el trastuzumab en el entorno posoperatorio.

Evidencia (pertuzumab):

En el ensayo Breast Intergroup (BIG) participaron 4805 mujeres con c\u00e1ncer positivo para HER2 en un estudio de comparaci\u00f3n enmascarada. Las pacientes recibieron 12 meses de trastuzumab y un placebo versus 12 meses de trastuzumab y pertuzumab, administrados de manera simult\u00e1nea con quimioterapia est\u00e1ndar y terapia hormonal. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI.[125] \n
\n
- En el momento del an\u00e1lisis definitivo, la tasa de SSEI a 3 a\u00f1os fue del 94,1 % en el grupo de trastuzumab con pertuzumab y del 93,2 % en el grupo de trastuzumab con placebo (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,66\u20131,00; P = 0,045).
- En el primer an\u00e1lisis interino, no hubo diferencia estad\u00edsticamente significativa en la SG (criterio secundario de valoraci\u00f3n). La misma observaci\u00f3n se hizo en el tercer an\u00e1lisis interino.[140]
- Las pacientes que recibieron pertuzumab presentaron m\u00e1s diarrea de grado 3 (9,8 vs. 3,7 %) y fue m\u00e1s probable que presentaran insuficiencia card\u00edaca (0,6 vs. 0,2 %) que aquellos que recibieron placebo.
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Trastuzumab emtansina

Evidencia (trastuzumab emtansina [T-DM1] para pacientes que recibieron terapia preoperatoria dirigida a HER2):

En un ensayo de fase III (KATHERINE [NCT01772472]), 1486 mujeres con enfermedad positiva para HER2 que recibieron quimioterapia preoperatoria con taxanos (con una antraciclina o sin esta) acompa\u00f1ada de trastuzumab con otro f\u00e1rmaco dirigido a HER2 o sin este, pero que ten\u00edan enfermedad residual despu\u00e9s de la cirug\u00eda, se asignaron al azar a recibir 14 ciclos de trastuzumab adyuvante o T-DM1. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI.[141][Nivel de evidencia B1] \n
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- En el momento del an\u00e1lisis interino planificado, la SSEI fue significativamente m\u00e1s alta en el grupo de T-DM1 que en el grupo de trastuzumab (CRI_{de enfermedad invasiva o muerte}, 0,50; IC 95 %, 0,39\u20130,64; P < 0,001; SSEI a 3 a\u00f1os, 88,3 vs. 77 %).
- Los datos de SG son preliminares y no significativos (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,47\u20131,05).
- En las pacientes que recibieron T-DM1 fue m\u00e1s probable la interrupci\u00f3n del tratamiento por un evento adverso (18 vs. 2,1 %) y fue m\u00e1s frecuente la neuropat\u00eda sensitiva (18,6 vs. 6,9 %); la mayor\u00eda de estos casos se hab\u00edan resuelto en el momento del an\u00e1lisis.
- En un an\u00e1lisis de subgrupos, el beneficio de T-DM1 se observ\u00f3 en todos los subgrupos, incluso en las participantes que recibieron terapia dual dirigida a HER2 en el entorno preoperatorio.
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Neratinib

El neratinib es un inhibidor irreversible de tirosina\u2013cinasas de HER1, HER2 y HER4, que la FDA aprob\u00f3 para la terapia adyuvante prolongada de pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, y se administra despu\u00e9s de la terapia con trastuzumab.

Evidencia (neratinib):

En el ensayo ExteNET (NCT00878709), se investig\u00f3 la inocuidad y la eficacia de la administraci\u00f3n de neratinib adyuvante durante 12 meses a pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (n = 2840) que terminaron la terapia neoadyuvante con trastuzumab durante los 2 a\u00f1os previos a la aleatorizaci\u00f3n. Las pacientes recibieron 240 mg diarios de neratinib oral o un placebo durante 1 a\u00f1o. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSEI.[142][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 5,2 a\u00f1os (intervalo intercuart\u00edlico, 2,1\u20135,3), las pacientes del grupo de neratinib presentaron significativamente menos episodios de SSEI en comparaci\u00f3n con el grupo de placebo (grupo de neratinib, 116 episodios vs. grupo de placebo, 163 episodios; CRI estratificado, 0,73; IC 95 %, 0,57\u20130,92; P = 0,0083). La tasa de SSEI a 5 a\u00f1os fue del 90,2 % (IC 95 %, 88,3\u201391,8 %) en el grupo de neratinib y de 87,7 % (85,7\u201389,4 %) en el grupo de placebo.[143]
- Los datos de SG no son definitivos.
- Los efectos adversos m\u00e1s comunes de grado 1 o 2 fueron diarrea (neratinib, 55 % vs. placebo, 34 %), n\u00e1useas (41 vs. 21 %), fatiga (25 vs. 20 %), v\u00f3mitos (23 vs. 8 %) y dolor abdominal (22 vs. 10 %). En la etiqueta aprobada por la FDA se recomienda la loperamida profil\u00e1ctica durante los primeros 56 d\u00edas de tratamiento, y seg\u00fan sea necesario despu\u00e9s, para ayudar a controlar la diarrea.
- Los eventos adversos m\u00e1s comunes de grado 3 a 4 fueron diarrea (neratinib, 40 % vs. placebo 2 %). Todos los otros eventos adversos de grados 3 a 4 se presentaron en el 2 % o menos de las pacientes.
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C\u00e1ncer de mama positivo para HER2, con tumores peque\u00f1os, sin compromiso ganglionar

No hay estudios en los que se comparen los diferentes reg\u00edmenes para pacientes con tumores de mama positivos para HER2, peque\u00f1os, sin compromiso ganglionar. En los siguientes 2 estudios grandes de un solo grupo, se demostraron desenlaces superiores a los resultados anteriores en pacientes similares que no hab\u00edan recibido terapia adyuvante.

Evidencia (reg\u00edmenes combinados para los tumores positivos para HER2, peque\u00f1os, sin compromiso ganglionar):

En el ensayo Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab (APT) de un solo grupo (NCT00542451), se evalu\u00f3 un r\u00e9gimen sin antraciclinas, de paclitaxel y trastuzumab. Se inscribieron en el ensayo 410 mujeres con tumores positivos para HER2, peque\u00f1os (\u22643 cm), sin compromiso ganglionar.[144] \n
\n
- Despu\u00e9s de 6,5 a\u00f1os de seguimiento, la tasa de SSE fue del 93 % (IC 95 %, 90,4\u201396,2 %).[144][Nivel de evidencia C2]
- La tasa de SSE a 10 a\u00f1os fue del 91,3 % (IC 95 %, 88,3\u201394,4 %).[145]
\n
En el ensayo ATEMP (NCT01853748) se compar\u00f3 paclitaxel y trastuzumab con T-DM1 en pacientes con tumores positivos para HER2 sin compromiso ganglionar que med\u00edan 2 cm o menos (se aceptaron pacientes con micromet\u00e1stasis en un solo ganglio linf\u00e1tico). Los objetivos del ensayo fueron determinar si T-DM1 produc\u00eda menos efectos t\u00f3xicos cl\u00ednicamente relevantes y si se relacionaba con una tasa de SSEI a 3 a\u00f1os aceptable. En el ensayo, 383 pacientes se asignaron al azar al grupo de T-DM1 y 114 pacientes al grupo de paclitaxel y trastuzumab.[146] \n
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- Aunque los tipos de efectos t\u00f3xicos fueron diferentes en los 2 grupos de tratamiento, el n\u00famero total de efectos t\u00f3xicos cl\u00ednicamente relevantes fue casi igual (46 % en el grupo de T-DM1 vs. 47 % en el grupo de paclitaxel y trastuzumab; P = 0,83). Sin embargo, las pacientes que recibieron T-DM1 notificaron desenlaces m\u00e1s favorables durante el tratamiento.
- La tasa de SSEI a 3 a\u00f1os en las pacientes que recibieron T-DM1 fue del 97,8 % (IC 95 %, 96,3\u201399,3 %), que excedi\u00f3 la tasa del 95 % especificada en el protocolo para rechazar la hip\u00f3tesis nula (P = 0,0001).[146][Nivel de evidencia C1] A los 5 a\u00f1os los resultados fueron similares.[147]
\n

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Bibliograf\u00eda

Korde LA, Somerfield MR, Carey LA, et al.: Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol 39 (13): 1485-1505, 2021. [PUBMED Abstract]
Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP: Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97 (3): 188-94, 2005. [PUBMED Abstract]
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet Oncol 19 (1): 27-39, 2018. [PUBMED Abstract]
Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al.: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 384 (9938): 164-72, 2014. [PUBMED Abstract]
Yau C, Osdoit M, van der Noordaa M, et al.: Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients. Lancet Oncol 23 (1): 149-160, 2022. [PUBMED Abstract]
Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al.: Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7 (2): 122-92, 2009. [PUBMED Abstract]
Lyman GH, Temin S, Edge SB, et al.: Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 32 (13): 1365-83, 2014. [PUBMED Abstract]
Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al.: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 310 (14): 1455-61, 2013. [PUBMED Abstract]
Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al.: Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 14 (7): 609-18, 2013. [PUBMED Abstract]
Alvarado R, Yi M, Le-Petross H, et al.: The role for sentinel lymph node dissection after neoadjuvant chemotherapy in patients who present with node-positive breast cancer. Ann Surg Oncol 19 (10): 3177-84, 2012. [PUBMED Abstract]
Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al.: Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 20 (6): 1456-66, 2002. [PUBMED Abstract]
von Minckwitz G, K\u00fcmmel S, Vogel P, et al.: Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase III randomized GeparTrio study. J Natl Cancer Inst 100 (8): 552-62, 2008. [PUBMED Abstract]
Bear HD, Anderson S, Brown A, et al.: The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 21 (22): 4165-74, 2003. [PUBMED Abstract]
Vriens BE, Aarts MJ, de Vries B, et al.: Doxorubicin/cyclophosphamide with concurrent versus sequential docetaxel as neoadjuvant treatment in patients with breast cancer. Eur J Cancer 49 (15): 3102-10, 2013. [PUBMED Abstract]
Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al.: Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 345-56, 2016. [PUBMED Abstract]
Gianni L, Mansutti M, Anton A, et al.: Comparing Neoadjuvant Nab-paclitaxel vs Paclitaxel Both Followed by Anthracycline Regimens in Women With ERBB2/HER2-Negative Breast Cancer-The Evaluating Treatment With Neoadjuvant Abraxane (ETNA) Trial: A Randomized Phase 3 Clinical Trial. JAMA Oncol 4 (3): 302-308, 2018. [PUBMED Abstract]
von Minckwitz G, Rezai M, Loibl S, et al.: Capecitabine in addition to anthracycline- and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2015-23, 2010. [PUBMED Abstract]
Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al.: Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 12 (11): 1527-32, 2001. [PUBMED Abstract]
Preece PE, Wood RA, Mackie CR, et al.: Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women: a pilot study. Br Med J (Clin Res Ed) 284 (6319): 869-70, 1982. [PUBMED Abstract]
Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al.: Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 23 (22): 5108-16, 2005. [PUBMED Abstract]
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365 (9472): 1687-717, 2005. [PUBMED Abstract]
De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, et al.: Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 26 (1): 44-53, 2008. [PUBMED Abstract]
Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al.: Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21 (6): 976-83, 2003. [PUBMED Abstract]
Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al.: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 23 (16): 3686-96, 2005. [PUBMED Abstract]
Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al.: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352 (22): 2302-13, 2005. [PUBMED Abstract]
Perez EA: TAC--a new standard in adjuvant therapy for breast cancer? N Engl J Med 352 (22): 2346-8, 2005. [PUBMED Abstract]
Sparano JA, Wang M, Martino S, et al.: Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 358 (16): 1663-71, 2008. [PUBMED Abstract]
Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 21 (8): 1431-9, 2003. [PUBMED Abstract]
Hudis C, Citron M, Berry D, et al.: Five year follow-up of INT C9741: dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. [Abstract] Breast Cancer Research and Treatment 94 (Suppl 1): A-41, 2005.
Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Dose-dense (DD) AC followed by paclitaxel is associated with moderate, frequent anemia compared to sequential (S) and/or less DD treatment: update by CALGB on Breast Cancer Intergroup Trial C9741 with ECOG, SWOG, & NCCTG. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-620, 33s, 2005.
Del Mastro L, De Placido S, Bruzzi P, et al.: Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2\u2008\u00d7\u20082 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1863-72, 2015. [PUBMED Abstract]
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37\u2008298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet 393 (10179): 1440-1452, 2019. [PUBMED Abstract]
Blum JL, Flynn PJ, Yothers G, et al.: Anthracyclines in Early Breast Cancer: The ABC Trials-USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol 35 (23): 2647-2655, 2017. [PUBMED Abstract]
Nitz U, Gluz O, Clemens M, et al.: West German Study PlanB Trial: Adjuvant Four Cycles of Epirubicin and Cyclophosphamide Plus Docetaxel Versus Six Cycles of Docetaxel and Cyclophosphamide in HER2-Negative Early Breast Cancer. J Clin Oncol 37 (10): 799-808, 2019. [PUBMED Abstract]
Gagliato Dde M, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al.: Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol 32 (8): 735-44, 2014. [PUBMED Abstract]
Chavez-MacGregor M, Clarke CA, Lichtensztajn DY, et al.: Delayed Initiation of Adjuvant Chemotherapy Among Patients With Breast Cancer. JAMA Oncol 2 (3): 322-9, 2016. [PUBMED Abstract]
Burstein HJ, Temin S, Anderson H, et al.: Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol 32 (21): 2255-69, 2014. [PUBMED Abstract]
Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al.: 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med 377 (19): 1836-1846, 2017. [PUBMED Abstract]
Colleoni M, Gelber S, Goldhirsch A, et al.: Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol 24 (9): 1332-41, 2006. [PUBMED Abstract]
Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al.: Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 93 (9): 684-90, 2001. [PUBMED Abstract]
Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP: Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 93 (6): 456-62, 2001. [PUBMED Abstract]
Tormey DC, Gray R, Falkson HC: Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst 88 (24): 1828-33, 1996. [PUBMED Abstract]
Davies C, Pan H, Godwin J, et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 381 (9869): 805-16, 2013. [PUBMED Abstract]
Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al.: Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 374 (9707): 2055-63, 2009. [PUBMED Abstract]
Eisen A, Messersmith J, Franek M, et al.: Adjuvant ovarian ablation in the treatment of premenopausal women with early stage invasive breast cancer. Ontario, Canada: Cancer Care, 2010. Evidence-based Series # 1-9: Section 1. Available online. Last accessed April 24, 2025.
Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma: the Scottish trial. Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy's Hospital, London. Lancet 341 (8856): 1293-8, 1993. [PUBMED Abstract]
Schmid P, Untch M, Koss\u00e9 V, et al.: Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study. J Clin Oncol 25 (18): 2509-15, 2007. [PUBMED Abstract]
Ejlertsen B, Mouridsen HT, Jensen MB, et al.: Similar efficacy for ovarian ablation compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: from a randomized comparison of premenopausal patients with node-positive, hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4956-62, 2006. [PUBMED Abstract]
Wolff AC, Davidson NE: Still waiting after 110 years: the optimal use of ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4949-51, 2006. [PUBMED Abstract]
Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al.: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. boccardo@hp380.ist.unige.it. J Clin Oncol 18 (14): 2718-27, 2000. [PUBMED Abstract]
Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al.: American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 20 (15): 3317-27, 2002. [PUBMED Abstract]
Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, et al.: Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 32 (35): 3948-58, 2014. [PUBMED Abstract]
Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al.: Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 372 (5): 436-46, 2015. [PUBMED Abstract]
Francis PA, Pagani O, Fleming GF, et al.: Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med 379 (2): 122-137, 2018. [PUBMED Abstract]
Kim HA, Lee JW, Nam SJ, et al.: Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Breast Cancer: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 38 (5): 434-443, 2020. [PUBMED Abstract]
Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, et al.: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol 12 (7): 631-41, 2011. [PUBMED Abstract]
Pagani O, Regan MM, Walley BA, et al.: Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 371 (2): 107-18, 2014. [PUBMED Abstract]
Francis PA, Fleming GF, L\u00e1ng I, et al.: Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Breast Cancer: 12-Year Results From SOFT. J Clin Oncol 41 (7): 1370-1375, 2023. [PUBMED Abstract]
Bernhard J, Luo W, Ribi K, et al.: Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials. Lancet Oncol 16 (7): 848-58, 2015. [PUBMED Abstract]
Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, et al.: Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 386 (10001): 1341-52, 2015. [PUBMED Abstract]
The ATAC Trialists' Group. Arimidex, tamoxifen alone or in combination: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 359 (9324): 2131-9, 2002. [PUBMED Abstract]
Howell A, Cuzick J, Baum M, et al.: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365 (9453): 60-2, 2005. [PUBMED Abstract]
Th\u00fcrlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al.: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353 (26): 2747-57, 2005. [PUBMED Abstract]
Coates AS, Keshaviah A, Th\u00fcrlimann B, et al.: Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 25 (5): 486-92, 2007. [PUBMED Abstract]
Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al.: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 17 (Suppl 7): vii10-4, 2006. [PUBMED Abstract]
Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al.: Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366 (9484): 455-62, 2005 Aug 6-12. [PUBMED Abstract]
Boccardo F, Rubagotti A, Aldrighetti D, et al.: Switching to an aromatase inhibitor provides mortality benefit in early breast carcinoma: pooled analysis of 2 consecutive trials. Cancer 109 (6): 1060-7, 2007. [PUBMED Abstract]
Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al.: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350 (11): 1081-92, 2004. [PUBMED Abstract]
Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al.: Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 369 (9561): 559-70, 2007. [PUBMED Abstract]
van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al.: Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet 377 (9762): 321-31, 2011. [PUBMED Abstract]
Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al.: Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8\u00b71 years median follow-up. Lancet Oncol 12 (12): 1101-8, 2011. [PUBMED Abstract]
De Placido S, Gallo C, De Laurentiis M, et al.: Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-GIM3): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (4): 474-485, 2018. [PUBMED Abstract]
Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 31 (11): 1398-404, 2013. [PUBMED Abstract]
Goss PE, Hershman DL, Cheung AM, et al.: Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density for women with early breast cancer (MA.27B): a companion analysis of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (4): 474-82, 2014. [PUBMED Abstract]
Smith I, Yardley D, Burris H, et al.: Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor-Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final Results of the Randomized Phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial. J Clin Oncol 35 (10): 1041-1048, 2017. [PUBMED Abstract]
Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1793-802, 2003. [PUBMED Abstract]
Bryant J, Wolmark N: Letrozole after tamoxifen for breast cancer--what is the price of success? N Engl J Med 349 (19): 1855-7, 2003. [PUBMED Abstract]
Burstein HJ: Beyond tamoxifen--extending endocrine treatment for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1857-9, 2003. [PUBMED Abstract]
Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97 (17): 1262-71, 2005. [PUBMED Abstract]
Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al.: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 26 (12): 1965-71, 2008. [PUBMED Abstract]
Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years. N Engl J Med 375 (3): 209-19, 2016. [PUBMED Abstract]
Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, et al.: Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). J Natl Cancer Inst 110 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, et al.: Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (1): 88-99, 2019. [PUBMED Abstract]
Colleoni M, Luo W, Karlsson P, et al.: Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (1): 127-138, 2018. [PUBMED Abstract]
Tjan-Heijnen VCG, van Hellemond IEG, Peer PGM, et al.: Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (11): 1502-1511, 2017. [PUBMED Abstract]
Del Mastro L, Mansutti M, Bisagni G, et al.: Extended therapy with letrozole as adjuvant treatment of postmenopausal patients with early-stage breast cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (10): 1458-1467, 2021. [PUBMED Abstract]
Gnant M, Fitzal F, Rinnerthaler G, et al.: Duration of Adjuvant Aromatase-Inhibitor Therapy in Postmenopausal Breast Cancer. N Engl J Med 385 (5): 395-405, 2021. [PUBMED Abstract]
Iwase T, Saji S, Iijima K, et al.: Postoperative Adjuvant Anastrozole for 10 or 5 Years in Patients With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: AERAS, a Randomized Multicenter Open-Label Phase III Trial. J Clin Oncol 41 (18): 3329-3338, 2023. [PUBMED Abstract]
Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al.: Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol 38 (34): 3987-3998, 2020. [PUBMED Abstract]
Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al.: Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, High-Risk Early Breast Cancer: Results From a Preplanned monarchE Overall Survival Interim Analysis, Including 5-Year Efficacy Outcomes. J Clin Oncol 42 (9): 987-993, 2024. [PUBMED Abstract]
Martin M, Hegg R, Kim SB, et al.: Treatment With Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy in Patients With High-risk Early Breast Cancer Who Received Neoadjuvant Chemotherapy: A Prespecified Analysis of the monarchE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 8 (8): 1190-1194, 2022. [PUBMED Abstract]
Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, et al.: Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med 390 (12): 1080-1091, 2024. [PUBMED Abstract]
Mayer EL, Dueck AC, Martin M, et al.: Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 22 (2): 212-222, 2021. [PUBMED Abstract]
Gnant M, Dueck AC, Frantal S, et al.: Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03). J Clin Oncol 40 (3): 282-293, 2022. [PUBMED Abstract]
Coleman R, Powles T, Paterson A, et al.: Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 386 (10001): 1353-61, 2015. [PUBMED Abstract]
Gnant M, Pfeiler G, Steger GG, et al.: Adjuvant denosumab in postmenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer (ABCSG-18): disease-free survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (3): 339-351, 2019. [PUBMED Abstract]
Coleman R, Finkelstein DM, Barrios C, et al.: Adjuvant denosumab in early breast cancer (D-CARE): an international, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (1): 60-72, 2020. [PUBMED Abstract]
Friedl TWP, Fehm T, M\u00fcller V, et al.: Prognosis of Patients With Early Breast Cancer Receiving 5 Years vs 2 Years of Adjuvant Bisphosphonate Treatment: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 7 (8): 1149-1157, 2021. [PUBMED Abstract]
Desnoyers A, Amir E, Tannock IF: Adjuvant Zoledronate Therapy for Women With Breast Cancer-Effective Treatment or Fool's Gold? JAMA Oncol 7 (8): 1121-1123, 2021. [PUBMED Abstract]
Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al.: Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med 384 (25): 2394-2405, 2021. [PUBMED Abstract]
Mittendorf EA, Jeruss JS, Tucker SL, et al.: Validation of a novel staging system for disease-specific survival in patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 29 (15): 1956-62, 2011. [PUBMED Abstract]
Ganz PA, Bandos H, \u0160pani\u0107 T, et al.: Patient-Reported Outcomes in OlympiA: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Adjuvant Olaparib in gBRCA1/2 Mutations and High-Risk Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer. J Clin Oncol 42 (11): 1288-1300, 2024. [PUBMED Abstract]
von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al.: Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15 (7): 747-56, 2014. [PUBMED Abstract]
Loibl S, Weber KE, Timms KM, et al.: Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-final results from GeparSixto. Ann Oncol 29 (12): 2341-2347, 2018. [PUBMED Abstract]
Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al.: Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 33 (1): 13-21, 2015. [PUBMED Abstract]
Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al.: Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 382 (9): 810-821, 2020. [PUBMED Abstract]
Schmid P, Cortes J, Dent R, et al.: Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 386 (6): 556-567, 2022. [PUBMED Abstract]
Yu KD, Ye FG, He M, et al.: Effect of Adjuvant Paclitaxel and Carboplatin on Survival in Women With Triple-Negative Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 6 (9): 1390-1396, 2020. [PUBMED Abstract]
Wang X, Wang SS, Huang H, et al.: Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial. JAMA 325 (1): 50-58, 2021. [PUBMED Abstract]
Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al.: Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med 376 (22): 2147-2159, 2017. [PUBMED Abstract]
Ignatiadis M, Bailey A, McArthur H, et al.: Adjuvant Atezolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer: The ALEXANDRA/IMpassion030 Randomized Clinical Trial. JAMA 333 (13): 1150-60, 2025. [PUBMED Abstract]
Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al.: Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 23 (16): 3676-85, 2005. [PUBMED Abstract]
Untch M, Rezai M, Loibl S, et al.: Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2024-31, 2010. [PUBMED Abstract]
Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 375 (9712): 377-84, 2010. [PUBMED Abstract]
Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol 15 (6): 640-7, 2014. [PUBMED Abstract]
Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al.: Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (13): 1317-25, 2013. [PUBMED Abstract]
Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al.: Disease-Free and Overall Survival Among Patients With Operable HER2-Positive Breast Cancer Treated With Sequential vs Concurrent Chemotherapy: The ACOSOG Z1041 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 5 (1): 45-50, 2019. [PUBMED Abstract]
Gligorov J, Ataseven B, Verrill M, et al.: Safety and tolerability of subcutaneous trastuzumab for the adjuvant treatment of human epidermal growth factor receptor 2-positive early breast cancer: SafeHer phase III study's primary analysis of 2573 patients. Eur J Cancer 82: 237-246, 2017. [PUBMED Abstract]
Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 13 (9): 869-78, 2012. [PUBMED Abstract]
Jackisch C, Stroyakovskiy D, Pivot X, et al.: Subcutaneous vs Intravenous Trastuzumab for Patients With ERBB2-Positive Early Breast Cancer: Final Analysis of the HannaH Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 5 (5): e190339, 2019. [PUBMED Abstract]
Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13 (1): 25-32, 2012. [PUBMED Abstract]
Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379 (9816): 633-40, 2012. [PUBMED Abstract]
Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 17 (6): 791-800, 2016. [PUBMED Abstract]
Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 (9): 2278-84, 2013. [PUBMED Abstract]
von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al.: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 377 (2): 122-131, 2017. [PUBMED Abstract]
van Ramshorst MS, van der Voort A, van Werkhoven ED, et al.: Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (12): 1630-1640, 2018. [PUBMED Abstract]
van der Voort A, van Ramshorst MS, van Werkhoven ED, et al.: Three-Year Follow-up of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines in the Presence of Dual ERBB2 Blockade in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of the TRAIN-2 Randomized, Phase 3 Trial. JAMA Oncol 7 (7): 978-984, 2021. [PUBMED Abstract]
Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1659-72, 2005. [PUBMED Abstract]
Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al.: 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 389 (10075): 1195-1205, 2017. [PUBMED Abstract]
Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-84, 2005. [PUBMED Abstract]
Perez E, Romond E, Suman V, et al.: Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patiens with HER2-positive breast cancer. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): 512, 6s, 2007.
Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 32 (33): 3744-52, 2014. [PUBMED Abstract]
Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 365 (14): 1273-83, 2011. [PUBMED Abstract]
Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354 (8): 809-20, 2006. [PUBMED Abstract]
Pivot X, Romieu G, Debled M, et al.: 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab in early breast cancer (PHARE): final analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. Lancet 393 (10191): 2591-2598, 2019. [PUBMED Abstract]
Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N, et al.: Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 26 (7): 1333-40, 2015. [PUBMED Abstract]
Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al.: 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 393 (10191): 2599-2612, 2019. [PUBMED Abstract]
Joensuu H, Fraser J, Wildiers H, et al.: Effect of Adjuvant Trastuzumab for a Duration of 9 Weeks vs 1 Year With Concomitant Chemotherapy for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: The SOLD Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4 (9): 1199-1206, 2018. [PUBMED Abstract]
Inno A, Barni S, Ghidini A, et al.: One year versus a shorter duration of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 173 (2): 247-254, 2019. [PUBMED Abstract]
Loibl S, Jassem J, Sonnenblick A, et al.: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: Third Interim Overall Survival Analysis With Efficacy Update. J Clin Oncol 42 (31): 3643-3651, 2024. [PUBMED Abstract]
von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al.: Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 380 (7): 617-628, 2019. [PUBMED Abstract]
Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 367-77, 2016. [PUBMED Abstract]
Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (12): 1688-1700, 2017. [PUBMED Abstract]
Tolaney SM, Guo H, Pernas S, et al.: Seven-Year Follow-Up Analysis of Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial for Node-Negative, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol 37 (22): 1868-1875, 2019. [PUBMED Abstract]
Tolaney SM, Tarantino P, Graham N, et al.: Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial. Lancet Oncol 24 (3): 273-285, 2023. [PUBMED Abstract]
Tolaney SM, Tayob N, Dang C, et al.: Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol 39 (21): 2375-2385, 2021. [PUBMED Abstract]
Tarantino P, Tayob N, Villacampa G, et al.: Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel Plus Trastuzumab for Stage I Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: 5-Year Results and Correlative Analyses From ATEMPT. J Clin Oncol 42 (31): 3652-3665, 2024. [PUBMED Abstract]

Efectos t\u00f3xicos de la terapia sist\u00e9mica

\n \n

Administraci\u00f3n de capecitabina y fluorouracilo

El gen DPYD codifica la enzima que cataboliza las pirimidinas y las fluoropirimidinas, como la capecitabina y el fluorouracilo. Se estima que entre el 1 % y el 2 % de la poblaci\u00f3n tiene variantes defectuosas de DPYD que reducen la funci\u00f3n de la prote\u00edna DPD y la acumulaci\u00f3n de pirimidinas y fluoropirimidinas en el cuerpo.[1,2] Los pacientes con la variante DPYD*2A que reciben fluoropirimidinas quiz\u00e1s presenten efectos t\u00f3xicos graves que ponen en riesgo la salud, y a veces son mortales. Se han identificado muchas otras variantes de DPYD, con diferentes efectos cl\u00ednicos.[1-3] Es posible que se recomiende evitar la fluoropirimidina o reducir la dosis al 50 % seg\u00fan el genotipo DPYD del paciente y el n\u00famero de alelos funcionales de DPYD.[4-6] Las pruebas gen\u00e9ticas para DPYD cuestan menos de $200, pero la cobertura del seguro var\u00eda debido a la falta de directrices nacionales.[7] Adem\u00e1s, es posible que las pruebas retrasen el tratamiento por 2 semanas, lo que no ser\u00eda aconsejable en casos de urgencia. Este tema es objeto de controversia y requiere evaluaci\u00f3n adicional.[8]

Efectos t\u00f3xicos de la quimioterapia adyuvante

Los efectos t\u00f3xicos agudos de los f\u00e1rmacos de la quimioterapia adyuvante son los mismos que se observan cuando estos f\u00e1rmacos se usan en otros entornos terap\u00e9uticos. Aunque, debido a que muchas pacientes con c\u00e1ncer de mama en estadio temprano tienen una supervivencia prolongada, los efectos adversos a largo plazo son especialmente importantes en este entorno. Los siguientes 2 efectos t\u00f3xicos son de especial inter\u00e9s:

Cardiotoxicidad producida por antraciclinas.
Neoplasia medular. En un estudio de 20 063 pacientes tratadas en los centros de la National Comprehensive Cancer Network, se encontr\u00f3 una incidencia de neoplasia medular de 0,46 por 1000 a\u00f1os-persona en las mujeres que recibieron quimioterapia con antraciclinas o ciclofosfamida. Esta tasa fue significativamente m\u00e1s alta que la tasa observada en las mujeres que se trataron con cirug\u00eda sola (cociente de riesgos instant\u00e1neos, 6,8; IC 95 %, 1,3\u201336,1).[9]

Efectos cardiot\u00f3xicos del trastuzumab adyuvante

En m\u00faltiples estudios se notificaron episodios card\u00edacos relacionados con el trastuzumab adyuvante. Los resultados m\u00e1s importantes de los estudios son los siguientes:

En el ensayo HERA (BIG-01-01), se present\u00f3 insuficiencia card\u00edaca congestiva (ICC) grave (clase III\u2013IV de la New York Heart Association) en el 0,6 % de las pacientes tratadas con trastuzumab.[10] La ICC fue sintom\u00e1tica en el 1,7 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y en el 0,06 % de las del grupo de observaci\u00f3n.
En el ensayo NSABP B-31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab presentaron episodios card\u00edacos sintom\u00e1ticos confirmados, en comparaci\u00f3n con 5 de 814 pacientes del grupo de control.[11] La incidencia acumulada a los 3 a\u00f1os de episodios card\u00edacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue del 4,1 %, en comparaci\u00f3n con el 0,8 % en las pacientes del grupo de control (IC 95 %, 1,7\u20134,9 %).
En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios card\u00edacos en los 3 grupos en el transcurso de 3 a\u00f1os. La incidencia acumulada a los 3 a\u00f1os de episodios card\u00edacos fue del 0,35 % en el grupo A (sin trastuzumab), del 3,5 % en el grupo B (trastuzumab despu\u00e9s de paclitaxel), y del 2,5 % en el grupo C (trastuzumab simult\u00e1neo con paclitaxel).
En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 (BCIRG 006) (NCT00021255), se detectaron episodios card\u00edacos cl\u00ednicamente sintom\u00e1ticos en el 0,38 % de las pacientes del grupo de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) y docetaxel (AC-D), el 1,87 % del grupo de AC, docetaxel y trastuzumab (AC-DH) y el 0,37 % del grupo de docetaxel, carboplatino y trastuzumab (DCbH).[12] Tambi\u00e9n hubo una incidencia m\u00e1s alta y estad\u00edsticamente significativa de disminuci\u00f3n asintom\u00e1tica continua en la fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n del ventr\u00edculo izquierdo (FEVI) en el grupo de AC-DH en comparaci\u00f3n con el grupo de AC-D o el grupo de DCbH.
En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentaron episodios card\u00edacos cl\u00ednicamente significativos. Se conserv\u00f3 la FEVI en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el n\u00famero de pacientes que recibieron trastuzumab adyuvante fue muy bajo.[13]

Efectos cardiot\u00f3xicos del pertuzumab y el lapatinib

Evidencia (efectos cardiot\u00f3xicos del pertuzumab y el lapatinib):

Se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis conjunto de inocuidad card\u00edaca con datos proporcionados por Roche y Genentech de 598 pacientes con c\u00e1ncer que recibieron pertuzumab.[14][Nivel de evidencia C2] \n
\n
- Se observ\u00f3 disfunci\u00f3n sist\u00f3lica ventricular izquierda asintom\u00e1tica en el 6,9 % de las pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95 %, 4,5\u201310,2 %), en el 3,4 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinaci\u00f3n con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95 %, 1,3\u20137,3 %) y en el 6,5 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinaci\u00f3n con trastuzumab (n = 93; IC 95 %, 2,4\u201313,5 %).
- Se observ\u00f3 insuficiencia card\u00edaca sintom\u00e1tica en 1 paciente (0,3 %) que recibi\u00f3 pertuzumab solo, en 2 pacientes (1,1 %) que recibieron pertuzumab en combinaci\u00f3n con quimioterapia sin antraciclinas y en 1 paciente (1,1 %) que recibi\u00f3 pertuzumab en combinaci\u00f3n con trastuzumab.
\n
En un metan\u00e1lisis de ensayos aleatorizados (n = 6) se evalu\u00f3 la administraci\u00f3n de monoterapia anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib o pertuzumab) versus terapia dual anti-HER2 (trastuzumab y lapatinib o trastuzumab y pertuzumab)[15][Nivel de evidencia C2] \n
\n
- Se observ\u00f3 una disminuci\u00f3n de la FEVI en el 3,1 % de las pacientes que recibieron monoterapia (IC 95 %, 2,2\u20134,4 %) y en el 2,9 % de las pacientes que recibieron terapia dual (IC 95 %, 2,1\u20134,1 %).
- Se observ\u00f3 insuficiencia card\u00edaca sintom\u00e1tica en el 0,88 % de las pacientes que recibieron monoterapia (IC 95 %, 0,47\u20131,64 %) y en el 1,49 % de las pacientes que recibieron terapia dual (IC 95 %, 0,98\u20132,23 %).
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Efectos t\u00f3xicos de la terapia endocrina

Tamoxifeno

El seguimiento a largo plazo del ensayo ATLAS (NCT00003016) incluy\u00f3 datos de toxicidad. La terapia con tamoxifeno durante 10 a\u00f1os, en comparaci\u00f3n con 5 a\u00f1os, aumenta los siguientes riesgos:[16] \n
\n
- \u00c9mbolo pulmonar: riesgo relativo (RR) 1,87 (IC 95 %, 1,13\u20133,07; P = 0,01).
- Accidente cerebrovascular: RR, 1,06 (IC 95 %, 0,83\u20131,36).
- Cardiopat\u00eda isqu\u00e9mica: RR, 0,76 (IC 95 %, 0,6\u20130,95; P = 0,02)
- C\u00e1ncer de endometrio: RR, 1,74 (IC 95 %, 1,30\u20132,34; P = 0,002) Se destaca, que el riesgo acumulado de c\u00e1ncer de endometrio durante los a\u00f1os 5 a 14 posteriores al diagn\u00f3stico del c\u00e1ncer de mama fue del 3,1 % para las mujeres que recibieron 10 a\u00f1os de tamoxifeno versus el 1,6 % para las mujeres que recibieron 5 a\u00f1os de tamoxifeno. La tasa de mortalidad durante los a\u00f1os 5 a 14 fue del 12,2 % en las mujeres que recibieron tamoxifeno durante 10 a\u00f1os versus el 15 % en las mujeres que recibieron tamoxifeno durante 5 a\u00f1os, lo que representa una reducci\u00f3n absoluta de la mortalidad del 2,8 %.
\n

Inhibidores de la aromatasa

Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia c\u00e1ncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrozol tuvieron m\u00e1s fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepci\u00f3n del aumento continuado en la frecuencia de c\u00e1ncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el per\u00edodo posterior al tratamiento.[17]

Bibliograf\u00eda

Sharma BB, Rai K, Blunt H, et al.: Pathogenic DPYD Variants and Treatment-Related Mortality in Patients Receiving Fluoropyrimidine Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist 26 (12): 1008-1016, 2021. [PUBMED Abstract]
Lam SW, Guchelaar HJ, Boven E: The role of pharmacogenetics in capecitabine efficacy and toxicity. Cancer Treat Rev 50: 9-22, 2016. [PUBMED Abstract]
Shakeel F, Fang F, Kwon JW, et al.: Patients carrying DPYD variant alleles have increased risk of severe toxicity and related treatment modifications during fluoropyrimidine chemotherapy. Pharmacogenomics 22 (3): 145-155, 2021. [PUBMED Abstract]
Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 103 (2): 210-216, 2018. [PUBMED Abstract]
Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, et al.: DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 19 (11): 1459-1467, 2018. [PUBMED Abstract]
Lau-Min KS, Varughese LA, Nelson MN, et al.: Preemptive pharmacogenetic testing to guide chemotherapy dosing in patients with gastrointestinal malignancies: a qualitative study of barriers to implementation. BMC Cancer 22 (1): 47, 2022. [PUBMED Abstract]
Brooks GA, Tapp S, Daly AT, et al.: Cost-effectiveness of DPYD Genotyping Prior to Fluoropyrimidine-based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. Clin Colorectal Cancer 21 (3): e189-e195, 2022. [PUBMED Abstract]
Baker SD, Bates SE, Brooks GA, et al.: DPYD Testing: Time to Put Patient Safety First. J Clin Oncol 41 (15): 2701-2705, 2023. [PUBMED Abstract]
Wolff AC, Blackford AL, Visvanathan K, et al.: Risk of marrow neoplasms after adjuvant breast cancer therapy: the national comprehensive cancer network experience. J Clin Oncol 33 (4): 340-8, 2015. [PUBMED Abstract]
Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1659-72, 2005. [PUBMED Abstract]
Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al.: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 23 (31): 7811-9, 2005. [PUBMED Abstract]
Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC->T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC->TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. [Abstract] 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14-17, 2006, San Antonio, Texas. A-52, 2006.
Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354 (8): 809-20, 2006. [PUBMED Abstract]
Lenihan D, Suter T, Brammer M, et al.: Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 23 (3): 791-800, 2012. [PUBMED Abstract]
Valachis A, Nearchou A, Polyzos NP, et al.: Cardiac toxicity in breast cancer patients treated with dual HER2 blockade. Int J Cancer 133 (9): 2245-52, 2013. [PUBMED Abstract]
Davies C, Pan H, Godwin J, et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 381 (9869): 805-16, 2013. [PUBMED Abstract]
Howell A, Cuzick J, Baum M, et al.: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365 (9453): 60-2, 2005. [PUBMED Abstract]

Vigilancia posterior al tratamiento del c\u00e1ncer de mama en estadios I, II y III

La frecuencia de las citas de seguimiento y la adecuaci\u00f3n de los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n despu\u00e9s de terminar el tratamiento primario para el c\u00e1ncer de mama en estadios I, II y III todav\u00eda son objeto de pol\u00e9mica.

La evidencia de los ensayos aleatorizados indica que el seguimiento peri\u00f3dico con gammagraf\u00edas \u00f3seas, ecograf\u00edas hep\u00e1ticas, radiograf\u00edas tor\u00e1cicas y pruebas sangu\u00edneas o de funcionamiento hep\u00e1tico no mejora la supervivencia ni la calidad de vida cuando se compara con el seguimiento mediante examen f\u00edsico de rutina.[1-3] La supervivencia de la paciente no se modifica incluso cuando estas pruebas permiten la detecci\u00f3n temprana de una enfermedad recidivante.[2] A partir de estos datos, el seguimiento apropiado para las pacientes asintom\u00e1ticas que completaron el tratamiento para el c\u00e1ncer de mama en estadios I a III se puede limitar a los siguientes ex\u00e1menes:

Examen f\u00edsico.
Mamograf\u00eda anual.

Bibliograf\u00eda

Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 271 (20): 1587-92, 1994. [PUBMED Abstract]
Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994. [PUBMED Abstract]
Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del c\u00e1ncer de mama con recidiva locorregional

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El c\u00e1ncer de mama recidivante a menudo responde al tratamiento, aunque en este estadio de la enfermedad este casi nunca es curativo. Las pacientes con una recidiva locorregional de c\u00e1ncer de mama pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento adecuado.

Las tasas de recidiva locorregional han disminuido a lo largo del tiempo; en un metan\u00e1lisis se indica una tasa de recidiva menor al 3 % en pacientes tratadas con cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia.[1] Las tasas son un poco m\u00e1s elevadas (hasta un 10 %) en quienes se someten a mastectom\u00eda.[2] De las pacientes con recidiva locorregional, entre el 9 % y el 25 % tendr\u00e1n met\u00e1stasis a distancia o enfermedad localmente extendida en el momento de la recidiva.[3-5]

Antes del tratamiento de la recidiva del c\u00e1ncer de mama, se indica la reestadificaci\u00f3n para evaluar la extensi\u00f3n de la enfermedad. De ser posible, se obtiene documentaci\u00f3n citol\u00f3gica o histol\u00f3gica de la recidiva. Cuando se elige el tratamiento, se consideran el estado de los receptores de estr\u00f3geno (ER), progesterona (PR) y del receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (HER2) en el momento de la recidiva, as\u00ed como el tratamiento previo, si se conoce.

El estado de ER puede cambiar en el momento de la recidiva. En un solo estudio peque\u00f1o del Cancer and Leukemia Group B (MDA-MBDT-8081), se encontr\u00f3 que el 36 % de los tumores positivos para receptores hormonales se tornaron negativos en las muestras de las biopsias obtenidas en el momento de la recidiva.[6] Las pacientes en este estudio no recibieron tratamiento de intervalo. Si se desconoce el estado de ER y PR, entonces el sitio o los sitios de recidiva, el intervalo sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menop\u00e1usico son \u00fatiles para la selecci\u00f3n de quimioterapia o terapia hormonal.[7]

En las pacientes con recidiva locorregional se debe considerar la administraci\u00f3n de nuevos tratamientos locales (por ejemplo, mastectom\u00eda). En una serie, la tasa actuarial a 5 a\u00f1os de reca\u00edda en pacientes tratadas por recidiva invasiva luego del tratamiento de conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia fue del 52 %.[4]

Las opciones de tratamiento tambi\u00e9n dependen del sitio de la recidiva como se indica a continuaci\u00f3n:

Recidiva en la pared tor\u00e1cica. La recidiva local en la pared tor\u00e1cica despu\u00e9s de una mastectom\u00eda suele ser una se\u00f1al de enfermedad generalizada, pero en un subgrupo de pacientes, quiz\u00e1s sea el \u00fanico sitio de recidiva. Para este subconjunto de pacientes, la cirug\u00eda o la radioterapia a veces son curativas.[8,9] Las pacientes con recidivas en la pared tor\u00e1cica que miden menos de 3 cm, recidiva en ganglios axilares y mamarios internos (que no sea supraclavicular, porque para este tipo la supervivencia es m\u00e1s precaria), y un intervalo sin enfermedad superior a 2 a\u00f1os antes de la recidiva, tienen la mejor probabilidad de supervivencia prolongada.[9] En una serie de este tipo de pacientes, la tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 a\u00f1os fue del 25 % y la tasa de SSE a 10 a\u00f1os fue del 15 %.[10] La tasa de control locorregional fue del 57 % a los 10 a\u00f1os. Se debe considerar la terapia sist\u00e9mica para las pacientes con recidiva locorregional.
Recidiva en la mama. En el ensayo Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent Breast Cancer (CALOR [NCT00074152]), se asign\u00f3 al azar a pacientes con antecedentes de cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama o mastectom\u00eda con m\u00e1rgenes limpios y extirpaci\u00f3n completa de una recidiva local aislada, para recibir quimioterapia seleccionada por el m\u00e9dico o a no recibir quimioterapia. El estudio se cerr\u00f3 temprano debido a la poca inscripci\u00f3n de pacientes. El tama\u00f1o original de la muestra para obtener un cociente de riesgos instant\u00e1neos (CRI) de 0,74 fue de 977 pacientes (347 episodios de SSE), que despu\u00e9s se modific\u00f3 a 265 pacientes (CRI, 0,6; 124 episodios de SSE), pero solo se hab\u00edan inscrito 162 pacientes al momento del cierre del estudio.[11][Nivel de evidencia B1] \n
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- En las pacientes con resultado negativo para ER, el CRI para la SSE en el grupo de quimioterapia versus el grupo sin quimioterapia fue de 0,29 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,13\u20130,67; SSE a 10 a\u00f1os, 70 vs. 34 %), mientras que en las pacientes con resultado positivo para ER, el CRI fue 1,07 (IC 95 %, 0,57\u20132,00; SSE a 10 a\u00f1os 50 vs. 59 %). La interacci\u00f3n entre la quimioterapia y el estado de ER con respecto a la SSE fue significativa (P = 0,013).[12]
- En este ensayo se respalda el uso de quimioterapia adyuvante despu\u00e9s de la resecci\u00f3n completa de una recidiva locorregional aislada del c\u00e1ncer de mama en pacientes con tumores negativos para ER.
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Todas las pacientes con c\u00e1ncer de mama recidivante se consideran aptas para participar en ensayos cl\u00ednicos en curso. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Tratamiento del c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico.

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Bibliograf\u00eda

Darby S, McGale P, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 378 (9804): 1707-16, 2011. [PUBMED Abstract]
Buchanan CL, Dorn PL, Fey J, et al.: Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes. J Am Coll Surg 203 (4): 469-74, 2006. [PUBMED Abstract]
Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58 (6): 1214-8, 1986. [PUBMED Abstract]
Abner AL, Recht A, Eberlein T, et al.: Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 44-8, 1993. [PUBMED Abstract]
Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, et al.: Prognosis following local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 293-8, 1991. [PUBMED Abstract]
Kuukasj\u00e4rvi T, Kononen J, Helin H, et al.: Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 14 (9): 2584-9, 1996. [PUBMED Abstract]
Perry MC, Kardinal CG, Korzun AH, et al.: Chemohormonal therapy in advanced carcinoma of the breast: Cancer and Leukemia Group B protocol 8081. J Clin Oncol 5 (10): 1534-45, 1987. [PUBMED Abstract]
Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, et al.: The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 299-310, 1991. [PUBMED Abstract]
Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 285-91, 1992. [PUBMED Abstract]
Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 851-8, 1990. [PUBMED Abstract]
Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, et al.: Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol 15 (2): 156-63, 2014. [PUBMED Abstract]
Wapnir IL, Price KN, Anderson SJ, et al.: Efficacy of Chemotherapy for ER-Negative and ER-Positive Isolated Locoregional Recurrence of Breast Cancer: Final Analysis of the CALOR Trial. J Clin Oncol 36 (11): 1073-1079, 2018. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico

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El tratamiento de la enfermedad metast\u00e1sica es paliativo. Los objetivos del tratamiento incluyen prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. La tasa relativa de supervivencia a 5 a\u00f1os para las mujeres con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico es del 31,9 %.[1] La mediana m\u00e1s prolongada de resultados favorables se observ\u00f3 en las pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales y positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (HER2); y los desenlaces m\u00e1s desfavorables se observaron en las pacientes con c\u00e1ncer de mama triple negativo (TNBC) metast\u00e1sico.[2]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico

Las opciones de tratamiento para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico son las siguientes:

Terapia hormonal (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa, degradadores selectivos de los receptores de estr\u00f3geno [ER]).
Terapia dirigida a HER2.
Inhibidores de CDK4/6.
Inhibidores de mTOR.
Inhibidores de PIK3CA.
Quimioterapia.
Inmunoterapia.
Cirug\u00eda para pacientes con met\u00e1stasis sintom\u00e1ticas limitadas.
Radioterapia para pacientes con met\u00e1stasis sintom\u00e1ticas limitadas.
Terapia de modificaci\u00f3n \u00f3sea para pacientes con met\u00e1stasis \u00f3seas.

En muchos casos, estas terapias se administran en forma secuencial y en varias combinaciones.

De ser posible, en el momento de la presentaci\u00f3n de la enfermedad metast\u00e1sica se debe obtener documentaci\u00f3n histol\u00f3gica de la met\u00e1stasis con pruebas que determinen el estado de los receptores de estr\u00f3geno (ER), progesterona (PR) y de HER2. Si no es posible, es apropiado considerar la biopsia l\u00edquida (pruebas de c\u00e9lulas tumorales circulantes o de DNA tumoral circulante).

Todas las pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico se consideran aptas para participar en ensayos cl\u00ednicos en curso.

C\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales negativo para HER2 metast\u00e1sico

Terapia endocrina y terapia con inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas

Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) de tipo CDK4 y CDK6 se han vinculado con la proliferaci\u00f3n continuada de c\u00e9lulas del c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y resistente a la terapia endocrina. La Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprob\u00f3 los inhibidores de CDK en combinaci\u00f3n con terapia endocrina para el tratamiento de primera l\u00ednea o posterior de pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 en estadio avanzado. Actualmente se comercializan 3 inhibidores de CDK4/6 de administraci\u00f3n oral: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.

En general, la adici\u00f3n de los inhibidores de CDK4/6 a la terapia endocrina mejora los desenlaces del c\u00e1ncer de mama y suele mejorar la calidad de vida o mantenerla.[3-8] Este beneficio se observ\u00f3 en m\u00faltiples subgrupos clinicopatol\u00f3gicos de c\u00e1ncer de mama.[9]

Palbociclib de primera l\u00ednea y terapia endocrina

Evidencia (palbociclib de primera l\u00ednea y terapia endocrina):

En el ensayo PALOMA-2 (NCT01740427) se confirmaron los resultados del ensayo PALOMA-1 de fase II.[10] En este ensayo con enmascaramiento doble de fase III, se compar\u00f3 la administraci\u00f3n de placebo y letrozol con palbociclib y letrozol como terapia inicial para pacientes posmenop\u00e1usicas con enfermedad avanzada positiva para receptores ER (n = 666). El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la supervivencia sin progresi\u00f3n (SSP) evaluada por el investigador.[11] \n
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- La mediana de SSP fue de 24,8 meses en el grupo de palbociclib y letrozol en comparaci\u00f3n con 14,5 meses en el grupo de placebo y letrozol (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 0,58; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46\u20130,72; P < 0,001).[11][Nivel de evidencia B1]
- Los datos de supervivencia general (SG) todav\u00eda no son definitivos.
- Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron citopenias m\u00e1s frecuentes (66,4 % de grados 3 a 4 en las pacientes tratadas con palbociclib vs.1,4 % en las tratadas con placebo). Otros eventos adversos comunes fueron n\u00e1useas, artralgias, fatiga y alopecia. Los eventos adversos de grados 3 a 4 m\u00e1s comunes, adem\u00e1s de la neutropenia, fueron leucopenia (24,8 vs. 0 %), anemia (5,4 vs. 1,8 %) y fatiga (1,8 vs. 0,5 %).
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Ribociclib de primera l\u00ednea y terapia endocrina

El ribociclib, otro inhibidor de CDK4/6, tambi\u00e9n se prob\u00f3 en el entorno de primera l\u00ednea para pacientes posmenop\u00e1usicas y pacientes premenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama recidivante o metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.

Evidencia (ribociclib de primera l\u00ednea y terapia endocrina):

En el ensayo controlado con placebo de fase III MONALEESA-2 (NCT01958021) se asign\u00f3 al azar a 668 pacientes para recibir ribociclib de primera l\u00ednea y letrozol o placebo y letrozol.[12,13] \n
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- Se cumpli\u00f3 el criterio principal de valoraci\u00f3n (SSP evaluada por el investigador). Se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis interino planificado con anterioridad despu\u00e9s de que 243 pacientes presentaron progresi\u00f3n de la enfermedad o murieron; la mediana de duraci\u00f3n del seguimiento fue de 15,3 meses. Despu\u00e9s de 18 meses, la tasa de SSP fue del 63,0 % (IC 95 %, 54,6\u201370,3 %) en el grupo de ribociclib y del 42,2 % (IC 95 %, 34,8\u201349,5 %) en el grupo de placebo.[12]
- La SG fue un criterio secundario de valoraci\u00f3n. Se public\u00f3 un an\u00e1lisis final especificado en el protocolo, de la SG despu\u00e9s de 400 muertes y una mediana de seguimiento de 6,6 a\u00f1os. Las pacientes que recibieron ribociclib y letrozol tuvieron un beneficio significativo en la SG en comparaci\u00f3n con las pacientes que recibieron placebo y letrozol. La mediana de SG fue de 63,9 meses en el grupo de ribociclib y de 51,4 meses en el grupo de placebo (CRI_{de muerte}, 0,76; IC 95 %, 0,63\u20130,93; P bilateral = 0,008).[14][Nivel de evidencia A1]
- Se present\u00f3 neutropenia de grados 3 a 4 en el 63,8 % de las pacientes del grupo de ribociclib y en el 1,2 % de las del grupo de placebo. Tambi\u00e9n se observaron n\u00e1useas, infecciones, fatiga y diarrea de grado 1 a 2. Se presentaron efectos t\u00f3xicos hepatobiliares de grado 3 a 4 en el 14,4 % de las pacientes que recibieron ribociclib y en el 4,8 % de las pacientes que recibieron placebo. Se observ\u00f3 una prolongaci\u00f3n del intervalo QTcF en el 4,5 % de las pacientes del grupo de ribociclib y en el 2,1 % de las pacientes del grupo de placebo.
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El ribociclib tambi\u00e9n se prob\u00f3 en combinaci\u00f3n con fulvestrant en mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama recidivante o metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En el ensayo MONALEESA-3 (NCT02422615) se incluy\u00f3 a pacientes que recib\u00edan tratamiento de primera o segunda l\u00ednea. En este ensayo controlado con placebo de fase III, se asign\u00f3 al azar a 726 pacientes en una proporci\u00f3n 2:1 para recibir ribociclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[15] \n
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1. Se cumpli\u00f3 el criterio principal de valoraci\u00f3n (SSP evaluada por el investigador). En el momento del an\u00e1lisis final de SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 20,5 versus 12,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,593; IC 95 %, 0,480\u20130,732; P < 0,001).[15][Nivel de evidencia B1]
2. La SG fue superior en el grupo de ribociclib (CRI, 0,724; IC 95 %, 0,568\u20130,924; P = 0,004). Los resultados cruzaron el umbral preespecificado de interrupci\u00f3n (P = 0,011) para la superioridad de la eficacia. Los resultados fueron similares en todos los subgrupos.[16][Nivel de evidencia A1]
3. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6. \n
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  - Se present\u00f3 neutropenia de grados 3 a 4 en el 53,4 % de las pacientes del grupo de ribociclib y en el 0,0 % de las pacientes del grupo de placebo.
  - La tasa de neutropenia febril fue del 1,0 % en el grupo de ribociclib y del 0 % en el grupo de placebo.
  - Se observ\u00f3 una prolongaci\u00f3n del intervalo QTcF de m\u00e1s de 60 ms desde el inicio en el 6,5 % de las pacientes del grupo de ribociclib en comparaci\u00f3n con el 0,4 % de las del grupo de placebo.
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El ribociclib tambi\u00e9n se evalu\u00f3 en el entorno de primera l\u00ednea en un estudio que se llev\u00f3 a cabo solo con mujeres premenop\u00e1usicas o perimenop\u00e1usicas que recibieron tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa (IA) no esteroideo con goserelina.[17]En el estudio MONALEESA-7 (NCT02278120), 672 pacientes premenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama recidivante o metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que no hab\u00edan recibido antes terapia endocrina para enfermedad avanzada, se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 1:1 para recibir ribociclib o placebo. \n
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1. Se cumpli\u00f3 el criterio principal de valoraci\u00f3n (SSP evaluada por el investigador). En el momento del an\u00e1lisis final de la SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 23,8 versus 13,0 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,44\u20130,69; P < 0,0001).[17][Nivel de evidencia A3]
2. La SG fue un criterio secundario de valoraci\u00f3n. La combinaci\u00f3n de ribociclib y terapia endocrina se relacion\u00f3 con una SG m\u00e1s larga que la terapia endocrina sola (SG a 42 meses, 70,2 vs. 46 %; CRI_{de muerte}, 0,71; IC 95 %, 0,54\u22120,95; P = 0,01).[18][Nivel de evidencia A1] El beneficio para la supervivencia se observ\u00f3 en el grupo de pacientes que recibi\u00f3 IA con goserelina, y en el que recibi\u00f3 tamoxifeno, pero este beneficio no fue estad\u00edsticamente significativo en el grupo de tamoxifeno, que era mucho menos numeroso.
3. Los eventos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6. \n
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  - Se present\u00f3 neutropenia de grados 3 a 4 en el 61 % de las pacientes del grupo de ribociclib y en el 4 % de las del grupo de placebo.
  - La tasa de neutropenia febril fue del 2,0 % en el grupo de ribociclib y del 1,0 % en el de placebo.
  - Se observ\u00f3 una prolongaci\u00f3n del intervalo QTcF de m\u00e1s de 60 ms desde el inicio en el 10,0 % de las pacientes del grupo de ribociclib en comparaci\u00f3n con el 2,0 % de las del grupo de placebo. La prolongaci\u00f3n de 60 ms fue m\u00e1s com\u00fan en las pacientes que recibieron tamoxifeno (16 % con ribociclib y 7 % con placebo).
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Abemaciclib de primera l\u00ednea y terapia endocrina

El abemaciclib, otro inhibidor de CDK4/6, tambi\u00e9n se prob\u00f3 en el entorno de primera l\u00ednea para pacientes posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama recidivante o metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.

Evidencia (abemaciclib de primera l\u00ednea y terapia endocrina):

En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III MONARCH 3 (NCT02246621) se evalu\u00f3 la terapia de primera l\u00ednea con abemaciclib o placebo y un IA no esteroideo en 493 mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.[19] \n
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- Se cumpli\u00f3 el criterio principal de valoraci\u00f3n, que era la SSP evaluada por el investigador. Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 17,8 meses, la mediana de SSP no se alcanz\u00f3 en el grupo de abemaciclib y se logr\u00f3 a los 14,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,41\u20130,72; P = 0,000021).
- En el an\u00e1lisis final de la SG, se obserb\u00f3 una diferencia no significativa en la mediana de supervivencia (mediana de SG, 66,8 meses [grupo de abemaciclib] vs. 53,7 meses [grupo de placebo]; CRI, 0,804; IC 95 %, 0,637\u20131,015; P = 0,066).[20][Nivel de evidencia B1]
- El perfil de efectos secundarios del abemaciclib es diferente de otros inhibidores de CDK4/6. La diarrea fue el evento adverso m\u00e1s frecuente en el grupo de abemaciclib, aunque en su mayor\u00eda fue de grado 1.
- La neutropenia fue m\u00e1s com\u00fan en el grupo de abemaciclib; sin embargo, solo el 21,1 % de las participantes present\u00f3 neutropenia de grados 3 a 4.
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Palbociclib de segunda l\u00ednea y terapia endocrina

Evidencia (palbociclib de segunda l\u00ednea y terapia endocrina):

En el ensayo con enmascaramiento doble de fase III PALOMA-3 (NCT01942135) participaron 521 pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado, positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que hab\u00edan presentado una recidiva o progresi\u00f3n durante la terapia endocrina anterior. Estas pacientes se asignaron al azar a recibir fulvestrant con placebo o fulvestrant con palbociclib. Las pacientes pre y posmenop\u00e1usicas fueron aptas para participar. Las pacientes premenop\u00e1usicas recibieron goserelina.[5][Nivel de evidencia A3] \n
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- En el an\u00e1lisis final de SSP, se observ\u00f3 una mediana de SSP de 9,5 meses en el grupo de palbociclib y fulvestrant versus 4,6 meses en el grupo de placebo y fulvestrant (CRI 0,46; IC 95 %, 0,36\u20130,59; P < 0,0001).[21][Nivel de evidencia A3]
- Las citopenias, en particular la neutropenia, fueron mucho m\u00e1s frecuentes en el grupo de palbociclib, aunque la neutropenia febril fue muy infrecuente (1 %) en ambos grupos. Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron fatiga, n\u00e1useas y cefalea con m\u00e1s frecuencia.
- Se hizo un an\u00e1lisis preespecificado de la SG despu\u00e9s de la muerte de 310 pacientes. Se encontr\u00f3 una diferencia de 6,9 meses en la mediana de SG a favor del grupo de palbociclib y fulvestrant (34,9 vs. 28,0 meses), que no alcanz\u00f3 significaci\u00f3n estad\u00edstica (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,64\u20131,03; P = 0,09).[22]
- En un an\u00e1lisis de subgrupos planificado con anterioridad, se observ\u00f3 mejora de la SG en pacientes con sensibilidad a la terapia hormonal (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,55\u22120,94), mientras que en las pacientes sin esta sensibilidad, la SG no mejor\u00f3 en el grupo de palbociclib (CRI, 1,14; IC 95 %, 0,71\u22121,84; P = 0,12 para la interacci\u00f3n).
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Ribociclib de segunda l\u00ednea y terapia endocrina

En el ensayo MONALEESA-3 se incluy\u00f3 a pacientes que recib\u00edan terapia de segunda l\u00ednea. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la evidencia sobre ribociclib de primera l\u00ednea y terapia endocrina que se encuentran m\u00e1s arriba.

Abemaciclib de segunda l\u00ednea y terapia endocrina

Evidencia:

En el estudio controlado con placebo de fase III MONARCH 2 (NCT02107703) se prob\u00f3 el abemaciclib (inhibidor de CDK4/6) en 669 pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (con progresi\u00f3n previa durante la terapia endocrina) que se asignaron al azar para recibir abemaciclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[23] \n
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1. Se alcanz\u00f3 el criterio principal de valoraci\u00f3n (SSP evaluada por el investigador); la mediana de duraci\u00f3n del seguimiento fue de 19,5 meses. La mediana de SSP fue de 16,4 meses para el grupo de abemaciclib y fulvestrant versus 9,3 meses para el grupo de placebo y fulvestrant (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,45\u20130,68; P < 0,001).[23][Nivel de evidencia B1]
2. Los datos de la SG son definitivos y demuestran una mejora en la SG de las pacientes que recibieron abemaciclib; se observ\u00f3 una mediana de SG de 46,7 meses para abemaciclib y fulvestrant versus 37,3 meses para el placebo (CRI, 0,757; IC 95 %, 0,606\u20130,945; P = 0,01).[24][Nivel de evidencia A1]
3. Los eventos adversos fueron diarrea en el grupo de abemaciclib (86,4 %) y en el grupo de placebo (24,7 %), neutropenia (46 % y 4 %), n\u00e1useas (45,1 % y 22,9 %), fatiga (39,9 % y 26,9 %), y dolor abdominal (35,4 % y 15,7 %). \n
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  - Estos fueron en su mayor\u00eda de grados 1 a 2. La diarrea de grados 1 a 2 se present\u00f3 en el 73 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en el 24,2 % del grupo de placebo. De acuerdo con el informe del estudio, los antidiarreicos controlaron de manera eficaz este s\u00edntoma en la mayor\u00eda de los casos.
  - La diarrea de grado 3 se present\u00f3 en el 13,4 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en el 0,4 % de las del grupo de placebo. No se notific\u00f3 diarrea de grado 4.
  - Se present\u00f3 neutropenia de grados 3 a 4 en el 25,5 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en el 1,7 % de las del grupo de placebo. La neutropenia febril se notific\u00f3 en 6 pacientes del grupo de abemaciclib.
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Terapia con inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas despu\u00e9s de progresi\u00f3n de la enfermedad que se trat\u00f3 con un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas

Evidencia (terapia con inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas [CDK] despu\u00e9s de progresi\u00f3n de la enfermedad que se trat\u00f3 con un inhibidor de CDK):

En el ensayo de doble enmascaramiento, controlado con placebo que se hizo a nivel mundial postMONARCH (NCT05169567), y que se notific\u00f3 a modo de resumen, se incluyeron 368 pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptor de estr\u00f3geno y negativo para HER2. Las pacientes se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 1:1 para recibir abemaciclib y fulvestrant o fulvestrant solo. Las pacientes aptas ten\u00edan las siguientes caracter\u00edsticas: 1) progresi\u00f3n de la enfermedad con el tratamiento inicial para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico, que incluy\u00f3 un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de la aromatasa (99 % de las pacientes), o 2) enfermedad en reca\u00edda durante o despu\u00e9s de la terapia adyuvante para c\u00e1ncer de mama que se present\u00f3 en edad temprana con un inhibidor de CDK4/6 y terapia endocrina. El inhibidor de CDK fue palbociclib en el 59 % de las pacientes, ribociclib en el 33 % y abemaciclib en el 8 %. No se permiti\u00f3 ning\u00fan otro tratamiento anterior para la enfermedad metast\u00e1sica. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP evaluada por el investigador.[25] \n
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- La tasa de SSP a 6 meses fue del 50 % en el grupo de abemaciclib con fulvestrant y del 37 % en el grupo de fulvestrant solo (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,57\u20130,95).[25][Nivel de evidencia B1]
- La tasa de respuesta general, un criterio secundario de valoraci\u00f3n, fue del 17 % en el grupo de abemaciclib con fulvestrant y del 7 % en el grupo de fulvestrant solo.
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Terapia con inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas en monoterapia

Evidencia (terapia con inhibidor de la cinasas dependientes de ciclinas [CDK] en monoterapia):

La FDA aprob\u00f3 el uso de abemaciclib en monoterapia para el c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que progresa durante o despu\u00e9s de la terapia endocrina y quimioterapia, a partir de los resultados del ensayo MONARCH 1 (NCT02102490).[26] El abemaciclib es el \u00fanico inhibidor de CDK4/6 aprobado para usar en monoterapia. En el estudio de un solo grupo de fase II sobre el abemaciclib en monoterapia, MONARCH 1, se incluy\u00f3 132 mujeres con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que progres\u00f3 durante el tratamiento con por lo menos 1 terapia endocrina previa y por lo menos 2 l\u00edneas de quimioterapia anteriores. La poblaci\u00f3n del estudio se hab\u00eda sometido antes a tratamiento muy intenso y la mayor\u00eda de las participantes ten\u00eda enfermedad visceral. Se excluy\u00f3 a las pacientes que hab\u00edan recibido inhibidores de CDK. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador. \n
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- La tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador fue del 19,7 % a los 12 meses (IC 95 %, 13,3\u201327,5 %).
- La tasa de beneficio cl\u00ednico fue del 42,4 %.
- La mediana de SSP fue de 6,0 meses (IC 95 %, 4,2\u20137,5).
- El evento adverso m\u00e1s com\u00fan fue diarrea, que se present\u00f3 en el 90,2 % de las participantes. No obstante, la mayor\u00eda fue de grados 1 a 2 y solo el 19,7 % de las participantes presentaron diarrea de grado 3. No se notificaron casos de diarrea de grado 4.
- Se present\u00f3 neutropenia en el 97,7 % de las participantes; sin embargo, la mayor\u00eda fue de grados 1 a 2 y solo el 26,9 % de las participantes present\u00f3 neutropenia de grados 3 a 4.
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Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mam\u00edferos y terapia endocrina

En los modelos precl\u00ednicos y en los estudios cl\u00ednicos se indica que los inhibidores del blanco de la rapamicina en mam\u00edferos (mTOR) quiz\u00e1s sean una estrategia para superar la resistencia a las terapias endocrinas.

Evidencia (terapia con inhibidores de mTOR):

En el ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655]) se asign\u00f3 al azar a pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales y resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroideos para recibir el inhibidor de mTOR ever\u00f3limus con exemestano o placebo con exemestano.[27][Nivel de evidencia B1] \n
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- En el an\u00e1lisis interino, la mediana de SSP fue de 6,9 meses para el ever\u00f3limus con exemestano y de 2,8 meses para el placebo con exemestano (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,35\u20130,54; P < 0,001).
- La adici\u00f3n de ever\u00f3limus al exemestano fue m\u00e1s t\u00f3xica que la combinaci\u00f3n de placebo y exemestano; los eventos adversos m\u00e1s comunes de grado 3 o 4 fueron estomatitis (8 vs. 1 %), anemia (6 vs. <1 %), disnea (4 vs. 1 %), hiperglucemia (4 vs. <1 %), fatiga (4 vs. 1 %) y neumonitis (3 vs. 0 %).
- Las diferencias en la SG no fueron significativas despu\u00e9s del seguimiento posterior.[28]
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En el ensayo TAMRAD (NCT01298713) sin enmascaramiento, aleatorizado y de fase II, se compar\u00f3 el tamoxifeno solo y el tamoxifeno con ever\u00f3limus en mujeres posmenop\u00e1usicas cuya enfermedad progres\u00f3 despu\u00e9s de recibir un IA en el entorno adyuvante o metast\u00e1sico. En el ensayo se asign\u00f3 al azar a 57 mujeres para recibir tamoxifeno y a 54 mujeres para recibir la terapia combinada.[29] \n
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- La mediana de tiempo hasta la progresi\u00f3n fue de 8,6 meses en el grupo de combinaci\u00f3n y de 4,5 meses en el grupo de tamoxifeno (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,56\u22120,81; P = 0,002).
- Los efectos t\u00f3xicos fueron m\u00e1s graves en el grupo de ever\u00f3limus y similares a los del ensayo BOLERO2.
- En un an\u00e1lisis exploratorio, la SG fue de 32,9 meses en el grupo de tamoxifeno y no se alcanz\u00f3 en el grupo de combinaci\u00f3n (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,24\u22120,81; P = 0,007).[29][Nivel de evidencia A1]
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En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase II PrE0102 (NCT01797120) se compar\u00f3 el fulvestrant solo y el fulvestrant con ever\u00f3limus en mujeres posmenop\u00e1usicas cuya enfermedad progres\u00f3 despu\u00e9s de recibir un IA en el entorno adyuvante o metast\u00e1sico. Se asign\u00f3 al azar a 66 mujeres al grupo de combinaci\u00f3n y 65 mujeres al grupo de fulvestrant solo.[30] \n
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- La mediana de SSP fue de 10,3 meses en el grupo de combinaci\u00f3n y de 5,1 meses en el grupo de fulvestrant solo (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,40\u20130,92; P = 0,02).[30][Nivel de evidencia A1]
- Los efectos t\u00f3xicos fueron similares a los de estudios previos.
- No se observaron diferencias en la SG entre los grupos.
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En el ensayo de un solo grupo SWISH (NCT02069093) se evalu\u00f3 la eficacia de una soluci\u00f3n oral de dexametasona (0,5 mg por 5 ml) para prevenir la estomatitis en mujeres que recibieron exemestano y ever\u00f3limus.[31] La incidencia de estomatitis de grado 2 o m\u00e1s grave fue del 2 % en 85 pacientes evaluables en este estudio en comparaci\u00f3n con el 33 % del ensayo BOLERO-2.

Terapia con inhibidores de AKT

Se encuentran variantes activadoras del gen AKT1 en el 5 % al 10 % de los c\u00e1nceres de mama avanzados. El gen AKT se encuentra secuencia abajo de los genes PIK3CA y PTEN en la v\u00eda PIK3CA/AKT/ PTEN.

Capivasertib

La sobreactivaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PIK3CA/AKT/PTEN ocurre en cerca de la mitad de los c\u00e1nceres de mama positivos para receptores hormonales y negativos para HER2. La activaci\u00f3n de las variantes de PIK3CA y AKT1, as\u00ed como la inactivaci\u00f3n de las alteraciones de PTEN pueden causar esta sobreactivaci\u00f3n. El capivasertib es un inhibidor de mol\u00e9cula peque\u00f1a oral de las 3 isoformas de AKT (AKT1, AKT2 y AKT3).

Evidencia (capivasertib):

En el ensayo de fase III, aleatorizado, de doble enmascaramiento CAPITELLO-291 (NCT04305496) se incluyeron mujeres y hombres con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para ER y negativo para HER2. Los pacientes hab\u00edan presentado reca\u00edda de la enfermedad o progresi\u00f3n durante o despu\u00e9s del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa, con o sin terapia previa con inhibidor de CDK4/6. En el ensayo se incluyeron 708 pacientes: 289 pacientes (40,8 %) ten\u00edan alteraciones en la v\u00eda PIK3CA/AKT/PTEN y 489 (69,1 %) hab\u00edan recibido antes un inhibidor de CDK4/6 para el c\u00e1ncer de mama avanzado. Los pacientes se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 1:1 para recibir capivasertib con fulvestrant o placebo con fulvestrant. El criterio principal de valoraci\u00f3n dual fue la SSP evaluada por el investigador, que se midi\u00f3 tanto en la poblaci\u00f3n general como en pacientes con tumores con alteraci\u00f3n de la v\u00eda PIK3CA/AKT/PTEN.[32] \n
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- En la poblaci\u00f3n general, la mediana de SSP fue de 7,2 meses en el grupo de capivasertib con fulvestrant versus 3,6 meses en el grupo de placebo con fulvestrant. (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,51\u20130,71; P < 0,001).[32][Nivel de evidencia B1]
- En la poblaci\u00f3n con alteraci\u00f3n de la v\u00eda PIK3CA/AKT/PTEN, la mediana de SSP fue de 7,3 meses en el grupo de capivasertib con fulvestrant y de 3,1 meses en el grupo de placebo con fulvestrant (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,38\u20130,65; P < 0,001).
- En los pacientes que recibieron capivasertib con fulvestrant, los eventos adversos de grado 3 o superior m\u00e1s frecuentes fueron exantema (12,1 %) y diarrea (9,3 %). El 0,3 % de los pacientes que recibieron placebo con fulvestrant presentaron exantema y diarrea de grado 3 o superior. En ocasiones, los eventos adversos llevaron a la interrupci\u00f3n del tratamiento. Esto ocurri\u00f3 en el 13,0 % del grupo de capivasertib con fulvestrant y en el 2,3 % del grupo de placebo con fulvestrant.
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A partir de este ensayo, la FDA aprob\u00f3 el capivasertib in 2023.

Alpelisib y terapia endocrina

Se identifican variantes activadoras de PIK3CA en cerca del 40 % de los c\u00e1nceres de mama positivos para receptores hormonales y negativos para HER2. El alpelisib es un inhibidor alfa espec\u00edfico de PIK3CA.

Evidencia (alpelisib y terapia endocrina):

En el ensayo aleatorizado de fase III SOLAR-1 (NCT02437318) se compar\u00f3 alpelisib y fulvestrant con placebo y fulvestrant. Se incluyeron 572 mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que hab\u00edan recibido terapia endocrina previa.[33][Nivel de evidencia B1]
Se confirmaron variantes del gen PIK3CA en 341 participantes. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP en la cohorte de pacientes con variantes del gen PIK3CA.
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- En esta cohorte, la mediana de SSP fue de 11 meses en el grupo de alpelisib y fulvestrant en comparaci\u00f3n con 5,7 meses en el grupo de placebo y fulvestrant (CRI_{de progresi\u00f3n} o CRI_{de muerte}, 0,65; IC 95 %, 0,50\u22120,85; P < 0,001).
- La SSP no difiri\u00f3 entre los grupos de la cohorte de participantes sin variantes del gen PIK3CA (mediana de SSP, 7,4 meses en el grupo de alpelisib y fulvestrant vs. 5,6 meses en el grupo de placebo y fulvestrant).
- La SG en la cohorte con variantes del gen PIK3CA fue un criterio secundario de valoraci\u00f3n. Los datos de SG todav\u00eda no son definitivos.
- Muy pocas participantes del estudio hab\u00edan recibido antes terapia con un inhibidor de CDK4/6.
- Los efectos t\u00f3xicos comunes relacionados con alpelisib incluyeron hiperglucemia, diarrea, n\u00e1useas, anorexia y exantema. El control y tratamiento minuciosos de la hiperglucemia son necesarios durante la administraci\u00f3n de alpelisib.
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La FDA aprob\u00f3 el alpelisib para usar en combinaci\u00f3n con fulvestrant en mujeres con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 con mutaci\u00f3n en el gen PIK3CA que recibieron una terapia endocrina antes.

Elacestrant

El elacestrant es un degradador selectivo de ER (SERD) oral. Este f\u00e1rmaco degrada el receptor de estr\u00f3geno alfa (ER \u03b1) de manera dependiente de la dosis e inhibe la transcripci\u00f3n g\u00e9nica dirigida por ER y dependiente del estradiol as\u00ed como el crecimiento tumoral, incluso en c\u00e9lulas con variantes del gen ESR1. Las variantes del gen ESR1 producen la activaci\u00f3n de ER independiente de los estr\u00f3genos y, en consecuencia, producen resistencia a los IA, pero no necesariamente a los SERD ni a los moduladores selectivos de ER.

Evidencia (elacestrant):

En un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento de fase III (EMERALD [NCT03778931]), se inscribieron pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para ER y negativo para HER2. Las pacientes aptas hab\u00edan recibido previamente 1 o 2 l\u00edneas de terapia endocrina, un inhibidor de CDK4/6 y no m\u00e1s de una l\u00ednea de quimioterapia. Se asign\u00f3 al azar a un total de 477 pacientes en una proporci\u00f3n 1:1 para recibir 400 mg de elacestrant por v\u00eda oral una vez al d\u00eda o monoterapia endocrina est\u00e1ndar. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP evaluada mediante revisi\u00f3n central independiente con enmascaramiento en todas las pacientes y en pacientes con variantes detectables del gen ESR1. Se detect\u00f3 una variante del gen ESR1 en el 47,8 % de las pacientes, y el 43,4 % de las pacientes hab\u00edan recibido 2 terapias endocrinas previas. El 29 % de las pacientes del grupo de elacestrant y el 31 % de las pacientes del grupo de atenci\u00f3n est\u00e1ndar hab\u00edan recibido tratamiento previo con fulvestrant. Menos de 5 % de las pacientes de todos los grupos hab\u00edan recibido tratamiento previo con inhibidores de mTOR.[34] \n
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- La SSP se prolong\u00f3 en el grupo de elacestrant en todas las pacientes (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,55\u20130,88; P = 0,002) y en las pacientes tratadas con elacestrant con variantes del gen ESR1 (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,39\u20130,77; P = 0,0005). Entre todas las pacientes, las tasas de SSP a 6 meses fueron del 34,3 % en el grupo de elacestrant y del 20,4 % en el grupo de tratamiento est\u00e1ndar. En las pacientes con variantes del gen ESR1, las tasas de SSP a 6 meses fueron del 40,8 % en las pacientes del grupo de elacestrant y del 19,1 % en las pacientes del grupo de tratamiento est\u00e1ndar. De manera similar, para todas las pacientes, las tasas de SSP a 12 meses fueron del 22,3 % en el grupo de elacestrant y del 9,4 % en el grupo de tratamiento est\u00e1ndar. Entre las pacientes con variantes del gen ESR1, las tasas de SSP a 12 meses fueron del 26,8 % en el grupo de elacestrant y del 8,2 % en el grupo de tratamiento est\u00e1ndar.[34][Nivel de evidencia B1]
- Los efectos adversos m\u00e1s comunes observados con elacestrant versus el tratamiento est\u00e1ndar fueron n\u00e1useas (35,0 vs. 18,8 %), fatiga (19,0 vs. 18,8 %), v\u00f3mitos (19,0 vs. 8,3 %), disminuci\u00f3n del apetito (14,8 vs. 9,2 %) y artralgias (14,3 vs. 16,2 %). Se presentaron efectos adversos de grado 3 o 4 en 64 pacientes (27,0 %) que recibieron elacestrant y 47 pacientes (20,5 %) que recibieron tratamiento est\u00e1ndar. Los efectos adversos de grado 3 o 4 m\u00e1s comunes en el grupo de elacestrant fueron n\u00e1useas (6 pacientes, 2,5 %), dolor de espalda (6 pacientes, 2,5 %) y aumento de la alanina\u2013aminotransferasa (5 pacientes, 2,1 %). Los efectos adversos de grado 3 o 4 m\u00e1s comunes en el grupo de tratamiento est\u00e1ndar fueron n\u00e1useas, fatiga, diarrea y aumento de la aspartato\u2013aminotransferasa (cada uno se present\u00f3 en 2 pacientes, 0,9 %). Debido a los efectos adversos, se interrumpi\u00f3 el tratamiento en 15 pacientes (6,3 %) del grupo de elacestrant y en 10 pacientes (4,4 %) del grupo de tratamiento est\u00e1ndar.
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Terapia con inhibidores de la HDAC

La modificaci\u00f3n epigen\u00e9tica modifica la expresi\u00f3n g\u00e9nica. Esto puede provocar resistencia al tratamiento endocrino, que a veces es posible revertir mediante modificadores epigen\u00e9ticos como los inhibidores de la histona\u2013desacetilasa (HDAC). El entinostat, un inhibidor de la HDAC de administraci\u00f3n oral, induce una disminuci\u00f3n de la regulaci\u00f3n de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de factores de crecimiento independientes del estr\u00f3geno y la normalizaci\u00f3n de las concentraciones de los receptores de estr\u00f3geno. El entinostat se evalu\u00f3 en un ensayo de fase III y no se observ\u00f3 beneficio.[35,36]

Terapia endocrina sola

La terapia endocrina en monoterapia cada vez se usa menos, en especial en el entorno de primera l\u00ednea, debido a las ventajas para la SSP y la SG relacionadas con la terapia combinada de f\u00e1rmacos dirigidos con terapia endocrina, seg\u00fan se describi\u00f3 antes. Sin embargo, todav\u00eda resulta apropiado utilizar este tipo de terapia en el entorno de primera l\u00ednea en casos seleccionados y como terapia posterior despu\u00e9s de la progresi\u00f3n durante el tratamiento con terapias dirigidas, y antes de usar quimioterapia en casos en los que se cree que todav\u00eda hay enfermedad con sensibilidad endocrina.

Los f\u00e1rmacos de terapia endocrina de uso m\u00e1s frecuente incluyen el tamoxifeno, los IA no esteroideos (letrozol, anastrozol), el IA esteroideo exemestano, y fulvestrant. En general, las mujeres premenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico se someten a supresi\u00f3n o ablaci\u00f3n ov\u00e1rica y se tratan de la misma manera que las mujeres posmenop\u00e1usicas.

Tamoxifeno y terapia con inhibidores de la aromatasa

Si bien se ha utilizado el tamoxifeno durante muchos a\u00f1os en el tratamiento de mujeres posmenop\u00e1usicas con diagn\u00f3stico reciente de enfermedad metast\u00e1sica positiva para ER y para PR o con estado desconocido para estos receptores, en varios ensayos aleatorizados se indican tasas de respuesta y SSP equivalentes o superiores con f\u00e1rmacos IA cuando se comparan con el tamoxifeno.[37-39][Nivel de evidencia B1]

Evidencia (tamoxifeno y terapia con IA):

En un metan\u00e1lisis se evalu\u00f3 a pacientes con enfermedad metast\u00e1sica asignadas al azar a recibir un IA como primera o segunda terapia hormonal, o terapia est\u00e1ndar (tamoxifeno o un progest\u00e1geno).[40][Nivel de evidencia A1] \n
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- Las pacientes que recibieron un AI como primera o segunda terapia hormonal para la enfermedad metast\u00e1sica y se asignaron al azar para recibir un f\u00e1rmaco de tercera generaci\u00f3n (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron m\u00e1s tiempo (CRI_{de muerte}, 0,87; IC 95 %, 0,82\u20130,93) que aquellas que recibieron el tratamiento est\u00e1ndar (tamoxifeno o un progest\u00e1geno).
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Fulvestrant

El fulvestrant es un degradador selectivo del receptor de estr\u00f3geno que se ha estudiado en el entorno de tratamiento de primera y segunda l\u00ednea en mujeres con c\u00e1ncer de mama avanzado o metast\u00e1sico.

Fulvestrant de primera l\u00ednea

Evidencia (fulvestrant de primera l\u00ednea):

En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III FALCON (NCT01602380) se compar\u00f3 el fulvestrant (500 mg) con el anastrozol (1 mg) en pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado o metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales que no hab\u00edan recibido terapia endocrina previa.[41] En el ensayo se asign\u00f3 al azar a 230 pacientes para recibir fulvestrant y 232 pacientes para recibir anastrozol. \n
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- La mediana de SSP fue de 16,6 meses en el grupo de fulvestrant y de 13,8 meses en el grupo de anastrozol (CRI, 0,797; IC 95 %, 0,637\u22120,999; P = 0,049).[41][Nivel de evidencia A1]
- La frecuencia de los eventos adversos fue similar en los 2 grupos, y no se presentaron diferencias en la calidad de vida.
- No se notificaron resultados de SG.
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Fulvestrant de segunda l\u00ednea

Evidencia (fulvestrant de segunda l\u00ednea):

En 2 ensayos aleatorizados en los que participaron 400 y 451 pacientes cuya enfermedad progres\u00f3 despu\u00e9s de recibir tamoxifeno, se demostr\u00f3 que el fulvestrant produjo resultados similares al anastrozol en cuanto a su efecto en la SSP.[42,43] Se desconoce la secuencia adecuada para estas terapias.[44,45]
En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III EFECT (NCT00065325), se compar\u00f3 el fulvestrant administrado en un r\u00e9gimen de dosis de carga (500 mg en el d\u00eda 0, 250 mg en los d\u00edas 14 y 28, y 250 mg cada 28 d\u00edas de ah\u00ed en adelante) con el exemestano (25 mg) en mujeres que presentaron enfermedad progresiva despu\u00e9s de la terapia con un IA no esteroideo (anastrozol o letrozol).[46] En el ensayo se asign\u00f3 al azar a 351 mujeres para recibir fulvestrant y a 342 mujeres para recibir exemestano. \n
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- La mediana de tiempo hasta la progresi\u00f3n fue de 3,7 meses en ambos grupos (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,819\u22121,133; P = 0,65).[46][Nivel de evidencia B1]
- La frecuencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos, y no hubo diferencias en la calidad de vida.
- No se notificaron resultados de SG.
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En el ensayo con enmascaramiento doble de fase III CONFIRM (NCT00099437) se compararon 2 dosis de fulvestrant (500 vs. 250 mg, cada una administrada en un programa de dosis de carga) en 736 mujeres cuya enfermedad hab\u00eda progresado con una terapia endocrina previa.[47] \n
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- La SSP fue significativamente mejor en el grupo de dosis m\u00e1s altas (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68\u20130,94; P = 0,006).[47][Nivel de evidencia B1]
- Los efectos adversos y la calidad de vida fueron similares en los 2 grupos.
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Terapia endocrina combinada con inhibidores de la aromatasa y fulvestrant

Se encontraron resultados contradictorios en 2 ensayos en los que se compar\u00f3 la combinaci\u00f3n del antiestr\u00f3geno fulvestrant con anastrozol, y anastrozol solo para el tratamiento de primera l\u00ednea de pacientes posmenop\u00e1usicas con enfermedad metast\u00e1sica o recidivante positiva para receptores hormonales. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Fulvestrant.[48,49] En ambos estudios, se administr\u00f3 fulvestrant en una dosis de carga de 500 mg en el d\u00eda 1, luego 250 mg en los d\u00edas 15 y 29, y en adelante, cada mes; adem\u00e1s se administr\u00f3 1 mg de anastrozol diario. En el ensayo Southwest Oncology Group (SWOG) participaron m\u00e1s pacientes con un cuadro cl\u00ednico inicial de enfermedad metast\u00e1sica; en el ensayo Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy (FACT [NCT00256698]) participaron m\u00e1s pacientes que en el pasado hab\u00edan recibido tamoxifeno.[48,49]

Evidencia (terapia endocrina combinada con un IA y fulvestrant):

En el ensayo SWOG-0226 [NCT00075764]), en el que se inscribieron 707 pacientes, se demostr\u00f3 una diferencia estad\u00edsticamente significativa en la SSP (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68\u20130,94; P = 0,007) y en la SG (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,65\u20131,00; P = 0,05).[48][Nivel de evidencia A1]
En un an\u00e1lisis realizado despu\u00e9s de 5 a\u00f1os adicionales de seguimiento, los beneficios observados de la terapia combinada a\u00fan estaban presentes y el nivel de significaci\u00f3n con respecto a la SG fue mayor (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69\u20130,98; P = 0,03).[50][Nivel de evidencia A1]
Por el contrario, en el ensayo FACT, en el que participaron 514 pacientes, no se encontraron diferencias en la supervivencia sin enfermedad (SSE) (CRI, 0,99; IC 95 %, 0,81\u20131,20; P = 0,91) ni en la SG (CRI, 1,0; IC 95 %, 0,76\u20131,32; P = 1,00).[49][Nivel de evidencia A1]

Terapia secuencial para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales

Se desconoce la secuenciaci\u00f3n \u00f3ptima de las terapias para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales. En general, en ausencia de crisis visceral, la mayor\u00eda de las pacientes reciben reg\u00edmenes endocrinos secuenciales antes de la transici\u00f3n a la quimioterapia. Teniendo en cuenta las mejoras de la SSP y la SG mencionadas antes, la combinaci\u00f3n de un inhibidor CDK4/6 y terapia endocrina como tratamiento de primera l\u00ednea es una opci\u00f3n adecuada.

Terapia con inhibidores de la poli-(ADP-ribosa)\u2013polimerasa

Las pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para receptores hormonales y una variante germinal del gen BRCA son aptas para recibir terapia con inhibidores de la poli-(ADP-ribosa)\u2013polimerasa (PARP). Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n C\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con mutaci\u00f3n germinal en el gen BRCA.

Sacituzumab govitec\u00e1n

El sacituzumab govitec\u00e1n es un conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco que combina un anticuerpo contra el ant\u00edgeno 2 de superficie de c\u00e9lulas trofobl\u00e1sticas (TROP2) con un metabolito activo de irinotec\u00e1n (SN-38). El TROP2 es un transductor transmembranario de se\u00f1ales de calcio con expresi\u00f3n alta en el c\u00e1ncer de mama positivo para ER y negativo para HER2. La incorporaci\u00f3n del sacituzumab govitec\u00e1n unido a TROP2 introduce el SN-38 en la c\u00e9lula tumoral mediante la hidr\u00f3lisis del enlace.[51]

Evidencia (sacituzumab govitec\u00e1n):

En el ensayo mundial de fase III Tropics-02 (NCT03901339), se asign\u00f3 al azar a 543 pacientes para recibir sacituzumab govitec\u00e1n o la quimioterapia elegida por el m\u00e9dico (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina). Las pacientes presentaban c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico o recidivante local inoperable, resistente a la terapia endocrina, tratado con quimioterapia, positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. Las pacientes hab\u00edan recibido en promedio 3 l\u00edneas de quimioterapia para la enfermedad avanzada y el 99 % hab\u00eda recibido previamente un inhibidor CDK4/6. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP evaluada por revisi\u00f3n central independiente con enmascaramiento.[52][Nivel de evidencia B1] \n
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- En un an\u00e1lisis se observ\u00f3 una reducci\u00f3n del 34 % en el riesgo de progresi\u00f3n o muerte (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,53\u20130,83; P = 0,0003). La mediana de SSP fue de 5,5 meses en el grupo de sacituzumab govitec\u00e1n y de 4,0 meses en el grupo de quimioterapia. La SSP a los 6 y 12 meses fue del 46 % y del 21 % en las pacientes que recibieron sacituzumab govitec\u00e1n y del 30 % y el 7 % en las pacientes que recibieron quimioterapia.
- Los datos de la mediana de SG no son definitivos.
- Los efectos adversos importantes de grado 3 o superiores relacionados con el tratamiento fueron la neutropenia (que se present\u00f3 en el 51 % de las pacientes que recibieron sacituzumab govitec\u00e1n y en el 38 % de las pacientes que recibieron quimioterapia) y la diarrea (que se present\u00f3 en el 9 % de las pacientes que recibieron sacituzumab govitec\u00e1n y en el 1 % de las pacientes que recibieron quimioterapia). Una paciente del grupo de sacituzumab govitec\u00e1n muri\u00f3 por un evento adverso relacionado con el tratamiento (choque s\u00e9ptico relacionado con colitis neutrop\u00e9nica).
- La tasa de respuesta objetiva evaluada por revisi\u00f3n central independiente con enmascaramiento fue del 21 % en el grupo de sacituzumab govitec\u00e1n y del 14 % en el grupo de quimioterapia. La tasa de beneficio cl\u00ednico fue m\u00e1s elevada con sacituzumab govitec\u00e1n que con quimioterapia (34 vs. 22 %).
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La FDA aprob\u00f3 el uso del sacituzumab govitec\u00e1n en pacientes con c\u00e1ncer de mama irresecable metast\u00e1sico, incluso para pacientes con TNBC que recibieron al menos 2 terapias sist\u00e9micas, y por lo menos 1 de ellas fue para c\u00e1ncer metast\u00e1sico. Tambi\u00e9n se aprob\u00f3 para pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que recibieron terapia hormonal y al menos 2 terapias sist\u00e9micas para c\u00e1ncer metast\u00e1sico.

Quimioterapia

Es posible que la quimioterapia sea apropiada para pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Quimioterapia para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico.

C\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con HER2 bajo

El 60 % de los c\u00e1nceres de mama metast\u00e1sicos negativos para HER2 expresan pocas concentraciones de HER2, definidas por una puntuaci\u00f3n de 1+ en el an\u00e1lisis inmunohistoqu\u00edmico (IHC) o una puntuaci\u00f3n IHC de 2+ y resultados negativos en la hibridaci\u00f3n in situ. A estos se les llama tumores con HER2 bajo. Hist\u00f3ricamente, las terapias dirigidas a HER2 no hab\u00edan mejorado los desenlaces en estas pacientes. En los ensayos de fase inicial de trastuzumab deruxtec\u00e1n, se notific\u00f3 una posible eficacia en este subgrupo.[53] En un ensayo aleatorizado de fase III subsecuente, se observ\u00f3 un beneficio para la SG en este subgrupo.[54] El trastuzumab deruxtec\u00e1n es un conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco conformado por un anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 unido mediante un enlace escindible a la carga activa, un inhibidor de la topoisomerasa-I. Este f\u00e1rmaco tiene un efecto espectador o adyacente en las c\u00e9lulas con HER2 bajo gracias a que se incorpora en las c\u00e9lulas con sobreexpresi\u00f3n de HER2 donde ocurre la escisi\u00f3n intracelular de la carga activa que se libera hacia el tumor circundante.

Evidencia (trastuzumab deruxtec\u00e1n para tumores positivos para receptores hormonales y negativos para receptores hormonales con HER2 bajo):

En el ensayo DESTINY-Breast04 (NCT03734029) se asign\u00f3 al azar a 557 mujeres en una proporci\u00f3n 2:1 para recibir trastuzumab deruxtec\u00e1n o la quimioterapia elegida por el m\u00e9dico (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel, o nab-paclitaxel). Las pacientes hab\u00edan recibido 1 o 2 l\u00edneas de quimioterapia previas. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP en el grupo con resultado positivo para receptores hormonales (88,7 % de pacientes). Los criterios secundarios de valoraci\u00f3n fueron la SSP en la poblaci\u00f3n total, la SG en la poblaci\u00f3n total y la SG en el grupo con resultado positivo para receptores hormonales.[54][Nivel de evidencia A1] \n
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- En la cohorte con resultado positivo para receptores hormonales, la mediana de SSP fue de 10,1 meses en las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n y de 5,4 meses en las pacientes que recibieron la quimioterapia elegida por el m\u00e9dico (CRI_{de progresi\u00f3n de la enfermedad o muerte}, 0,51; P < 0,001). La SG fue de 23,9 meses en las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n y de 17,5 meses en las pacientes que recibieron la quimioterapia elegida por el m\u00e9dico (CRI_{de muerte}, 0,64; P = 0,003).
- Entre todas las pacientes, la mediana de SSP fue de 9,9 meses en el grupo de trastuzumab deruxtec\u00e1n y de 5,1 meses en el grupo de quimioterapia elegida por el m\u00e9dico (CRI_{de progresi\u00f3n de la enfermedad o muerte}, 0,50; P < 0,001). La SG fue de 23,4 meses en el grupo de trastuzumab deruxtec\u00e1n y de 16,8 meses en el grupo de quimioterapia elegida por el m\u00e9dico (CRI_{de muerte}, 0,64; P = 0,001).
- Se present\u00f3 enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el f\u00e1rmaco en el 12,1 % de las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n; el 0,8 % de los episodios fueron de grado 5.
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En el ensayo de fase III, aleatorizado y sin enmascaramiento DESTINY-Breast06 (NCT04494425) se incluyeron pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para RE con baja expresi\u00f3n de HER2 (con una puntuaci\u00f3n de 1+ o 2+ en el an\u00e1lisis IHC y resultados negativos en la hibridaci\u00f3n in situ) o expresi\u00f3n muy baja de HER2 (con una puntuaci\u00f3n de 0 en el an\u00e1lisis IHC con tinci\u00f3n de membrana). Estas pacientes hab\u00edan recibido una o m\u00e1s l\u00edneas de terapia hormonal y no hab\u00edan recibido quimioterapia previa para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico. En el ensayo se asign\u00f3 de manera aleatoria a 866 pacientes en una proporci\u00f3n 1:1 para recibir trastuzumab deruxtec\u00e1n o la quimioterapia elegida por el m\u00e9dico. Un total de 713 pacientes presentaron enfermedad con expresi\u00f3n baja de HER2 y 153 pacientes presentaron expresi\u00f3n muy baja de HER2. El criterio de valoraci\u00f3n principal fue la SSP.[55] \n
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- En las pacientes con enfermedad que presentaba expresi\u00f3n baja de HER2, la mediana de SSP fue de 13,2 meses (IC 95 %, 11,4\u201315,2) en el grupo trastuzumab deruxtec\u00e1n y 8,1 meses (IC 95 %, 7,0\u20139,0) en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,62; IC 95 %, 0,51\u20130,74; P < 0,001).[55][Nivel de evidencia B1]
- Se presentaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 52,8 % de las pacientes en el grupo de trastuzumab deruxtec\u00e1n y en el 44,4 % de las pacientes en el grupo de quimioterapia. Se present\u00f3 enfermedad pulmonar intersticial en 49 pacientes (11,3 %; 3 eventos fueron de grado 5) y 1 paciente present\u00f3 una neumonitis (0,2 %; grado 2).
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La selecci\u00f3n de este medicamento requiere un examen cuidadoso y la discusi\u00f3n entre el m\u00e9dico y la paciente acerca de los siguientes aspectos: 1) las caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas de la enfermedad, 2) la toxicidad del medicamento y los riesgos para el paciente en comparaci\u00f3n con otros medicamentos est\u00e1ndar disponibles, 3) el costo del medicamento y la cobertura por parte del seguro de salud.

C\u00e1ncer de mama triple negativo metast\u00e1sico

Quimioterapia e inmunoterapia

El tratamiento est\u00e1ndar de primera l\u00ednea es la quimioterapia con pembrolizumab para el c\u00e1ncer de mama triple negativo (TNBC) metast\u00e1sico con una puntuaci\u00f3n positiva combinada (CPS) para el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) de 10. Esto se evalu\u00f3 en el ensayo KEYNOTE-355.[56,57]

Pembrolizumab

En el ensayo multinacional aleatorizado controlado con placebo y con enmascaramiento doble de fase III KEYNOTE-355 (NCT02819518) se evalu\u00f3 la adici\u00f3n de pembrolizumab a la quimioterapia de primera l\u00ednea en las pacientes con TNBC metast\u00e1sico. A partir de los resultados de este ensayo, se aprob\u00f3 esta combinaci\u00f3n para el tratamiento en esta poblaci\u00f3n de pacientes.[56,57]

Evidencia (pembrolizumab):

Las pacientes se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 2:1 para recibir pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) y quimioterapia (nab-paclitaxel, paclitaxel o gemcitabina con carboplatino) o placebo y quimioterapia. Se estratific\u00f3 la aleatorizaci\u00f3n seg\u00fan el tipo de quimioterapia en estudio (un taxano o gemcitabina con carboplatino), la expresi\u00f3n de PD-L1 al inicio (CPS \u22651 o <1) y el tratamiento previo con la misma clase de quimioterapia en el entorno adyuvante o neoadyuvante (s\u00ed o no). Los criterios principales de valoraci\u00f3n de eficacia dual fueron la SSP y la SG evaluadas en las poblaciones con CPS de PD-L1 de 10 o m\u00e1s, CPS de PD-L1 de 1 o m\u00e1s y en la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar. De las 847 pacientes asignadas al tratamiento, 566 recibieron pembrolizumab con quimioterapia y 281 recibieron placebo con quimioterapia.[56,57] \n
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- En el segundo an\u00e1lisis interino, la mediana de seguimiento fue de 25,9 meses en el grupo de pembrolizumab con quimioterapia y de 26,3 meses en el grupo de placebo con quimioterapia. Entre las pacientes con CPS de 10 o m\u00e1s, la mediana de SSP fue de 9,7 meses con pembrolizumab y quimioterapia y de 5,6 meses con placebo y quimioterapia (CRI_{de progresi\u00f3n de la enfermedad o muerte}, 0,65; IC 95 %, 0,49\u20130,86; P unilateral = 0,0012 [se alcanz\u00f3 el objetivo primario]). Entre las pacientes con CPS de 1 o m\u00e1s, la mediana de SSP fue de 7,6 meses con pembrolizumab y quimioterapia y de 5,6 meses con placebo y quimioterapia (CRI, 0,74; 0,61\u20130,90; P unilateral = 0,0014 [no significativa]). En la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar, la mediana de SSP fue de 7,5 meses y de 5,6 meses (CRI, 0,82; 0,69\u20130,97 [no se prob\u00f3]). El efecto del tratamiento con pembrolizumab aument\u00f3 con la concentraci\u00f3n de PD-L1.
- A partir de los datos de SSP, la FDA aprob\u00f3 el uso de pembrolizumab con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con TNBC metast\u00e1sico o recidivante local irresecable cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS \u226510).
- En el momento del an\u00e1lisis final, la mediana de seguimiento fue de 44,1 meses. En el grupo con una CPS de al menos 10, la mediana de SG fue de 23 meses en el grupo de pembrolizumab y quimioterapia y de 16,1 meses en el grupo de placebo y quimioterapia (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,55\u20130,95; P bilateral = 0,0185 [significativa]). En el grupo con una CPS de al menos 1, la mediana de supervivencia no se modific\u00f3 de manera significativa (17,6 vs. 16 meses; P = 0,1125).
- Se presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 a 5 en el 68,1 % de las pacientes del grupo de pembrolizumab y en el 66,9 % de las pacientes del grupo de placebo. Se produjeron 2 muertes en el grupo de pembrolizumab (lesi\u00f3n renal aguda y neumon\u00eda). No hubo muertes en el grupo de placebo. En el 5,3 % de las pacientes del grupo de pembrolizumab se presentaron efectos adversos inmunitarios de grado 3 a 4, ninguno de los cuales caus\u00f3 la muerte.
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Atezolizumab

La adici\u00f3n de atezolizumab, un anticuerpo contra PD-L1, a la quimioterapia de primera l\u00ednea para pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado negativo para receptores hormonales y negativo para HER2 se evalu\u00f3 en el ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III IMpassion130 (NCT02425891).[58,59] Las participantes (n = 902) se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 1:1 para recibir atezolizumab y paclitaxel unido nanopart\u00edculas de alb\u00famina (nab-paclitaxel) o placebo y nab-paclitaxel. Las pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas (s\u00ed o no), el tratamiento previo con taxanos (s\u00ed o no) y el estado de PD-L1 (positivo o negativo). La expresi\u00f3n de PD-L1 del 1 % o m\u00e1s se consider\u00f3 como positiva. Los criterios coprimarios de valoraci\u00f3n fueron la SSP y la SG, ambos evaluados en la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar y en la poblaci\u00f3n con resultado positivo para PD-L1 (n = 369).

A partir de la publicaci\u00f3n inicial de los datos sobre la SSP del ensayo IMPassion130, la FDA otorg\u00f3 la aprobaci\u00f3n acelerada para el uso del atezolizumab en combinaci\u00f3n con paclitaxel fijado a una prote\u00edna para las pacientes con TNBC metast\u00e1sico o localmente avanzado irresecable cuyos tumores expresan PD-L1. Sin embargo, en un an\u00e1lisis final de 2021, no se observ\u00f3 ning\u00fan beneficio para la SG en la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar.[58,59]

En el ensayo aleatorizado controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase III, IMpassion131 (NCT03125902), se estudi\u00f3 el paclitaxel con atezolizumab o sin este como tratamiento de primera l\u00ednea para pacientes con TNBC metast\u00e1sico o localmente avanzado irresecable. Se incluy\u00f3 651 pacientes, el 45 % presentaban TNBC positivo para PD-L1. En este ensayo tampoco se observ\u00f3 beneficio de la adici\u00f3n del atezolizumab al r\u00e9gimen con paclitaxel en esta poblaci\u00f3n.[60] En consecuencia, el patrocinador retir\u00f3 de forma voluntaria esta aprobaci\u00f3n.

En el IMpassion130 se notificaron datos de SSP con una mediana de seguimiento de 12,9 meses.[58] \n
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- En la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar, la SSP mejor\u00f3 con la adici\u00f3n de atezolizumab (mediana de SSP, 7,2 vs. 5,5 meses; CRI, 0,80; IC 95 %, 0,69\u20130,92; P = 0,0025).
- En la poblaci\u00f3n con resultado positivo para PD-L1, la SSP mejor\u00f3 con la adici\u00f3n de atezolizumab (mediana de SSP, 7,5 vs. 5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49\u20130,78; P < 0,001).
- Se presentaron eventos adversos seg\u00fan lo esperado. Los eventos adversos potencialmente inmunitarios fueron m\u00e1s frecuentes en el grupo de atezolizumab.
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En el an\u00e1lisis primario de la SSP para el ensayo IMpassion131, se revel\u00f3 que a\u00f1adir atezolizumab al r\u00e9gimen con paclitaxel no mejor\u00f3 la SSP evaluada por el investigador en la poblaci\u00f3n con resultado positivo para PD-L1. La mediana de SSP fue de 6,0 meses para las pacientes que recibieron atezolizumab y paclitaxel en comparaci\u00f3n con 5,7 meses para las pacientes que recibieron placebo y paclitaxel (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,60\u20131,12; P = 0,20).[60] \n
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- En los resultados finales para la SG no se observ\u00f3 diferencia entre los grupos de tratamiento. La mediana de SG fue de 22,1 meses para las pacientes que recibieron atezolizumab y paclitaxel en comparaci\u00f3n con 28,3 meses para las pacientes que recibieron placebo y paclitaxel en la poblaci\u00f3n con resultado positivo para PD-L1 (CRI, 1,11; IC 95 %, 0,76\u20131,64).
- Los resultados de la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar fueron congruentes con los de la poblaci\u00f3n con resultado positivo para PD-L1. El perfil de inocuidad fue congruente con los efectos conocidos para cada f\u00e1rmaco en estudio.
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Sacituzumab govitec\u00e1n

El Sacituzumab govitec\u00e1n es un conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco que combina un anticuerpo contra TROP2 con un metabolito activo del irinotec\u00e1n (SN-38). TROP2 es un transductor transmembranario de se\u00f1ales de calcio con expresi\u00f3n alta en el TNBC. La incorporaci\u00f3n del sacituzumab govitec\u00e1n unido a TROP2 introduce el SN-38 en la c\u00e9lula tumoral mediante la hidr\u00f3lisis del enlace.[51]

Evidencia (sacituzumab govitec\u00e1n):

En un ensayo de fase I/II, 108 mujeres con TNBC que hab\u00edan recibido por lo menos 2 reg\u00edmenes de quimioterapia (mediana, 3) se trataron con sacituzumab govitec\u00e1n en dosis intravenosas de 10 mg/kg los d\u00edas 1 y 8 de un ciclo de 21 d\u00edas.[61][Nivel de evidencia C3] \n
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- Se observ\u00f3 una tasa de respuesta del 33,3 % (IC 95 %, 24,6\u201343,1 %).
- La mediana de duraci\u00f3n de la respuesta fue de 7,7 meses (IC 95 %, 4,9\u201310,8).
- El efecto t\u00f3xico principal fue neutropenia y se presentaron 4 muertes durante el tratamiento.[61][Nivel de evidencia C3]
- La FDA otorg\u00f3 la aprobaci\u00f3n acelerada para el uso del sacituzumab govitec\u00e1n en pacientes con TNBC metast\u00e1sico despu\u00e9s de recibir por lo menos de 2 l\u00edneas previas de tratamiento.
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En un ensayo aleatorizado de fase III (ASCENT [NCT02574455]) se confirm\u00f3 la eficacia del sacituzumab govitec\u00e1n en pacientes con TNBC metast\u00e1sico en reca\u00edda o resistente al tratamiento despu\u00e9s de recibir 2 o m\u00e1s reg\u00edmenes de quimioterapia previos. Se asignaron al azar a 468 mujeres sin met\u00e1stasis encef\u00e1licas para recibir sacituzumab govitec\u00e1n o la monoquimioterapia elegida por el m\u00e9dico (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina). El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP. Todas las pacientes hab\u00edan recibido taxanos en el pasado. Las pacientes recibieron sacituzumab govitec\u00e1n en una dosis de 10 mg/kg intravenosa los d\u00edas 1 y 8 de cada ciclo de 21 d\u00edas.[62] \n
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- En el grupo de quimioterapia, el 54 % de las pacientes recibieron eribulina, el 20 % vinorelbina, el 13 % capecitabina y el 12 % gemcitabina.
- La mediana de SSP fue de 5,6 meses (IC 95 %, 4,3\u20136,3; 166 episodios) en el grupo de sacituzumab govitec\u00e1n y de 1,7 meses (IC 95 %, 1,5\u20132,6; 150 episodios) en el grupo de quimioterapia (CRI_{de progresi\u00f3n de la enfermedad o muerte}, 0,41; IC 95 %, 0,32\u20130,52; P < 0,001).[62][Nivel de evidencia A1]
- La mediana de SG fue de 12,1 meses (IC 95 %, 10,7\u201314,0) en el grupo de sacituzumab govitec\u00e1n y de 6,7 meses (IC 95 %, 5,8\u20137,7) en el grupo de quimioterapia (CRI_{de muerte}, 0,48; IC 95 %, 0,38\u20130,59; P < 0,001).
- La tasa de respuesta general fue del 35 % en el grupo de sacituzumab govitec\u00e1n y del 5 % en el grupo de quimioterapia.
- Los eventos adversos importantes relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior se presentaron con mayor frecuencia en las pacientes que recibieron sacituzumab govitec\u00e1n que en las que recibieron quimioterapia: neutropenia (51 vs. 33 %), leucopenia (10 vs. 5 %), diarrea (10 vs. <1 %), anemia (8 vs. 5 %) y neutropenia febril (6 vs. 2 %).
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Terapia con inhibidores de la poli-(ADP-ribosa)\u2013polimerasa

Las pacientes con TNBC y una variante patog\u00e9nica germinal del gen BRCA son aptas para recibir terapia con inhibidores de la poli-(ADP-ribosa)\u2013polimerasa (PARP). Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n C\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con mutaci\u00f3n germinal en el gen BRCA.

Quimioterapia

La quimioterapia a veces es apropiada para las pacientes con TNBC. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Quimioterapia para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico.

Inmunoterapia en monoterapia

Hasta la fecha, la inmunoterapia en monoterapia no ha demostrado beneficio en la SG de pacientes con TNBC metast\u00e1sico.

Evidencia (pembrolizumab):

En el ensayo internacional multic\u00e9ntrico aleatorizado sin enmascaramiento de fase III, KEYNOTE-119 (NCT02555657), participaron pacientes con TNBC metast\u00e1sico. Las pacientes hab\u00edan recibido 1 o 2 tratamientos sist\u00e9micos previos para la enfermedad metast\u00e1sica adem\u00e1s de una antraciclina o un taxano. Se asignaron al azar a 622 pacientes para recibir 200 mg de pembrolizumab intravenoso una vez cada 3 semanas por 35 ciclos (grupo de pembrolizumab), o la monoquimioterapia elegida por el investigador (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina). El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SG seg\u00fan se evalu\u00f3 en cada uno de los siguientes grupos: pacientes con una CPS de PD-L1 de 10 o m\u00e1s, pacientes con una CPS de 1 o m\u00e1s y todas las pacientes.[63] \n
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- En las pacientes con una CPS de PD-L1 de 10 o m\u00e1s, la mediana de SG fue de 12,7 meses (IC 95 %, 9,9\u201316,3) en el grupo de pembrolizumab y de 11,6 meses (IC 95 %, 8,3-13,7) en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,57\u20131,06; P del orden logar\u00edtmico = 0,057).[63][Nivel de evidencia A1]
- En las pacientes con CPS de 1 o m\u00e1s, la mediana de SG fue de 10,7 meses (IC 95 %, 9,3\u201312,5) en el grupo de pembrolizumab y de 10,2 meses (IC 95 %, 7,9\u201312,6) en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,69\u20131,06; P del orden logar\u00edtmico = 0,073).
- Entre todas las pacientes, la mediana de SG fue de 9,9 meses (IC 95 %, 8,3\u201311,4) en el grupo de pembrolizumab y de 10,8 meses (IC 95 %, 9,1\u201312,6) en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,82\u20131,15).
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C\u00e1ncer de mama positivo para HER2 metast\u00e1sico

Desde la d\u00e9cada de 1990 se utiliza la terapia con anticuerpos dirigidos a la v\u00eda HER2 que ha revolucionado el tratamiento del c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para HER2. Se han aprobado varios f\u00e1rmacos dirigidos a HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina y lapatinib) para tratar esta enfermedad.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Trastuzumab

Alrededor del 20 % al 25 % de las pacientes con c\u00e1ncer de mama tienen tumores que sobreexpresan HER2.[64] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2.[64] En las pacientes tratadas antes con quimioterapia citot\u00f3xica cuyos tumores sobreexpresaban HER2, la administraci\u00f3n de trastuzumab en monoterapia produjo una tasa de respuesta del 21 %.[65][Nivel de evidencia C3]

Evidencia (trastuzumab):

En un ensayo de fase III, se asignaron al azar pacientes con enfermedad metast\u00e1sica para recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia y trastuzumab.[66][Nivel de evidencia A1] \n
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- Las pacientes tratadas con quimioterapia y trastuzumab tuvieron una ventaja en la SG en comparaci\u00f3n con los que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[66][Nivel de evidencia A1]
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Cabe destacar, que cuando el trastuzumab se combina con la doxorrubicina produce toxicidad card\u00edaca significativa.[67]

En los ensayos cl\u00ednicos en los que se compar\u00f3 una quimioterapia multifarmacol\u00f3gica con trastuzumab y una monoquimioterapia, se obtuvieron resultados contradictorios.

En un estudio aleatorizado de pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinaci\u00f3n y se demoraron m\u00e1s en presentar una progresi\u00f3n de la enfermedad en comparaci\u00f3n con las que recibieron trastuzumab o paclitaxel en monoterapia.[68][Nivel de evidencia B1]
Sin embargo, no se observaron diferencias en la SG, el tiempo transcurrido hasta la progresi\u00f3n o la tasa de respuesta en el ensayo de fase III del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-007 [NCT00047255]) en el que se compar\u00f3 carboplatino, docetaxel y trastuzumab con docetaxel y trastuzumab como quimioterapia de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con sobreexpresi\u00f3n de HER2.[69][Nivel de evidencia A1]

Fuera del entorno de un ensayo cl\u00ednico, el tratamiento est\u00e1ndar de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con sobreexpresi\u00f3n de HER2 es la monoquimioterapia y trastuzumab.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un ep\u00edtopo del dominio extracelular de HER2 diferente al ep\u00edtopo al que se une el trastuzumab. La uni\u00f3n del pertuzumab a HER2 previene la dimerizaci\u00f3n de este con otros receptores HER activados por ligandos, sobre todo con HER3.

Evidencia (pertuzumab):

En el estudio de fase III CLEOPATRA (NCT00567190), se evalu\u00f3 la eficacia e inocuidad de pertuzumab, trastuzumab y docetaxel versus placebo, trastuzumab y docetaxel en el entorno de tratamiento de primera l\u00ednea de un c\u00e1ncer metast\u00e1sico positivo para HER2[70,71][Nivel de evidencia A1] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 50 meses, la mediana de SG fue de 40,8 meses en el grupo de control versus 56,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI a favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95 %, 0,56\u20130,84; P < 0,001). La mediana de SSP seg\u00fan la evaluaci\u00f3n del investigador mejor\u00f3 en 6,3 meses con la adici\u00f3n de pertuzumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,58\u20130,80).
- La mediana de SG fue de 56,5 meses en el grupo de pertuzumab comparada con 40,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,57\u20130,84; P < 0,001).[71] Las tasas de SG de referencia a 8 a\u00f1os fueron del 37 % con la adici\u00f3n de pertuzumab, en comparaci\u00f3n con el 23 % del grupo de placebo.[72]
- El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin aumento de los efectos cardiot\u00f3xicos en el grupo de combinaci\u00f3n con pertuzumab.
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Trastuzumab emtansina

El trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas a HER2 del trastuzumab con la actividad citot\u00f3xica del inhibidor de microt\u00fabulos DM1. T-DM1 permite el transporte de f\u00e1rmacos intracelulares espec\u00edficos a las c\u00e9lulas que sobreexpresan HER2, lo que quiz\u00e1s mejore el \u00edndice terap\u00e9utico y disminuya la exposici\u00f3n del tejido normal.

Evidencia ( trastuzumab emtansina):

En el estudio aleatorizado sin enmascaramiento de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) participaron 991 pacientes con c\u00e1ncer de mama irresecable, localmente avanzado o metast\u00e1sico y con sobreexpresi\u00f3n de HER2, que hab\u00edan recibido tratamiento previo con trastuzumab y un taxano.[73][Nivel de evidencia A1] Las pacientes se asignaron al azar para recibir T-DM1 o lapatinib y capecitabina. \n
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- La mediana de SSP fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib y capecitabina (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,55\u20130,77; P < 0,001).
- La mediana de SG fue m\u00e1s larga con T-DM1 versus lapatinib y capecitabina (29,9 vs. 25,9 meses; CRI, 0,75 [IC 95 %, 0,64\u20130,88]).[74]
- La incidencia de trombocitopenia y el aumento de las concentraciones s\u00e9ricas de aminotransferasa fueron m\u00e1s altas en las pacientes que recibieron T-DM1, mientras que la incidencia de diarrea, n\u00e1useas, v\u00f3mitos y eritrodisestesia palmoplantar fue m\u00e1s alta en las pacientes que recibieron lapatinib y capecitabina.
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Se obtuvo evidencia adicional de la actividad de T-DM1 en el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con sobreexpresi\u00f3n de HER2 en un estudio aleatorizado de fase II de tratamiento con T-DM1 versus trastuzumab y docetaxel.[75][Nivel de evidencia B1] En este ensayo del entorno de tratamiento de primera l\u00ednea para la enfermedad metast\u00e1sica, se asignaron al azar 137 mujeres de c\u00e1ncer de mama con sobreexpresi\u00f3n de HER2. \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSP fue de 9,2 meses en el grupo de trastuzumab y docetaxel y de 14,2 meses en el grupo de T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,36\u20130,97).
- Los resultados preliminares de SG fueron similares en los grupos de tratamiento.
- El T-DM1 exhibi\u00f3 un perfil de inocuidad m\u00e1s favorable que la combinaci\u00f3n de trastuzumab y docetaxel, con menos eventos adversos de grado 3 (46,4 vs. 90,9 %), menos eventos adversos que condujeran a la interrupci\u00f3n del tratamiento (7,2 vs. 40,9 %) y menos eventos adversos graves (20,3 vs. 25,8 %).
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Tambi\u00e9n se mostr\u00f3 evidencia de la actividad de T-DM1 en pacientes que recibieron tratamiento intensivo previo para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con sobreexpresi\u00f3n de HER2 tratadas con trastuzumab y lapatinib, en el estudio aleatorizado de fase III, TH3RESA (NCT01419197) de T-DM1 versus el tratamiento elegido por el m\u00e9dico.[76][Nivel de evidencia A1] En este ensayo se asign\u00f3 al azar a 602 pacientes en una proporci\u00f3n 2:1 (404 pacientes a T-DM1 y 198 pacientes al tratamiento elegido por el m\u00e9dico) y se permiti\u00f3 el cambio a T-DM1. \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 6,5 meses en el grupo de tratamiento elegido por el m\u00e9dico, la mediana de SSP fue de 6,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 3,3 meses en el grupo de tratamiento elegido por el m\u00e9dico (CRI, 0,528; IC 95 %, 0,422\u20130,661; P < 0,0001).
- La SG fue significativamente m\u00e1s prolongada con trastuzumab emtansina versus el tratamiento elegido por el m\u00e9dico (mediana de SG, 22,7 vs. 15,8 meses; CRI, 0,68; IC 95 %, 0,54\u20130,85; P = 0,0007).[77]
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La funci\u00f3n de T-DM1 como tratamiento de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con sobreexpresi\u00f3n de HER2 se evalu\u00f3 en el ensayo de fase III MARIANNE (NCT01120184).[78][Nivel de evidencia B1] En este estudio se asign\u00f3 al azar a 1095 pacientes para recibir trastuzumab y un taxano, T-DM1 y placebo, o T-DM1 y pertuzumab. \n
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- La mediana de SSP para estos grupos de tratamiento fue de 13,7 meses en el grupo de trastuzumab y un taxano, de 14,1 meses en el grupo de T-DM1 y placebo, y de 15,2 meses en el grupo de T-DM1 y pertuzumab.
- No hubo diferencia significativa de la SSP en el grupo de T-DM1 y placebo en comparaci\u00f3n con el grupo de trastuzumab y un taxano (CRI, 0,91; IC 97,5 %, 0,73\u20131,13), ni en el grupo de T-DM1 y pertuzumab en comparaci\u00f3n con el grupo de trastuzumab y un taxano (CRI, 0,87; IC 97,5 %, 0,69\u20131,08).
- Por lo tanto, ni el tratamiento con T-DM1 y placebo ni el de T-DM1 y pertuzumab mostraron superioridad para la SSP sobre el tratamiento con trastuzumab y un taxano.
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Trastuzumab deruxtec\u00e1n

El trastuzumab deruxtec\u00e1n es un conjugado anticuerpo-f\u00e1rmaco que combina el trastuzumab con un inhibidor de la topoisomerasa. Se ha demostrado la actividad antitumoral de este medicamento en pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 en estadio avanzado.

Evidencia (trastuzumab deruxtec\u00e1n):

En un ensayo aleatorizado multic\u00e9ntrico de fase III, sin enmascaramiento (DESTINY-Breast03 [NCT03529110]), se compar\u00f3 la eficacia y la inocuidad del trastuzumab deruxtec\u00e1n con el trastuzumab emtansina. En el estudio participaron 524 pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para HER2 que se trataron previamente con un taxano y trastuzumab. La SSP fue el criterio principal de valoraci\u00f3n.[79] \n
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- A los 12 meses, el 75,8 % de las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n estaban vivas sin progresi\u00f3n de la enfermedad, en comparaci\u00f3n con el 34,1 % de las pacientes que recibieron trastuzumab emtansina (CRI, 0,28; IC 95 %, 0,22\u20130,37; P < 0,001).
- Los criterios secundarios de valoraci\u00f3n fueron la SG, la tasa de respuesta general y la inocuidad. El 94,1 % de las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n estaban vivas a los 12 meses, en comparaci\u00f3n con el 85,9 % de las pacientes que recibieron trastuzumab emtansina (CRI_{de muerte}, 0,55; IC 95 %, 0,36\u20130,86). La tasa de respuesta general favoreci\u00f3 al trastuzumab deruxtec\u00e1n y fue del 79,7 % versus el 34,2 %. Se presentaron efectos adversos relacionados con el f\u00e1rmaco de grado 3 a 4 en el 45,1 % de las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n y en el 38,9 % de las pacientes que recibieron trastuzumab emtansina. La enfermedad pulmonar intersticial y la neumonitis se presentaron en el 10,5 % de las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n y en el 1,9 % de las pacientes que recibieron trastuzumab emtansina; ninguno de estos eventos fue de grado 4 a 5.
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En este ensayo se produjo un cambio en el tratamiento est\u00e1ndar de las pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para HER2, de tal forma que las pacientes con tratamiento previo con un taxano y trastuzumab recibieron trastuzumab deruxtec\u00e1n, en lugar de trastuzumab emtansina, como tratamiento de segunda l\u00ednea.

Margetuximab

El margetuximab es un anticuerpo monoclonal inmunoglobulina G anti-HER2 modificado en la regi\u00f3n Fc que se dirige al mismo ep\u00edtopo que el trastuzumab, con efectos antiproliferativos similares. En comparaci\u00f3n con el trastuzumab, el margetuximab se dise\u00f1\u00f3 para aumentar la afinidad de uni\u00f3n (in vitro) para el receptor Fc\u03b3 activador y disminuir la afinidad de uni\u00f3n para el receptor Fc\u03b3 inhibidor.

Evidencia (margetuximab):

El an\u00e1lisis primario de la SSP del estudio SOPHIA de fase III (NCT02492711) llev\u00f3 a que la FDA aprobara el uso de margetuximab con quimioterapia en pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para HER2 que recibieron al menos 2 reg\u00edmenes anti-HER2 previos, uno de ellos para la enfermedad metast\u00e1sica. En el ensayo sin enmascaramiento SOPHIA se asign\u00f3 al azar a 536 pacientes de la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar para recibir margetuximab o trastuzumab. Ambos grupos recibieron la quimioterapia elegida por el investigador (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina). Las pacientes aptas hab\u00edan presentado progresi\u00f3n de la enfermedad despu\u00e9s de 2 o m\u00e1s tratamientos anti-HER2 previos y de 1 a 3 l\u00edneas de tratamiento para la enfermedad metast\u00e1sica. Todas las pacientes hab\u00edan recibido trastuzumab, todas menos 1 hab\u00edan recibido pertuzumab y el 91,2 % hab\u00eda recibido ado-trastuzumab emtansina. Los criterios principales de valoraci\u00f3n secuenciales fueron la SSP evaluada mediante revisi\u00f3n central, seguida de la SG.[80,81][Nivel de evidencia B1] \n
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- El margetuximab mejor\u00f3 la SSP primaria en comparaci\u00f3n con el trastuzumab con una reducci\u00f3n del riesgo relativo del 24 % (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,59\u20130,98; P= 0,03) (mediana de SSP, 5,8 vs. 4,9 meses, que favoreci\u00f3 al margetuximab).
- La mediana de seguimiento fue de 20,2 meses. La mediana de SG en la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar no fue estad\u00edsticamente diferente entre los 2 grupos de tratamiento: de 21,6 meses en el grupo de margetuximab y de 21,9 meses en el grupo de trastuzumab (CRI, 0,95; IC 95 %, 0,77\u20131,17; P = 0,620).
- Los efectos adversos de grado 3 o superior que se presentaron en al menos el 5 % de las pacientes incluyeron disminuci\u00f3n del recuento de neutr\u00f3filos y anemia en ambos grupos, fatiga en el grupo de margetuximab y neutropenia febril en el grupo de trastuzumab.
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Terapia con inhibidor de tirosina\u2013cinasas

La FDA aprob\u00f3 varios inhibidores de tirosina\u2013cinasas (ITC) para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para HER2.

Tucatinib

El tucatinib es un ITC de administraci\u00f3n oral que es muy selectivo para el dominio cinasa de HER2 e inhibe muy poco el receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico. En un ensayo de fase Ib con pacientes que hab\u00edan recibido tratamiento previo se demostr\u00f3 actividad cuando el tucatinib se combin\u00f3 con trastuzumab y capecitabina.

Evidencia (tucatinib):

En el ensayo HER2CLIMB (NCT02614794) se compar\u00f3 trastuzumab, capecitabina y tucatinib con trastuzumab, capecitabina y placebo en 632 pacientes que hab\u00edan recibido tratamiento con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina. Las pacientes ten\u00edan un estado funcional de 0 a 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Se incluy\u00f3 a pacientes con met\u00e1stasis encef\u00e1licas y sin estas. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP.[82][Nivel de evidencia A1] \n
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- La mediana de SSP de 7,8 meses en el grupo de combinaci\u00f3n de tucatinib y de 5,6 meses en el grupo de combinaci\u00f3n con placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,42\u20130,71; P < 0,001).
- En un an\u00e1lisis interino que se llevo a cabo al mismo tiempo que el an\u00e1lisis de la SSP, la mediana de SG fue de 21,9 meses en el grupo de combinaci\u00f3n de tucatinib y de 17,4 meses en el grupo de combinaci\u00f3n con placebo (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,50\u20130,88; P = 0,005).
- Las pacientes con met\u00e1stasis encef\u00e1licas y sin estas se beneficiaron de la combinaci\u00f3n de tucatinib.
- Los eventos adversos de grado 3 incluyeron diarrea, s\u00edndrome de eritrodisestesia palmoplantar y concentraciones altas de aminotransferasa, y fueron m\u00e1s comunes en el grupo de combinaci\u00f3n de tucatinib, pero se presentaron en menos del 15 % de las pacientes.
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Neratinib

El neratinib es un ITC irreversible pan-HER (HER1, HER2, y HER4), aprobado para usarse en combinaci\u00f3n con capecitabina en pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado o metast\u00e1sico positivo para HER2 despu\u00e9s de recibir 2 o m\u00e1s reg\u00edmenes previos a base de un anti-HER2 en el entorno metast\u00e1sico.

Evidencia (neratinib):

En el ensayo de fase III NALA (NCT01808573), se compar\u00f3 neratinib y capecitabina con lapatinib y capecitabina en 621 pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para HER2 que recibieron 2 o m\u00e1s reg\u00edmenes dirigidos a HER2 en el entorno metast\u00e1sico. Los criterios coprimarios de valoraci\u00f3n fueron la SSP y la SG. Los criterios secundarios de valoraci\u00f3n fueron el tiempo hasta la intervenci\u00f3n por enfermedad metast\u00e1sica en el sistema nervioso central (SNC) y la duraci\u00f3n de la respuesta. Se incluyeron pacientes con enfermedad en el SNC estable o asintom\u00e1tica.[83][Nivel de evidencia B1] \n
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- Las pacientes que recibieron neratinib y capecitabina tuvieron una mejora significativa de la SSP (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,63\u20130,93). La SG no difiri\u00f3 entre los 2 grupos.
- La incidencia acumulada de intervenci\u00f3n por enfermedad en el SNC fue del 22,8 % (IC 95 %, 15,5\u201330,9 %) para las pacientes que recibieron neratinib versus el 29,2 % (IC 95 %, 22,5\u201336,1 %) para las pacientes que recibieron lapatinib.
- La duraci\u00f3n de la respuesta fue de 8,5 meses para las pacientes que recibieron neratinib versus 5,6 meses para las que recibieron lapatinib.
- Los eventos adversos m\u00e1s frecuentes fueron diarrea, n\u00e1useas, eritrodisestesia palmoplantar y v\u00f3mitos; la diarrea de grado 3 se present\u00f3 en el 24,4 % de las pacientes que recibieron neratinib. La administraci\u00f3n de medicamentos antidiarreicos fue necesaria en el grupo de neratinib; el 98,3 % de las pacientes los usaron.
- Los puntajes de calidad de vida fueron similares en ambos grupos.
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Lapatinib

El lapatinib es un ITC de HER2 y del receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico que se administra por v\u00eda oral. La combinaci\u00f3n de lapatinib y capecitabina demostr\u00f3 actividad en pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico positivo para HER2 que progres\u00f3 despu\u00e9s del tratamiento con trastuzumab.

Evidencia (lapatinib):

En un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento (GSK-EGF100151 [NCT00078572]), se compar\u00f3 la combinaci\u00f3n de capecitabina y lapatinib con capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metast\u00e1sica que progres\u00f3 despu\u00e9s de tratamientos que incluyeron antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[84][Nivel de evidencia A1] \n
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- La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresi\u00f3n en el grupo de lapatinib y capecitabina fue de 8,4 meses en comparaci\u00f3n con 4,4 meses en el grupo de capecitabina sola (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,34\u20130,71; P < 0,001).
- No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,58\u20131,46; P = 0,72).[84][Nivel de evidencia A1]
- Fue m\u00e1s probable que las pacientes que recibieron terapia combinada presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Diarrea en Complicaciones gastrointestinales.
- No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento despu\u00e9s de la progresi\u00f3n de la enfermedad.
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Inhibici\u00f3n del blanco de la rapamicina en los mam\u00edferos

En el ensayo con enmascaramiento doble y controlado con placebo de fase III, BOLERO-3 (NCT01007942) se obtuvo evidencia de la actividad de la inhibici\u00f3n del blanco de la rapamicina en los mam\u00edferos (mTOR) en el c\u00e1ncer de mama positivo para HER2.[85]

En este ensayo, 569 pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo para HER2 resistente al trastuzumab que antes hab\u00edan recibido terapia con un taxano, se asignaron al azar para recibir ever\u00f3limus, trastuzumab y vinorelbina, o placebo, trastuzumab y vinorelbina.[85][Nivel de evidencia B1] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la mediana de SSP fue de 7,0 meses en el grupo de ever\u00f3limus versus 5,78 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,65\u20130,95; P = 0,0067).
- Se notificaron eventos adversos graves en 117 pacientes (42 %) del grupo de ever\u00f3limus y en 55 pacientes (20 %) del grupo de placebo.
- Los resultados finales de la SG de este ensayo todav\u00eda no se han notificado.
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C\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico con mutaci\u00f3n germinal en el gen BRCA

En las pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico portadoras de variantes patog\u00e9nicas germinales de los genes BRCA1 o BRCA2, se observ\u00f3 actividad de los inhibidores de PARP administrados por v\u00eda oral. El BRCA1 y el BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican prote\u00ednas que participan en la reparaci\u00f3n del DNA (mediante la v\u00eda de reparaci\u00f3n por recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga). La PARP cumple una funci\u00f3n clave en la reparaci\u00f3n del DNA y se ha estudiado como tratamiento para pacientes con c\u00e1ncer de mama que albergan variantes germinales de los genes BRCA1 o BRCA2.

Olaparib

Evidencia (olaparib):

En el ensayo aleatorizado sin enmascaramiento de fase III OlympiAD (NCT02000622), se asign\u00f3 al azar a 302 pacientes, en una proporci\u00f3n 2:1, para recibir olaparib (300 mg 2 veces al d\u00eda) o terapia est\u00e1ndar (con capecitabina, eribulina o vinorelbina en monoterapia).[86] Todas las pacientes hab\u00edan recibido antraciclinas y taxanos antes en el entorno adyuvante o metast\u00e1sico, y aquellas con enfermedad positiva para receptores hormonales tambi\u00e9n se hab\u00edan tratado con terapia endocrina previa. \n
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- La mediana de SSP fue significativamente m\u00e1s prolongada en el grupo de olaparib que en el grupo de terapia est\u00e1ndar (7,0 vs. 4,2 meses. CRI_{de progresi\u00f3n de la enfermedad o muerte}, 0,58; IC 95 %, 0,43\u20130,80; P < 0,001).[86][Nivel de evidencia A1]
- La SG no difiri\u00f3 entre los 2 grupos de tratamiento seg\u00fan la mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte (CRI_{de muerte}, 0,90; IC 95 %, 0,63\u20131,29; P = 0,57).
- El olaparib fue menos t\u00f3xico que la terapia est\u00e1ndar, la tasa de eventos adversos de grado 3 o superior fue del 36,6 % en el grupo de olaparib y del 50,5 % en el grupo de terapia est\u00e1ndar; el grupo de olaparib present\u00f3 con mayor frecuencia anemia, n\u00e1useas, v\u00f3mitos, fatiga, cefalea y tos; el grupo de quimioterapia present\u00f3 con mayor frecuencia neutropenia, eritrodisestesia palmoplantar y anomal\u00edas en las pruebas de funcionamiento hep\u00e1tico.
- Se destaca que, en el an\u00e1lisis de subgrupos, se indic\u00f3 que la mejora de la SSP con el olaparib fue mayor en el subgrupo de TNBC (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,29\u20130,63) que en el subgrupo de c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,55\u20131,26).
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Talazoparib

Evidencia (talazoparib):

En el ensayo aleatorizado sin enmascaramiento de fase IIIEMBRACA (NCT01945775) se asign\u00f3 a 431 pacientes con c\u00e1ncer de mama localmente avanzado o metast\u00e1sico y variantes patog\u00e9nicas germinales de los genes BRCA1 o BRCA2 en una proporci\u00f3n 2:1 para recibir talazoparib (1 mg VO cada d\u00eda) o la monoquimioterapia est\u00e1ndar elegida por el m\u00e9dico (eribulina, capecitabina, gemcitabina o vinorelbina).[87] Todas las pacientes hab\u00edan recibido tratamiento previo con una antraciclina, un taxano o ambos. Las pacientes hab\u00edan recibido 3 o menos l\u00edneas de quimioterapia citot\u00f3xica para el c\u00e1ncer de mama avanzado. Se permiti\u00f3 la participaci\u00f3n de pacientes que se hab\u00edan tratado antes con terapia a base de derivados del platino para un c\u00e1ncer de mama en estadio temprano si esta terapia se hab\u00eda completado por lo menos 6 meses antes de la progresi\u00f3n de la enfermedad, o si no se identificaba de manera objetiva progresi\u00f3n de la enfermedad durante el tratamiento con derivados del platino para una enfermedad avanzada. Participaron pacientes con c\u00e1ncer de mama positivo o negativo para receptores hormonales. \n
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- La mediana de SSP fue significativamente m\u00e1s prolongada en el grupo de talazoparib que en el grupo de terapia est\u00e1ndar (8,6 vs. 5,6 meses; CRI_{de progresi\u00f3n de la enfermedad o muerte}, 0,54; IC 95 %, 0,41\u20130,71; P < 0,001).
- Se observaron beneficios en todos los subgrupos, aunque los IC fueron amplios en el subgrupo de pacientes que hab\u00eda recibido antes terapia con derivados del platino.
- La mediana de SG no difiri\u00f3 entre los 2 grupos (22,3 vs. 19,5 meses, CRI_{de muerte}, 0,76; IC 95 %, 0,55\u20131,06; P = 0,11), aunque los datos de supervivencia no son definitivos.
- El principal efecto t\u00f3xico observado con talazoparib fue mielodepresi\u00f3n, en especial, anemia.
- En los datos de desenlaces notificados por las pacientes se observaron m\u00e1s efectos favorables en las mediciones de calidad de vida con el talazoparib que con la quimioterapia est\u00e1ndar.[88]
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Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n en ingl\u00e9s, consultar Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

C\u00e1ncer de mama con carga mutacional del tumor alta

Un biomarcador establecido para la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control es la carga mutacional del tumor (TMB) som\u00e1tica alta. La TMB es el n\u00famero de mutaciones en la regi\u00f3n codificante del genoma tumoral y se notifica como mutaciones por megabase (Mut/Mb). La TMB es alta (\u226510) en aproximadamente el 5 % de los c\u00e1nceres de mama.[89] La mediana m\u00e1s alta de TMB se observa en los tumores triple negativos y la mediana m\u00e1s baja de TMB se observa en las pacientes con tumores positivos para ER y negativos para HER2.

Pembrolizumab

Evidencia (pembrolizumab):

A partir del ensayo KEYNOTE-158, la FDA aprob\u00f3 el pembrolizumab para el tratamiento de tumores s\u00f3lidos metast\u00e1sicos con una TMB de al menos 10 Mut/Mb.[90] \n
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- El KEYNOTE-158 (NCT02628067) fue un estudio multinacional multicohorte no aleatorizado y sin enmascaramiento de fase II. Las pacientes presentaban neoplasias malignas s\u00f3lidas metast\u00e1sicas, para las que hab\u00edan recibido al menos una l\u00ednea de tratamiento anterior. Las participantes recibieron 200 mg de pembrolizumab intravenoso cada 3 semanas durante un m\u00e1ximo de 35 ciclos. La TMB se evalu\u00f3 en muestras tumorales fijadas en formol e incluidas en parafina mediante la prueba FoundationOne CDX. Un total de 105 de 805 pacientes evaluables presentaron una TMB alta (\u226510 Mut/Mb).
- El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la tasa de respuesta objetiva. Se observaron respuestas objetivas en 30 de 102 pacientes (29 %) en el grupo de TMB alta y en 43 de 688 pacientes (6 %) en el grupo que no ten\u00eda una TMB alta. Se presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 a 5 en 16 pacientes. Una paciente muri\u00f3 por neumon\u00eda, y el investigador consider\u00f3 que estaba relacionada con el tratamiento.
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El estudio TAPUR (NCT02693535) fue un ensayo en cesta de fase II que se hizo para identificar la eficacia de los f\u00e1rmacos dirigidos disponibles comercialmente en pacientes con c\u00e1nceres avanzados y alteraciones gen\u00f3micas conocidas por ser dianas farmacol\u00f3gicas. Se notificaron resultados del ensayo TAPUR de pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico y TMB alta. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue el control de la enfermedad (respuesta objetiva o enfermedad estable durante \u226516 semanas).[91][Nivel de evidencia C3] \n
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- En el estudio participaron 28 pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico y TMB alta. La TMB oscil\u00f3 entre 9 y 37 Mut/Mb.
- El control de la enfermedad se observ\u00f3 en el 37 % de las pacientes, y la respuesta objetiva se observ\u00f3 en el 21 % de las pacientes.
- La mediana de SSP fue de 10,6 meses y la mediana de SG fue de 30,6 meses.
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Quimioterapia para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico

Las pacientes que est\u00e9n recibiendo terapia hormonal y presenten progresi\u00f3n tumoral son aptas para recibir quimioterapia citot\u00f3xica. No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produzca un beneficio para la SG en comparaci\u00f3n con un r\u00e9gimen de monoterapia. Las pacientes con tumores negativos para receptores hormonales y aquellas con met\u00e1stasis viscerales o enfermedad sintom\u00e1tica tambi\u00e9n son aptas para recibir citot\u00f3xicos.[92]

Los f\u00e1rmacos que han demostrado actividad en monoterapia para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico son los siguientes:

Antraciclinas. \n
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- Doxorrubicina.
- Epirrubicina.
- Doxorrubicina liposomal.[93-96]
- Mitoxantrona.
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Taxanos. \n
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- Paclitaxel.[97,98]
- Docetaxel.
- Paclitaxel unido a nanopart\u00edculas de alb\u00famina (ABI-007 o Abraxane).[99,100]
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Alquilantes. \n
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- Ciclofosfamida.
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Fluoropirimidinas. \n
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- Capecitabina.[101-103]
- Fluorouracilo (5-FU).
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Antimetabolitos. \n
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- Metotrexato.
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Alcaloides de vinca. \n
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- Vinorelbina.[104]
- Vinblastina.
- Vincristina.
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Derivados del platino. \n
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- Carboplatino.
- Cisplatino.
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Otros f\u00e1rmacos. \n
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- Gemcitabina.[105]
- Mitomicina.
- Mesilato de eribulina.[106,107]
- Ixabepilona.[108]
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Los reg\u00edmenes combinados que han demostrado actividad para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico son los siguientes:

AC: doxorrubicina y ciclofosfamida.[109]
EC: epirrubicina y ciclofosfamida.[110]
Docetaxel y doxorrubicina.[111]
CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU.[112]
CMF: ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU.[113]
Doxorrubicina y paclitaxel.[114,115]
Docetaxel y capecitabina.[116]
Vinorelbina y epirrubicina.[117]
Capecitabina e ixabepilona.[118]
Carboplatino y gemcitabina.[119]
Gemcitabina y paclitaxel.[120]

No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produzca un beneficio para la SG en comparaci\u00f3n con la monoterapia. En un ensayo intergrupal del ECOG (E-1193) se asign\u00f3 al azar a pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina, administradas en combinaci\u00f3n o en secuencia.[121] Aunque la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresi\u00f3n fueron mejores para el grupo de combinaci\u00f3n, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[121][Nivel de evidencia A1]; [122,123]

Los siguientes factores afectan la selecci\u00f3n del tratamiento de cada paciente:

Tasa de progresi\u00f3n de la enfermedad.
Presencia o ausencia de enfermedades concurrentes.
Preferencia del m\u00e9dico o de la paciente.

Se puede utilizar monoterapias secuenciales o combinaciones para las pacientes que recaen con enfermedad metast\u00e1sica. A menudo se administra quimioterapia combinada si hay indicios de enfermedad r\u00e1pidamente progresiva o crisis viscerales. No se observ\u00f3 ventaja con las combinaciones de quimioterapia y terapia hormonal en la SG en comparaci\u00f3n con la administraci\u00f3n secuencial de estos f\u00e1rmacos.[124,125] En una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de 17 ensayos aleatorizados, se encontr\u00f3 que la adici\u00f3n de uno o m\u00e1s f\u00e1rmacos quimioterap\u00e9uticos a un r\u00e9gimen quimioterap\u00e9utico para intentar intensificar el tratamiento mejor\u00f3 la respuesta tumoral, pero no tuvo efecto en la SG.[126][Nivel de evidencia A1]

Los siguientes factores se pueden tener en cuenta para tomar decisiones relacionadas con la duraci\u00f3n de la quimioterapia:

Preferencias de la paciente y objetivos del tratamiento.
Efectos t\u00f3xicos de tratamientos previos.
Disponibilidad de otras opciones de tratamiento.

Varios grupos estudiaron la duraci\u00f3n \u00f3ptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde al tratamiento o que se mantiene estable. En 2 ensayos aleatorizados se observ\u00f3 que para las pacientes que obtuvieron una respuesta completa al tratamiento inicial, la SSE se prolonga cuando en el momento de la reca\u00edda se inicia de inmediato tratamiento con un r\u00e9gimen de quimioterapia diferente en comparaci\u00f3n con mantenerse en observaci\u00f3n.[127,128][Nivel de evidencia A1] Sin embargo, en ninguno de estos 2 estudios se observ\u00f3 una mejora de la SG en las pacientes que recibieron tratamiento de inmediato; en uno de estos estudios,[128] la supervivencia fue de hecho m\u00e1s precaria en el grupo que recibi\u00f3 tratamiento inmediato. De manera similar, no se observaron diferencias en la supervivencia cuando las pacientes con respuesta parcial o enfermedad estable despu\u00e9s del tratamiento inicial se asignaron al azar para recibir una quimioterapia diferente versus mantenerse en observaci\u00f3n, [129] o un r\u00e9gimen de quimioterapia diferente administrado en dosis altas versus dosis bajas.[130][Nivel de evidencia A1] Sin embargo, 324 pacientes que lograron el control de la enfermedad se asignaron al azar a quimioterapia de mantenimiento u observaci\u00f3n. Las pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento (paclitaxel y gemcitabina) presentaron una mejor SSP a 6 meses y una mejor SG. Esto se relacion\u00f3 con un aumento de la tasa de efectos adversos.[131][Nivel de evidencia A1] Debido a que no hay un abordaje est\u00e1ndar para el tratamiento de la enfermedad metast\u00e1sica, las pacientes que necesitan reg\u00edmenes de segunda l\u00ednea son aptas para participar en ensayos cl\u00ednicos.

Administraci\u00f3n de capecitabina y fluorouracilo

El gen DPYD codifica la enzima que cataboliza las pirimidinas y las fluoropirimidinas, como la capecitabina y el fluorouracilo. Se estima que entre el 1 % y el 2 % de la poblaci\u00f3n tiene variantes defectuosas de DPYD que reducen la funci\u00f3n de la prote\u00edna DPD y la acumulaci\u00f3n de pirimidinas y fluoropirimidinas en el cuerpo.[132,133] Los pacientes con la variante DPYD*2A que reciben fluoropirimidinas quiz\u00e1s presenten efectos t\u00f3xicos graves que ponen en riesgo la salud, y a veces son mortales. Se han identificado muchas otras variantes de DPYD, con diferentes efectos cl\u00ednicos.[132-134] Es posible que se recomiende evitar la fluoropirimidina o reducir la dosis al 50 % seg\u00fan el genotipo DPYD del paciente y el n\u00famero de alelos funcionales de DPYD.[135-137] Las pruebas gen\u00e9ticas para DPYD cuestan menos de $200, pero la cobertura del seguro var\u00eda debido a la falta de directrices nacionales.[138] Adem\u00e1s, es posible que las pruebas retrasen el tratamiento por 2 semanas, lo que no ser\u00eda aconsejable en casos de urgencia. Este tema es objeto de controversia y requiere evaluaci\u00f3n adicional.[139]

Efectos cardiot\u00f3xicos de las antraciclinas

Se debe tomar en cuenta el potencial de efectos cardiot\u00f3xicos inducidos por las antraciclinas cuando se selecciona el r\u00e9gimen de quimioterapia en pacientes seleccionadas. Los factores de riesgo de toxicidad card\u00edaca identificados son los siguientes:

Edad avanzada.
Antecedentes de radioterapia dirigida a la pared tor\u00e1cica.
Antecedentes de exposici\u00f3n a antraciclinas.
Hipertensi\u00f3n y enfermedad card\u00edaca subyacente conocida.
Diabetes.

El cardioprotector dexrazoxano disminuy\u00f3 el riesgo de toxicidad card\u00edaca inducida por la doxorrubicina en pacientes de estudios controlados. El uso de este f\u00e1rmaco permiti\u00f3 la administraci\u00f3n de dosis acumuladas de doxorrubicina m\u00e1s altas y la administraci\u00f3n de doxorrubicina a pacientes con factores de riesgo card\u00edaco.[140-143] El riesgo de toxicidad card\u00edaca tambi\u00e9n se puede reducir al administrar doxorrubicina mediante una infusi\u00f3n intravenosa continua.[144] En las directrices de la American Society of Clinical Oncology se indica el uso de dexrazoxano para las pacientes con c\u00e1ncer metast\u00e1sico que recibieron una dosis acumulada de doxorrubicina de 300 mg/m2 o m\u00e1s, cuando se considera que puede ser beneficiosa la administraci\u00f3n de otro tratamiento con una antraciclina.[145] El dexrazoxano tiene un efecto protector similar en las pacientes que reciben epirrubicina.[146]

Tratamiento quir\u00fargico del c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico

En el ensayo ECOG 2108 (NCT01242800) se evalu\u00f3 el beneficio potencial de las intervenciones locorregionales en pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico. Las mujeres con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico y un tumor primario intacto recibieron terapia sist\u00e9mica durante 4 a 8 meses. Si no ten\u00edan progresi\u00f3n de la enfermedad, las pacientes se asignaron al azar a recibir tratamiento locorregional para el sitio primario (cirug\u00eda y radioterapia, seg\u00fan los est\u00e1ndares para la enfermedad metast\u00e1sica) o continuar con la terapia sist\u00e9mica. De las 256 pacientes asignadas, 125 recibieron tratamiento locorregional. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SG.[147]

La SG a 3 a\u00f1os fue del 67,9 % en el grupo de terapia sist\u00e9mica y del 68,4 % en el grupo de tratamiento locorregional (CRI, 1,11; IC 90 %, 0,82\u20131,52; P = 0,57). La mediana de SG fue de 53,1 meses (IC 95 %, 47,9\u2013no estimable) en el grupo de terapia sist\u00e9mica y de 54,9 meses (IC 95 %, 46,7\u2013no estimable) en el grupo de tratamiento locorregional.
La progresi\u00f3n de la enfermedad locorregional fue menos frecuente en las pacientes que recibieron tratamiento locorregional (tasa de progresi\u00f3n locorregional a 3 a\u00f1os, 16,3 vs. 39,8 %; P < 0,001).

La cirug\u00eda a veces est\u00e1 indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, es posible que sea necesario hacer una cirug\u00eda en pacientes con las siguientes caracter\u00edsticas:

Lesiones fungoides o dolorosas en la mama (mastectom\u00eda).
Met\u00e1stasis en el par\u00e9nquima encef\u00e1lico o met\u00e1stasis vertebrales con compresi\u00f3n de la m\u00e9dula espinal.
Fracturas patol\u00f3gicas o inminentes.
Derrames pleurales o peric\u00e1rdicos.

Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre derrames pleurales y peric\u00e1rdicos, consultar S\u00edndromes cardiopulmonares.

Radioterapia para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico

La radioterapia cumple una funci\u00f3n importante para el tratamiento paliativo de las met\u00e1stasis localizadas sintom\u00e1ticas.[148] Las indicaciones para la radioterapia de haz externo son las siguientes:

Met\u00e1stasis \u00f3seas dolorosas.
Met\u00e1stasis irresecables en el sistema nervioso central (es decir, enc\u00e9falo, meninges y m\u00e9dula espinal).
Obstrucci\u00f3n bronquial.
Lesiones fungoides o dolorosas en la mama o la pared tor\u00e1cica.
Despu\u00e9s de la cirug\u00eda de descompresi\u00f3n de met\u00e1stasis intracraneales o de la m\u00e9dula espinal.
Despu\u00e9s de la fijaci\u00f3n de fracturas patol\u00f3gicas.

El cloruro de estroncio Sr 89, un radion\u00faclido de administraci\u00f3n sist\u00e9mica, a veces se usa para la paliaci\u00f3n de met\u00e1stasis \u00f3seas difusas.[149,150]

Terapia de modificaci\u00f3n \u00f3sea para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico

En pacientes con met\u00e1stasis \u00f3seas se debe considerar el uso de terapia de modificaci\u00f3n \u00f3sea para reducir la morbilidad esquel\u00e9tica.[151] En los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato en pacientes con met\u00e1stasis \u00f3seas se observ\u00f3 disminuci\u00f3n de la morbilidad esquel\u00e9tica.[152-154][Nivel de evidencia A3] El zoledronato fue al menos tan eficaz como el pamidronato.[155]

El esquema de dosificaci\u00f3n \u00f3ptimo del zoledronato se estudi\u00f3 en CALGB-70604 (Alliance; NCT00869206), en el que se asign\u00f3 al azar a 1822 pacientes, 855 de las cuales ten\u00edan c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico, a recibir \u00e1cido zoledr\u00f3nico cada 4 semanas o cada 12 semanas.[156] Los episodios esquel\u00e9ticos fueron similares en ambos grupos, 260 pacientes (29,5 %) en el grupo de dosificaci\u00f3n de zoledronato cada 4 semanas y 253 pacientes (28,6 %) en el grupo de dosificaci\u00f3n de zoledronato cada 12 semanas experimentaron por lo menos 1 episodio esquel\u00e9tico (diferencia de riesgo de -0,3 % [IC unilateral 95 %, -4 % hasta infinito]; P < 0,001 para la ausencia de inferioridad).[156][Nivel de evidencia B1] Este estudio indica que el intervalo de dosificaci\u00f3n m\u00e1s largo, cada 12 semanas, es una opci\u00f3n de tratamiento razonable para el tratamiento con zoledronato.

El anticuerpo monoclonal denosumab inhibe el ligando del receptor activador del factor nuclear \u03ba \u03b2 (RANKL). En un metan\u00e1lisis de 3 ensayos de fase III (NCT00321464, NCT00321620y NCT00330759) en los que se compar\u00f3 el zoledronato versus el denosumab para el tratamiento de las met\u00e1stasis \u00f3seas, se indica que el denosumab es similar al zoledronato para reducir el riesgo de un primer episodio esquel\u00e9tico.[157]

Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre los bisfosfonatos, consultar El dolor y el c\u00e1ncer.

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Bibliograf\u00eda

National Cancer Institute: SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. Bethesda, Md: National Cancer Institute. Available online. Last accessed April 9, 2025.
Seidman AD, Bordeleau L, Fehrenbacher L, et al.: National Cancer Institute Breast Cancer Steering Committee Working Group Report on Meaningful and Appropriate End Points for Clinical Trials in Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 36 (32): 3259-3268, 2018. [PUBMED Abstract]
Rugo HS, Di\u00e9ras V, Gelmon KA, et al.: Impact of palbociclib plus letrozole on patient-reported health-related quality of life: results from the PALOMA-2 trial. Ann Oncol 29 (4): 888-894, 2018. [PUBMED Abstract]
Rugo HS, Finn RS, Di\u00e9ras V, et al.: Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat 174 (3): 719-729, 2019. [PUBMED Abstract]
Turner NC, Ro J, Andr\u00e9 F, et al.: Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 373 (3): 209-19, 2015. [PUBMED Abstract]
Verma S, O'Shaughnessy J, Burris HA, et al.: Health-related quality of life of postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib\u2009+\u2009letrozole: results from MONALEESA-2. Breast Cancer Res Treat 170 (3): 535-545, 2018. [PUBMED Abstract]
Janni W, Alba E, Bachelot T, et al.: First-line ribociclib plus letrozole in postmenopausal women with HR+ , HER2- advanced breast cancer: Tumor response and pain reduction in the phase 3 MONALEESA-2 trial. Breast Cancer Res Treat 169 (3): 469-479, 2018. [PUBMED Abstract]
Kaufman PA, Toi M, Neven P, et al.: Health-Related Quality of Life in MONARCH 2: Abemaciclib plus Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer After Endocrine Therapy. Oncologist 25 (2): e243-e251, 2020. [PUBMED Abstract]
Gao JJ, Cheng J, Bloomquist E, et al.: CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol 21 (2): 250-260, 2020. [PUBMED Abstract]
Finn RS, Crown JP, Lang I, et al.: The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 16 (1): 25-35, 2015. [PUBMED Abstract]
Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al.: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 375 (20): 1925-1936, 2016. [PUBMED Abstract]
Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al.: Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 375 (18): 1738-1748, 2016. [PUBMED Abstract]
Huober J, Barrios CH, Niikura N, et al.: Atezolizumab With Neoadjuvant Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy and Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer: Primary Results of the Randomized Phase III IMpassion050 Trial. J Clin Oncol 40 (25): 2946-2956, 2022. [PUBMED Abstract]
Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al.: Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 386 (10): 942-950, 2022. [PUBMED Abstract]
Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al.: Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 36 (24): 2465-2472, 2018. [PUBMED Abstract]
Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al.: Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 382 (6): 514-524, 2020. [PUBMED Abstract]
Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al.: Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (7): 904-915, 2018. [PUBMED Abstract]
Im SA, Lu YS, Bardia A, et al.: Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 381 (4): 307-316, 2019. [PUBMED Abstract]
Goetz MP, Toi M, Campone M, et al.: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 35 (32): 3638-3646, 2017. [PUBMED Abstract]
Goetz MP, Toi M, Huober J, et al.: Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer: final overall survival results of MONARCH 3. Ann Oncol 35 (8): 718-727, 2024. [PUBMED Abstract]
Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al.: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 17 (4): 425-39, 2016. [PUBMED Abstract]
Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al.: Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 379 (20): 1926-1936, 2018. [PUBMED Abstract]
Sledge GW, Toi M, Neven P, et al.: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 35 (25): 2875-2884, 2017. [PUBMED Abstract]
Sledge GW, Toi M, Neven P, et al.: The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 6 (1): 116-124, 2020. [PUBMED Abstract]
Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton E, et al.: Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. [Abstract] J Clin Oncol 42 (Suppl 17): A-LBA1001, 2024.
Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al.: MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 23 (17): 5218-5224, 2017. [PUBMED Abstract]
Baselga J, Campone M, Piccart M, et al.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 366 (6): 520-9, 2012. [PUBMED Abstract]
Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al.: Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2\u2020. Ann Oncol 25 (12): 2357-62, 2014. [PUBMED Abstract]
Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al.: Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 30 (22): 2718-24, 2012. [PUBMED Abstract]
Kornblum N, Zhao F, Manola J, et al.: Randomized Phase II Trial of Fulvestrant Plus Everolimus or Placebo in Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer Resistant to Aromatase Inhibitor Therapy: Results of PrE0102. J Clin Oncol 36 (16): 1556-1563, 2018. [PUBMED Abstract]
Rugo HS, Seneviratne L, Beck JT, et al.: Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer using dexamethasone mouthwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (5): 654-662, 2017. [PUBMED Abstract]
Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al.: Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 388 (22): 2058-2070, 2023. [PUBMED Abstract]
Andr\u00e9 F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al.: Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 380 (20): 1929-1940, 2019. [PUBMED Abstract]
Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al.: Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol 40 (28): 3246-3256, 2022. [PUBMED Abstract]
Yardley DA, Ismail-Khan RR, Melichar B, et al.: Randomized phase II, double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor. J Clin Oncol 31 (17): 2128-35, 2013. [PUBMED Abstract]
Connolly RM, Zhao F, Miller KD, et al.: E2112: Randomized Phase III Trial of Endocrine Therapy Plus Entinostat or Placebo in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol 39 (28): 3171-3181, 2021. [PUBMED Abstract]
Bonneterre J, Th\u00fcrlimann B, Robertson JF, et al.: Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 18 (22): 3748-57, 2000. [PUBMED Abstract]
Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al.: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 18 (22): 3758-67, 2000. [PUBMED Abstract]
Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al.: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 21 (11): 2101-9, 2003. [PUBMED Abstract]
Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, et al.: Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst 98 (18): 1285-91, 2006. [PUBMED Abstract]
Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E, et al.: Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 388 (10063): 2997-3005, 2016. [PUBMED Abstract]
Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al.: Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 20 (16): 3386-95, 2002. [PUBMED Abstract]
Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et al.: Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 20 (16): 3396-403, 2002. [PUBMED Abstract]
Henderson IC: A rose is no longer a rose. J Clin Oncol 20 (16): 3365-8, 2002. [PUBMED Abstract]
Flemming J, Madarnas Y, Franek JA: Fulvestrant for systemic therapy of locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women: a systematic review. Breast Cancer Res Treat 115 (2): 255-68, 2009. [PUBMED Abstract]
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al.: Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 26 (10): 1664-70, 2008. [PUBMED Abstract]
Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al.: Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 28 (30): 4594-600, 2010. [PUBMED Abstract]
Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al.: Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med 367 (5): 435-44, 2012. [PUBMED Abstract]
Bergh J, J\u00f6nsson PE, Lidbrink EK, et al.: FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 30 (16): 1919-25, 2012. [PUBMED Abstract]
Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al.: Overall Survival with Fulvestrant plus Anastrozole in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 380 (13): 1226-1234, 2019. [PUBMED Abstract]
Vidula N, Yau C, Rugo HS: Trop2 gene expression (Trop2e) in primary breast cancer (BC): Correlations with clinical and tumor characteristics. [Abstract] J Clin Oncol 35 (15 Suppl): A-1075, 2017.
Rugo HS, Bardia A, Marm\u00e9 F, et al.: Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 40 (29): 3365-3376, 2022. [PUBMED Abstract]
Modi S, Park H, Murthy RK, et al.: Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol 38 (17): 1887-1896, 2020. [PUBMED Abstract]
Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al.: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 387 (1): 9-20, 2022. [PUBMED Abstract]
Bardia A, Hu X, Dent R, et al.: Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 391 (22): 2110-2122, 2024. [PUBMED Abstract]
Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al.: Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 396 (10265): 1817-1828, 2020. [PUBMED Abstract]
Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al.: Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 387 (3): 217-226, 2022. [PUBMED Abstract]
Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al.: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 379 (22): 2108-2121, 2018. [PUBMED Abstract]
Emens LA, Adams S, Barrios CH, et al.: First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or metastatic triple-negative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis. Ann Oncol 32 (8): 983-993, 2021. [PUBMED Abstract]
Miles D, Gligorov J, Andr\u00e9 F, et al.: Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol 32 (8): 994-1004, 2021. [PUBMED Abstract]
Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al.: Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 380 (8): 741-751, 2019. [PUBMED Abstract]
Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al.: Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 384 (16): 1529-1541, 2021. [PUBMED Abstract]
Winer EP, Lipatov O, Im SA, et al.: Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (4): 499-511, 2021. [PUBMED Abstract]
Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ: HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 52 (1-3): 65-77, 1998. [PUBMED Abstract]
Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al.: Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17 (9): 2639-48, 1999. [PUBMED Abstract]
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344 (11): 783-92, 2001. [PUBMED Abstract]
Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al.: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 20 (5): 1215-21, 2002. [PUBMED Abstract]
Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al.: Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24 (18): 2786-92, 2006. [PUBMED Abstract]
Valero V, Forbes J, Pegram MD, et al.: Multicenter phase III randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic breast cancer (BCIRG 007 study): two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol 29 (2): 149-56, 2011. [PUBMED Abstract]
Baselga J, Cort\u00e9s J, Kim SB, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 366 (2): 109-19, 2012. [PUBMED Abstract]
Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8): 724-34, 2015. [PUBMED Abstract]
Swain SM, Miles D, Kim SB, et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 21 (4): 519-530, 2020. [PUBMED Abstract]
Verma S, Miles D, Gianni L, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 367 (19): 1783-91, 2012. [PUBMED Abstract]
Di\u00e9ras V, Miles D, Verma S, et al.: Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 732-742, 2017. [PUBMED Abstract]
Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al.: Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 31 (9): 1157-63, 2013. [PUBMED Abstract]
Krop IE, Kim SB, Gonz\u00e1lez-Mart\u00edn A, et al.: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (7): 689-99, 2014. [PUBMED Abstract]
Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al.: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 743-754, 2017. [PUBMED Abstract]
Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al.: Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol 35 (2): 141-148, 2017. [PUBMED Abstract]
Cort\u00e9s J, Kim SB, Chung WP, et al.: Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 386 (12): 1143-1154, 2022. [PUBMED Abstract]
Rugo HS, Im SA, Cardoso F, et al.: Margetuximab Versus Trastuzumab in Patients With Previously Treated HER2-Positive Advanced Breast Cancer (SOPHIA): Final Overall Survival Results From a Randomized Phase 3 Trial. J Clin Oncol 41 (2): 198-205, 2023. [PUBMED Abstract]
Rugo HS, Im SA, Cardoso F, et al.: Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 7 (4): 573-584, 2021. [PUBMED Abstract]
Murthy RK, Loi S, Okines A, et al.: Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 382 (7): 597-609, 2020. [PUBMED Abstract]
Saura C, Oliveira M, Feng YH, et al.: Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With \u2265 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial. J Clin Oncol 38 (27): 3138-3149, 2020. [PUBMED Abstract]
Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al.: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355 (26): 2733-43, 2006. [PUBMED Abstract]
Andr\u00e9 F, O'Regan R, Ozguroglu M, et al.: Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (6): 580-91, 2014. [PUBMED Abstract]
Robson M, Im SA, Senkus E, et al.: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 377 (6): 523-533, 2017. [PUBMED Abstract]
Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al.: Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 379 (8): 753-763, 2018. [PUBMED Abstract]
Ettl J, Quek RGW, Lee KH, et al.: Quality of life with talazoparib versus physician's choice of chemotherapy in patients with advanced breast cancer and germline BRCA1/2 mutation: patient-reported outcomes from the EMBRACA phase III trial. Ann Oncol 29 (9): 1939-1947, 2018. [PUBMED Abstract]
Barroso-Sousa R, Jain E, Cohen O, et al.: Prevalence and mutational determinants of high tumor mutation burden in breast cancer. Ann Oncol 31 (3): 387-394, 2020. [PUBMED Abstract]
Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al.: Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 21 (10): 1353-1365, 2020. [PUBMED Abstract]
Alva AS, Mangat PK, Garrett-Mayer E, et al.: Pembrolizumab in Patients With Metastatic Breast Cancer With High Tumor Mutational Burden: Results From the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study. J Clin Oncol 39 (22): 2443-2451, 2021. [PUBMED Abstract]
Wilcken N, Dear R: Chemotherapy in metastatic breast cancer: A summary of all randomised trials reported 2000-2007. Eur J Cancer 44 (15): 2218-25, 2008. [PUBMED Abstract]
Ranson MR, Carmichael J, O'Byrne K, et al.: Treatment of advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 15 (10): 3185-91, 1997. [PUBMED Abstract]
Harris L, Batist G, Belt R, et al.: Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 94 (1): 25-36, 2002. [PUBMED Abstract]
Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al.: Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3893-901, 2004. [PUBMED Abstract]
Sparano JA, Makhson AN, Semiglazov VF, et al.: Pegylated liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves time to progression without additive cardiotoxicity compared with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast cancer previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthracycline therapy: results from a randomized phase III study. J Clin Oncol 27 (27): 4522-9, 2009. [PUBMED Abstract]
Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al.: Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 26 (10): 1642-9, 2008. [PUBMED Abstract]
Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN: Optimal schedule of paclitaxel: weekly is better. J Clin Oncol 26 (10): 1585-7, 2008. [PUBMED Abstract]
Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al.: Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 23 (31): 7794-803, 2005. [PUBMED Abstract]
Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al.: Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (25): 6019-26, 2005. [PUBMED Abstract]
Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al.: Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17 (2): 485-93, 1999. [PUBMED Abstract]
Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al.: Multicenter, Phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92 (7): 1759-68, 2001. [PUBMED Abstract]
Venturini M, Paridaens R, Rossner D, et al.: An open-label, multicenter study of outpatient capecitabine monotherapy in 631 patients with pretreated advanced breast cancer. Oncology 72 (1-2): 51-7, 2007. [PUBMED Abstract]
Degardin M, Bonneterre J, Hecquet B, et al.: Vinorelbine (navelbine) as a salvage treatment for advanced breast cancer. Ann Oncol 5 (5): 423-6, 1994. [PUBMED Abstract]
Carmichael J, Walling J: Advanced breast cancer: investigational role of gemcitabine. Eur J Cancer 33 (Suppl 1): S27-30, 1997. [PUBMED Abstract]
Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al.: Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 27 (18): 2954-61, 2009. [PUBMED Abstract]
Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al.: Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 377 (9769): 914-23, 2011. [PUBMED Abstract]
Smith JW, Vukelja S, Rabe A, et al.: Phase II randomized trial of weekly and every-3-week ixabepilone in metastatic breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 142 (2): 381-8, 2013. [PUBMED Abstract]
Tranum BL, McDonald B, Thigpen T, et al.: Adriamycin combinations in advanced breast cancer. A Southwest Oncology Group Study. Cancer 49 (5): 835-9, 1982. [PUBMED Abstract]
Langley RE, Carmichael J, Jones AL, et al.: Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: United Kingdom National Cancer Research Institute trial AB01. J Clin Oncol 23 (33): 8322-30, 2005. [PUBMED Abstract]
Misset JL, Dieras V, Gruia G, et al.: Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 10 (5): 553-60, 1999. [PUBMED Abstract]
Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, et al.: Ten-year results of FAC adjuvant chemotherapy trial in breast cancer. Am J Clin Oncol 12 (2): 123-8, 1989. [PUBMED Abstract]
Tormey DC, Gelman R, Band PR, et al.: Comparison of induction chemotherapies for metastatic breast cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Cancer 50 (7): 1235-44, 1982. [PUBMED Abstract]
Jassem J, Pie\u0144kowski T, P\u0142uza\u0144ska A, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 19 (6): 1707-15, 2001. [PUBMED Abstract]
Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 20 (14): 3114-21, 2002. [PUBMED Abstract]
O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al.: Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 20 (12): 2812-23, 2002. [PUBMED Abstract]
Serin D, Verrill M, Jones A, et al.: Vinorelbine alternating oral and intravenous plus epirubicin in first-line therapy of metastatic breast cancer: results of a multicentre phase II study. Br J Cancer 92 (11): 1989-96, 2005. [PUBMED Abstract]
Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al.: Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 25 (33): 5210-7, 2007. [PUBMED Abstract]
O'Shaughnessy J, Schwartzberg L, Danso MA, et al.: Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 32 (34): 3840-7, 2014. [PUBMED Abstract]
Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, et al.: Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol 26 (24): 3950-7, 2008. [PUBMED Abstract]
Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al.: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21 (4): 588-92, 2003. [PUBMED Abstract]
Seidman AD: Sequential single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: therapeutic nihilism or realism? J Clin Oncol 21 (4): 577-9, 2003. [PUBMED Abstract]
Overmoyer B: Combination chemotherapy for metastatic breast cancer: reaching for the cure. J Clin Oncol 21 (4): 580-2, 2003. [PUBMED Abstract]
Honig SF: Hormonal therapy and chemotherapy. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers. 1996, pp 669-734.
Perez EA: Current management of metastatic breast cancer. Semin Oncol 26 (4 Suppl 12): 1-10, 1999. [PUBMED Abstract]
Jones D, Ghersi D, Wilcken N: Addition of drug/s to a chemotherapy regimen for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003368, 2006. [PUBMED Abstract]
Falkson G, Gelman RS, Pandya KJ, et al.: Eastern Cooperative Oncology Group randomized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment. J Clin Oncol 16 (5): 1669-76, 1998. [PUBMED Abstract]
Peters WP, Jones RB, Vrendenburgh J, et al.: A large, prospective, randomized trial of high-dose combination alkylating agents (CPB) with autologous cellular support (ABMS) as consolidation for patients with metastatic breast cancer achieving complete remission after intensive doxorubicin-based induction therapy (AFM). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 15: A-149, 121, 1996.
Muss HB, Case LD, Richards F, et al.: Interrupted versus continuous chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. The Piedmont Oncology Association. N Engl J Med 325 (19): 1342-8, 1991. [PUBMED Abstract]
Falkson G, Gelman RS, Glick J, et al.: Metastatic breast cancer: higher versus low dose maintenance treatment when only a partial response or a no change status is obtained following doxorubicin induction treatment. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Ann Oncol 3 (9): 768-70, 1992. [PUBMED Abstract]
Park YH, Jung KH, Im SA, et al.: Phase III, multicenter, randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy: KCSG-BR07-02. J Clin Oncol 31 (14): 1732-9, 2013. [PUBMED Abstract]
Sharma BB, Rai K, Blunt H, et al.: Pathogenic DPYD Variants and Treatment-Related Mortality in Patients Receiving Fluoropyrimidine Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist 26 (12): 1008-1016, 2021. [PUBMED Abstract]
Lam SW, Guchelaar HJ, Boven E: The role of pharmacogenetics in capecitabine efficacy and toxicity. Cancer Treat Rev 50: 9-22, 2016. [PUBMED Abstract]
Shakeel F, Fang F, Kwon JW, et al.: Patients carrying DPYD variant alleles have increased risk of severe toxicity and related treatment modifications during fluoropyrimidine chemotherapy. Pharmacogenomics 22 (3): 145-155, 2021. [PUBMED Abstract]
Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 103 (2): 210-216, 2018. [PUBMED Abstract]
Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, et al.: DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 19 (11): 1459-1467, 2018. [PUBMED Abstract]
Lau-Min KS, Varughese LA, Nelson MN, et al.: Preemptive pharmacogenetic testing to guide chemotherapy dosing in patients with gastrointestinal malignancies: a qualitative study of barriers to implementation. BMC Cancer 22 (1): 47, 2022. [PUBMED Abstract]
Brooks GA, Tapp S, Daly AT, et al.: Cost-effectiveness of DPYD Genotyping Prior to Fluoropyrimidine-based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. Clin Colorectal Cancer 21 (3): e189-e195, 2022. [PUBMED Abstract]
Baker SD, Bates SE, Brooks GA, et al.: DPYD Testing: Time to Put Patient Safety First. J Clin Oncol 41 (15): 2701-2705, 2023. [PUBMED Abstract]
Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy. J Clin Oncol 15 (4): 1333-40, 1997. [PUBMED Abstract]
Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 15 (4): 1318-32, 1997. [PUBMED Abstract]
Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, et al.: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17 (10): 3333-55, 1999. [PUBMED Abstract]
Marty M, Espi\u00e9 M, Llombart A, et al.: Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol 17 (4): 614-22, 2006. [PUBMED Abstract]
Hortobagyi GN, Frye D, Buzdar AU, et al.: Decreased cardiac toxicity of doxorubicin administered by continuous intravenous infusion in combination chemotherapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 63 (1): 37-45, 1989. [PUBMED Abstract]
Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, et al.: American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol 27 (1): 127-45, 2009. [PUBMED Abstract]
Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, et al.: Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 14 (12): 3112-20, 1996. [PUBMED Abstract]
Khan SA, Zhao F, Goldstein LJ, et al.: Early Local Therapy for the Primary Site in De Novo Stage IV Breast Cancer: Results of a Randomized Clinical Trial (EA2108). J Clin Oncol 40 (9): 978-987, 2022. [PUBMED Abstract]
Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, et al.: Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 97 (11): 798-804, 2005. [PUBMED Abstract]
Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, et al.: Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (5): 805-13, 1993. [PUBMED Abstract]
Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al.: A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 31 (1): 33-40, 1994. [PUBMED Abstract]
Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al.: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21 (21): 4042-57, 2003. [PUBMED Abstract]
Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al.: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 59-65, 1993. [PUBMED Abstract]
Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16 (6): 2038-44, 1998. [PUBMED Abstract]
Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al.: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res 8 (2): R13, 2006. [PUBMED Abstract]
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003. [PUBMED Abstract]
Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al.: Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA 317 (1): 48-58, 2017. [PUBMED Abstract]
Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al.: Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 48 (16): 3082-92, 2012. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del carcinoma ductal in situ

\n \n

Introducci\u00f3n

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afecci\u00f3n no invasiva. El CDIS puede progresar hasta convertirse en c\u00e1ncer invasivo, pero los c\u00e1lculos de la probabilidad de que esto ocurra var\u00edan mucho. Algunos informes incluyen el CDIS en las estad\u00edsticas sobre el c\u00e1ncer de mama. En 2025, se anticipa que el CDIS represente cerca del 16 % de todos los tumores de mama invasivos y no invasivos de diagn\u00f3stico reciente en los Estados Unidos.[1] Por otro lado, el CDIS representa cerca del 25 % de todos los casos de tumores invasivos y no invasivos identificados mediante ex\u00e1menes de detecci\u00f3n.

La frecuencia de diagn\u00f3stico de CDIS ha aumentado mucho en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamograf\u00eda de detecci\u00f3n. Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable, y m\u00e1s del 90 % se diagnostican solo mediante mamograf\u00eda.[2]

El CDIS abarca un grupo heterog\u00e9neo de lesiones histopatol\u00f3gicas que se clasifican en los siguientes subtipos, sobre todo de acuerdo con su perfil arquitect\u00f3nico:

Micropapilar.
Papilar.
S\u00f3lido.
Cribiforme.
Comed\u00f3nico o tipo comedo.

El CDIS de tipo comedo se compone de c\u00e9lulas con caracter\u00edsticas citol\u00f3gicas de malignidad, con n\u00facleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedo es m\u00e1s maligno, con una probabilidad m\u00e1s alta de relacionarse con un carcinoma ductal invasivo.[3]

Opciones de tratamiento para el carcinoma ductal in situ

Las opciones de tratamiento para el carcinoma ductal in situ (CDIS) son las siguientes:

Cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama, o mastectom\u00eda y radioterapia, con tamoxifeno o sin este.
Mastectom\u00eda total con tamoxifeno o sin este.

En el pasado, el tratamiento habitual del CDIS era la mastectom\u00eda.[4] La justificaci\u00f3n para la mastectom\u00eda inclu\u00eda una incidencia del 30 % de enfermedad multic\u00e9ntrica, una prevalencia del 40 % de tumor residual en la mastectom\u00eda despu\u00e9s de una extirpaci\u00f3n amplia sola, y una incidencia del 25 % al 50 % de recidiva en la mama despu\u00e9s de una cirug\u00eda limitada para tumor palpable; el 50 % de estas recidivas eran carcinomas invasivos.[4,5] La tasa combinada de recidiva local y a distancia despu\u00e9s de la mastectom\u00eda es del 1 % al 2 %. No hay comparaciones aleatorizadas de mastectom\u00eda versus cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia dirigida a la mama.

Debido a que la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama combinada con radioterapia dirigida a la mama es eficaz para el carcinoma invasivo, este abordaje conservador se extendi\u00f3 al CDIS. Para determinar si el uso de la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y la radioterapia eran un abordaje razonable para el tratamiento del CDIS, el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevaron a cabo por separado ensayos prospectivos aleatorizados de mujeres con CDIS localizado, con m\u00e1rgenes quir\u00fargicos negativos despu\u00e9s de una biopsia por excisi\u00f3n, que se asignaron al azar a recibir radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o a no recibir tratamiento adicional.[6-9] Hasta la fecha, en ning\u00fan ensayo controlado aleatorizado se encontr\u00f3 un beneficio para la supervivencia del CDIS tratado con radioterapia adyuvante o terapia hormonal adyuvante, aunque se encontr\u00f3 que ambas terapias reducen el riesgo de recidiva.

Evidencia (cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia dirigida a la mama):

De las 818 mujeres inscritas en el ensayo NSABP-B-17, en el 80 % el diagn\u00f3stico se estableci\u00f3 mediante mamograf\u00eda, y el 70 % de las lesiones med\u00edan 1 cm o menos. Los resultados se notificaron en el intervalo de seguimiento actuarial de 12 a\u00f1os.[7]; [9][Nivel de evidencia B1] \n
\n
- La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo del 31,7 % al 15,7 % cuando se administr\u00f3 radioterapia (P < 0,005).
- La radioterapia redujo el c\u00e1ncer invasivo del 16,8 % al 7,7 % (P = 0,001) y el CDIS recidivante del 14,6 % al 8,0 % (P = 0,001).
- Se evaluaron 9 caracter\u00edsticas patol\u00f3gicas por su capacidad de predecir la recidiva en la mama, pero solo la comedonecrosis fue un factor significativo de predicci\u00f3n de recidiva.
\n
De manera semejante, de 1010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC-10853, en el 71 % de las mujeres las lesiones se detectaron mediante mamograf\u00eda. Los resultados se notificaron en una mediana de seguimiento de 10,5 a\u00f1os.[9][Nivel de evidencia B1] \n
\n
- La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo del 26 % al 15 % (P < 0,001) con una disminuci\u00f3n efectiva similar de las tasas de recidiva invasiva (13 % a 8 %, P = 0,065) y tasas de recidiva no invasiva (14 % a 7 %, P = 0,001).
- En este an\u00e1lisis, los par\u00e1metros relacionados con un aumento de riesgo de recidiva en la mama fueron edad de 40 a\u00f1os o menos, enfermedad palpable, CDIS de diferenciaci\u00f3n intermedia o poco diferenciado, modelo de crecimiento cribiforme o s\u00f3lido, y m\u00e1rgenes indeterminados. En otros informes, los m\u00e1rgenes de menos de 1 mm se relacionaron con una tasa de recidiva local inaceptable, incluso con radioterapia.[10]
\n
En ambos estudios, el efecto de la radioterapia fue uniforme para todos los factores de riesgo evaluados.
En una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de 4 ensayos aleatorizados, se confirm\u00f3 el beneficio de la administraci\u00f3n de radioterapia (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 0,49; intervalo de confianza [IC], 95 %, 0,41\u20130,58; P < 0,00001). En este estudio, se tuvo que tratar con radioterapia a 9 mujeres para prevenir 1 recidiva en la mama ipsilateral.[11]
En un gran ensayo cl\u00ednico nacional del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-9804 [NCT00003857]) se compar\u00f3 la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama y el uso de tamoxifeno con radioterapia o sin esta, pero se cerr\u00f3 de manera prematura por inscripci\u00f3n insuficiente (636 de una proyecci\u00f3n de inscripci\u00f3n de 1790 pacientes). Se inscribi\u00f3 a pacientes con CDIS de riesgo bajo (definido como CDIS de grado bajo o intermedio detectado mediante mamograf\u00eda que midiera <2,5 cm con m\u00e1rgenes \u22653 mm).[12] \n
\n
- La incidencia acumulada a 15 a\u00f1os de recidiva en la mama fue del 7,1 % (IC 95 %, 4,0\u201311,5 %) con radioterapia versus el 15,1 % (IC 95 %, 10,8\u201320,2 %) con observaci\u00f3n (CRI, 0,36; IC 95 %, 0,20\u20130,66; P = 0,0007). En el an\u00e1lisis multivariante, solo la radioterapia (CRI, 0,34; IC 95 %, 0,19\u20130,64; P = 0,0007) y el uso de tamoxifeno (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,25\u20130,78; P = 0,0047) se relacionaron con una reducci\u00f3n de la recidiva en la mama.[13]
\n

Los resultados de los ensayos NSABP-B-17 y EORTC-10853, y de otros 2 ensayos, se incluyeron en un metan\u00e1lisis en el que se demostr\u00f3 una reducci\u00f3n en todos los episodios en la mama ipsilateral (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,41\u20130,58; P < 0,00001), recidiva invasiva ipsilateral (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,32\u20130,76; P = 0,001), y recidiva ipsilateral del CDIS (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,39\u20130,95; P = 0,03).[14][Nivel de evidencia B1] Sin embargo, despu\u00e9s de 10 a\u00f1os de seguimiento, no hubo un efecto significativo en la mortalidad por c\u00e1ncer de mama, la mortalidad por causas diferentes al c\u00e1ncer de mama o la mortalidad general.[11]

Para identificar a un grupo de pacientes con pron\u00f3stico favorable en quienes se puede omitir la radioterapia posoperatoria, se formularon y pusieron a prueba de manera retrospectiva varios sistemas de estadificaci\u00f3n patol\u00f3gica, pero no se ha logrado un consenso en cuanto a las recomendaciones.[15-18]

El Van Nuys Prognostic Index es un sistema de estadificaci\u00f3n patol\u00f3gica que combina 3 factores predictivos de recidiva local (tama\u00f1o del tumor, ancho del margen y clasificaci\u00f3n patol\u00f3gica). Se us\u00f3 para un an\u00e1lisis retrospectivo de 333 pacientes tratadas con extirpaci\u00f3n sola, o con extirpaci\u00f3n y radioterapia.[18] Cuando se us\u00f3 este \u00edndice pron\u00f3stico, se encontr\u00f3 que las pacientes con lesiones de pron\u00f3stico favorable que se someten a extirpaci\u00f3n quir\u00fargica sola tuvieron una tasa de recidiva baja (es decir, 2 % al cabo de una mediana de seguimiento de 79 meses). Se realiz\u00f3 otro an\u00e1lisis posterior con estos datos para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[19] Las pacientes con lesiones extirpadas que ten\u00edan m\u00e1rgenes que miden 10 mm o m\u00e1s en todas las direcciones tuvieron una probabilidad muy baja de presentar recidiva local con cirug\u00eda sola (4 % con una mediana de seguimiento de 8 a\u00f1os).

Ambas revisiones son retrospectivas, no controladas y sujetas a un importante sesgo de selecci\u00f3n. Por el contrario, en el ensayo prospectivo del NSABP no se identific\u00f3 ning\u00fan subconjunto de pacientes que no se beneficiara de la adici\u00f3n de radioterapia a la cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama en el tratamiento de un CDIS.[3,6,14,20]

Para determinar si el tamoxifeno aumenta la eficacia del tratamiento local del CDIS, el NSABP realiz\u00f3 un ensayo prospectivo con enmascaramiento doble (NSABP-B-24).

Evidencia (terapia endocrina adyuvante):

En el ensayo NSABP-B-24, se asignaron al azar 1804 mujeres a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg cada d\u00eda durante 5 a\u00f1os).[21] En el 23 % de las pacientes se encontraron m\u00e1rgenes quir\u00fargicos positivos o de estado desconocido. Alrededor del 80 % de las lesiones med\u00edan 1 cm o menos, y m\u00e1s del 80 % se detectaron mediante mamograf\u00eda. Los episodios de c\u00e1ncer de mama se definieron por la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral nueva o met\u00e1stasis nuevas. \n
\n
- Las mujeres del grupo de tamoxifeno presentaron menos episodios de c\u00e1ncer de mama a los 5 a\u00f1os que las mujeres tratadas con un placebo (8,2 vs. 13,4 %; P = 0,009).[21][Nivel de evidencia B1]
- En el grupo de tamoxifeno se redujo el c\u00e1ncer de mama invasivo ipsilateral del 4,2 % al 2,1 % a los 5 a\u00f1os (P = 0,03).
- En el grupo de tamoxifeno tambi\u00e9n se redujo la incidencia de neoplasias de la mama contralateral (invasivas y no invasivas) del 0,8 % al 0,4 % al a\u00f1o (P = 0,01).
- El beneficio del tamoxifeno se extendi\u00f3 a las pacientes con m\u00e1rgenes positivos o m\u00e1rgenes dudosos.[22] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama.
- No se comprob\u00f3 ninguna ventaja para la supervivencia con el uso de tamoxifeno.
\n
En el estudio con enmascaramiento doble NSABP-B35, 3104 mujeres posmenop\u00e1usicas con CDIS sometidas a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama, se asignaron al azar para recibir tamoxifeno o anastrozol adyuvantes, adem\u00e1s de la radioterapia adyuvante. \n
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- El uso de anastrozol se relacion\u00f3 con una incidencia significativamente menor de episodios de c\u00e1ncer de mama (CRI, 0,73; P = 0,023), pero no mejor\u00f3 la supervivencia.[23][Nivel de evidencia B1]
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En el ensayo Second International Breast Cancer Intervention Study (IBIS II DCIS [NCT00078832]), se inscribieron 2980 mujeres posmenop\u00e1usicas en una comparaci\u00f3n con enmascaramiento doble de tamoxifeno y anastrozol como terapia adyuvante. Todas las mujeres se hab\u00edan sometido a cirug\u00eda de conservaci\u00f3n de la mama, y el 71 % de ellas hab\u00edan recibido radioterapia.[24] \n
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- No se encontr\u00f3 diferencia en la tasa de recidiva del c\u00e1ncer de mama a favor del anastrozol (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,64\u20131,23; P = 0,49) ni hubo diferencia en la supervivencia.
\n

La decisi\u00f3n de recetar terapia endocrina despu\u00e9s de un diagn\u00f3stico de CDIS a menudo conlleva a una conversaci\u00f3n con la paciente sobre los posibles beneficios y efectos secundarios de cada f\u00e1rmaco.

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Bibliograf\u00eda

American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2025. American Cancer Society, 2025. Available online. Last accessed January 16, 2025.
Siegel R, Ward E, Brawley O, et al.: Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 61 (4): 212-36, 2011 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86 (3): 429-38, 1999. [PUBMED Abstract]
Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997. [PUBMED Abstract]
Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982. [PUBMED Abstract]
Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998. [PUBMED Abstract]
Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001. [PUBMED Abstract]
Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000. [PUBMED Abstract]
Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
Chan KC, Knox WF, Sinha G, et al.: Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 91 (1): 9-16, 2001. [PUBMED Abstract]
Correa C, McGale P, Taylor C, et al.: Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monogr 2010 (41): 162-77, 2010. [PUBMED Abstract]
McCormick B, Winter K, Hudis C, et al.: RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation. J Clin Oncol 33 (7): 709-15, 2015. [PUBMED Abstract]
McCormick B, Winter KA, Woodward W, et al.: Randomized Phase III Trial Evaluating Radiation Following Surgical Excision for Good-Risk Ductal Carcinoma In Situ: Long-Term Report From NRG Oncology/RTOG 9804. J Clin Oncol 39 (32): 3574-3582, 2021. [PUBMED Abstract]
Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev 11: CD000563, 2013. [PUBMED Abstract]
Page DL, Lagios MD: Pathologic analysis of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Unanswered questions remaining unanswered considering current concepts of ductal carcinoma in situ. Cancer 75 (6): 1219-22; discussion 1223-7, 1995. [PUBMED Abstract]
Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75 (6): 1223-1227, 1995.
Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994. [PUBMED Abstract]
Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al.: A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77 (11): 2267-74, 1996. [PUBMED Abstract]
Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al.: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340 (19): 1455-61, 1999. [PUBMED Abstract]
Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast 18 (3): 143-9, 2009. [PUBMED Abstract]
Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999. [PUBMED Abstract]
Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003. [PUBMED Abstract]
Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al.: Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 387 (10021): 849-56, 2016. [PUBMED Abstract]
Forbes JF, Sestak I, Howell A, et al.: Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ (IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 387 (10021): 866-73, 2016. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones m\u00e1s recientes a este resumen (05/08/2025)

Los res\u00famenes del PDQ con informaci\u00f3n sobre el c\u00e1ncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva informaci\u00f3n. Esta secci\u00f3n describe los cambios m\u00e1s recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Tratamiento quir\u00fargico del c\u00e1ncer de mama

Se a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que, a pesar que la biopsia de ganglio linf\u00e1tico centinela (GLC) ha sido el procedimiento est\u00e1ndar para la estadificaci\u00f3n axilar de las pacientes con c\u00e1ncer de mama invasivo y axila sin compromiso cl\u00ednico, en 2 ensayos controlados aleatorizados se identificaron poblaciones en las que la biopsia de GLC se podr\u00eda omitir. En el ensayo SOUND, se asignaron al azar a 1493 mujeres con c\u00e1ncer de mama invasivo para someterse a biopsia de GLC o no someterse a cirug\u00eda. Eran pacientes de cualquier edad con tumores de menos de 2 cm que contaban con una ecograf\u00eda axilar negativa preoperatoria y planeaban someterse a una cirug\u00eda con conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia adyuvante (se cit\u00f3 a Gentilini et al. como referencia 34 y un nivel de evidencia A1). En el ensayo INSEMA, se asign\u00f3 al azar a 5502 mujeres con c\u00e1ncer de mama invasivo sin compromiso ganglionar cl\u00ednico a no someterse a cirug\u00eda o someterse a biopsia de GLC. Los tumores deb\u00edan medir menos de 5 cm y la mayor\u00eda de las pacientes ten\u00edan enfermedad T1 y tumores positivos para ER. Las pacientes ten\u00edan programada la cirug\u00eda con conservaci\u00f3n de la mama y radioterapia de toda la mama (se cit\u00f3 a Reimer et al. como referencia 35 y un nivel de evidencia A1).

Terapia sist\u00e9mica para el c\u00e1ncer de mama en estadios I, II y III

Se a\u00f1adi\u00f3 texto sobre un ensayo sin enmascaramiento que se hizo en Jap\u00f3n en el que se incluyeron 1697 pacientes que hab\u00edan recibido lo siguiente: 1) 5 a\u00f1os de anastrozol; o 2) 2 a 3 a\u00f1os de tamoxifeno, seguido de 2 a 3 a\u00f1os de anastrozol. Las pacientes se asignaron al azar para suspender el tratamiento con anastrozol o continuarlo durante 5 a\u00f1os (se cit\u00f3 a Iwase et al. como referencia 88 y un nivel de evidencia B1).

Se revis\u00f3 el texto sobre un ensayo en el que se examin\u00f3 el efecto de a\u00f1adir abemaciclib a la terapia endocrina est\u00e1ndar en mujeres con c\u00e1ncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 con un riesgo alto de recidiva. Se encontraron resultados similares en un an\u00e1lisis de subgrupos preespecificado de pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante y presentaron enfermedad residual despu\u00e9s de la cirug\u00eda (se cit\u00f3 a Martin et al. como referencia 91).

Se a\u00f1adi\u00f3 Inmunoterapia como subsecci\u00f3n nueva bajo la secci\u00f3n Terapia posoperatoria para el c\u00e1ncer de mama triple negativo.

Se revis\u00f3 el texto sobre los resultados de un ensayo de un solo grupo en el que el uso de paclitaxel y trastuzumab en 410 mujeres con tumores positivos para HER2, peque\u00f1os, sin compromiso ganglionar (se cit\u00f3 a Tolaney et al. como referencia 145).

Tratamiento del c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico

Se revis\u00f3 el texto sobre los resultados de un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III en el que se evalu\u00f3 la terapia de primera l\u00ednea con abemaciclib o placebo y un inhibidor de la aromatasa no esteroideo en 493 mujeres posmenop\u00e1usicas con c\u00e1ncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (se cit\u00f3 a Goetz et al. como referencia 20 y un nivel de evidencia B1).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos es responsable de la redacci\u00f3n y actualizaci\u00f3n de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisi\u00f3n independiente de la bibliograf\u00eda m\u00e9dica y no representa las pol\u00edticas del NCI ni de los NIH. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre las pol\u00edticas relativas a los res\u00famenes y la funci\u00f3n de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualizaci\u00f3n, consultar Informaci\u00f3n sobre este resumen del PDQ e Informaci\u00f3n del PDQ\u00ae sobre el c\u00e1ncer dirigida a profesionales de la salud.

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Prop\u00f3sito de este resumen

Este resumen de informaci\u00f3n del PDQ sobre el c\u00e1ncer dirigido a profesionales de la salud proporciona informaci\u00f3n integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del c\u00e1ncer de seno (mama) en adultas. El objetivo es servir como fuente de informaci\u00f3n y ayuda para los profesionales cl\u00ednicos durante la atenci\u00f3n de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atenci\u00f3n sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI), revisa este resumen de manera peri\u00f3dica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica independiente y no constituye una declaraci\u00f3n de pol\u00edtica del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los art\u00edculos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

Si el art\u00edculo se debe analizar en una reuni\u00f3n del consejo.
Si conviene a\u00f1adir texto acerca del art\u00edculo.
Si se debe reemplazar o actualizar un art\u00edculo que ya se cit\u00f3.

Los cambios en los res\u00famenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo despu\u00e9s de evaluar la solidez de la evidencia de los art\u00edculos publicados y determinar la forma de incorporar el art\u00edculo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del c\u00e1ncer de seno (mama) son:

Fumiko Chino, MD (MD Anderson Cancer Center)
Tarek Hijal, MD (McGill University Health Centre)
Joseph L. Pater, MD (NCIC-Clinical Trials Group)
Carol Tweed, MD (Maryland Oncology Hematology)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Informaci\u00f3n de C\u00e1ncer del Instituto Nacional del C\u00e1ncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responder\u00e1n consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliogr\u00e1ficas de este resumen se acompa\u00f1an del nivel de evidencia. El prop\u00f3sito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquizaci\u00f3n formal para asignar los niveles de evidencia cient\u00edfica.

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Se sugiere citar la referencia bibliogr\u00e1fica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ\u00ae sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del c\u00e1ncer de seno (mama). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualizaci\u00f3n: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro/tratamiento-seno-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las im\u00e1genes en este resumen se reproducen con autorizaci\u00f3n del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los res\u00famenes del PDQ. La utilizaci\u00f3n de las im\u00e1genes fuera del PDQ requiere la autorizaci\u00f3n del propietario, que el Instituto Nacional del C\u00e1ncer no puede otorgar. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras im\u00e1genes relacionadas con el c\u00e1ncer, consultar Visuals Online, una colecci\u00f3n de m\u00e1s de 2000 im\u00e1genes cient\u00edficas.

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Seg\u00fan la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como \u201cest\u00e1ndar\u201d o \u201cen evaluaci\u00f3n cl\u00ednica\u201d. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre la cobertura de seguros, consultar la p\u00e1gina Manejo de la atenci\u00f3n del c\u00e1ncer en Cancer.gov/espanol.

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Actualizaci\u00f3n: 8 de mayo de 2025

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