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Tratamiento del c\u00e1ncer de colon (PDQ\u00ae)\u2013Versi\u00f3n para profesionales de salud

Informaci\u00f3n general sobre el c\u00e1ncer de colon

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\n Vaya a la versi\u00f3n para pacientes \n

El c\u00e1ncer de colon es una enfermedad muy tratable, y a menudo curable, cuando se localiza en el intestino. El tratamiento primario es la cirug\u00eda, que es curativa en cerca del 50 % de los pacientes. Sin embargo, la recidiva despu\u00e9s de la cirug\u00eda es un problema importante que a menudo constituye la causa definitiva de muerte.

Incidencia y mortalidad

El c\u00e1ncer colorrectal es la tercera forma m\u00e1s com\u00fan de c\u00e1ncer en el mundo. En 2022, se calcul\u00f3 que hubo 1,93 millones de nuevos casos de c\u00e1ncer colorrectal y 903 859 defunciones.[1]

N\u00famero estimado de casos nuevos y defunciones por c\u00e1ncer de colon y recto en los Estados Unidos en 2025:[2]

Casos nuevos de c\u00e1ncer de colon: 107 320.
Casos nuevos de c\u00e1ncer de recto: 46 950.
Defunciones: 52 900 (casos de c\u00e1ncer de colon y recto combinados).

En el colon tambi\u00e9n se forman tumores de estroma gastrointestinal. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal.

Caracter\u00edsticas anat\u00f3micas

\"Anatom\u00eda — \n Anatom\u00eda del aparato digestivo (gastrointestinal) inferior. \n

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo m\u00e1s importante para la mayor\u00eda de c\u00e1nceres. Otros factores de riesgo del c\u00e1ncer colorrectal son los siguientes:

Antecedentes familiares de c\u00e1ncer colorrectal en un pariente de primer grado.[3]
Antecedentes personales de adenomas colorrectales, c\u00e1ncer colorrectal o c\u00e1ncer de ovario.[4-6]
Afecciones hereditarias, como la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el s\u00edndrome de Lynch (c\u00e1ncer de colon sin poliposis hereditario [HNPCC]).[7]
Antecedentes personales de colitis ulcerosa cr\u00f3nica o colitis de Crohn duraderas.[8]
Consumo excesivo de alcohol.[9]
Consumo de tabaco.[10]
Raza u origen \u00e9tnico: afroamericano.[11,12]
Obesidad.[13]

Detecci\u00f3n

Los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de colon deben formar parte de la atenci\u00f3n de rutina para todos los adultos de 50 a\u00f1os o m\u00e1s, en especial para aquellos que tienen familiares de primer grado con c\u00e1ncer colorrectal. Esta recomendaci\u00f3n se basa en la frecuencia de la enfermedad, la capacidad de identificar grupos de riesgo alto, el crecimiento lento de las lesiones primarias, una mejor supervivencia de los pacientes con lesiones en estadio temprano, y la relativa simplicidad y exactitud de las pruebas de detecci\u00f3n. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar Ex\u00e1menes de detecci\u00f3n del c\u00e1ncer colorrectal.

Factores pron\u00f3sticos

El pron\u00f3stico de los pacientes con c\u00e1ncer de colon se relaciona de manera expl\u00edcita con las siguientes caracter\u00edsticas:

El grado de penetraci\u00f3n del tumor a trav\u00e9s de la pared intestinal.
La presencia o ausencia de compromiso ganglionar.
La presencia o ausencia de met\u00e1stasis a distancia.

Estas tres caracter\u00edsticas son la base de todos los sistemas de estadificaci\u00f3n de esta enfermedad.

Otros factores pron\u00f3sticos del c\u00e1ncer de colon son los siguientes:

La obstrucci\u00f3n intestinal y la perforaci\u00f3n intestinal son indicadores de pron\u00f3stico precario.[14]
Las concentraciones s\u00e9ricas elevadas del ant\u00edgeno carcinoembrionario (ACE) previas al tratamiento tienen una repercusi\u00f3n pron\u00f3stica negativa.[15]

Muchos otros marcadores pron\u00f3sticos se han evaluado de manera retrospectiva en pacientes con c\u00e1ncer de color, aunque la mayor\u00eda, como la p\u00e9rdida al\u00e9lica del cromosoma 18q o la expresi\u00f3n de la timidilato\u2013sintasa, no se han validado de manera prospectiva.[16-25] En una serie poblacional de 607 pacientes menores de 50 a\u00f1os que ten\u00edan c\u00e1ncer colorrectal, se estableci\u00f3 una relaci\u00f3n entre la inestabilidad microsatelital, que tambi\u00e9n se vincula con el c\u00e1ncer colorrectal hereditario no polip\u00f3sico (HNPCC), y una mejora de la supervivencia independiente del estadio tumoral.[26] Se inform\u00f3 que los pacientes con HNPCC tienen mejores pron\u00f3sticos en el an\u00e1lisis de supervivencia estratificado por estadio que los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal espor\u00e1dico, pero la naturaleza retrospectiva de los estudios y la posibilidad de factores de selecci\u00f3n dificultan la interpretaci\u00f3n de esta observaci\u00f3n.[27]

Las decisiones sobre el tratamiento dependen de factores como las preferencias del m\u00e9dico y del paciente, as\u00ed como el estadio de la enfermedad, en lugar de la edad del paciente.[28-30]

Se han observado diferencias raciales en la supervivencia general (SG) despu\u00e9s del tratamiento adyuvante, sin diferencias en la supervivencia sin enfermedad, lo que indica que las afecciones com\u00f3rbidas desempe\u00f1an una funci\u00f3n en el desenlace de supervivencia en diferentes poblaciones de pacientes.[31]

Seguimiento y supervivencia

En general, hay pocos datos, y ninguna evidencia de nivel alto, para orientar a pacientes y m\u00e9dicos sobre la vigilancia y el tratamiento de los pacientes despu\u00e9s de la resecci\u00f3n quir\u00fargica y el tratamiento adyuvante. La American Society of Clinical Oncology y la National Comprehensive Cancer Network recomiendan estrategias espec\u00edficas de vigilancia y seguimiento.[32,33]

Despu\u00e9s del tratamiento del c\u00e1ncer de colon, es posible que las evaluaciones peri\u00f3dicas conduzcan a una identificaci\u00f3n y tratamiento m\u00e1s tempranos de una enfermedad recidivante.[34-37] Esta vigilancia tiene poco efecto en la mortalidad general, ya que se encuentran pocas met\u00e1stasis localizadas potencialmente curables en pacientes con c\u00e1ncer de colon recidivante. Hasta la fecha, en ning\u00fan ensayo aleatorizado a gran escala se ha documentado ning\u00fan beneficio de la SG para los programas est\u00e1ndar de seguimiento posoperatorio.[38-42]

El ant\u00edgeno carcinoembrionario (ACE) es una glucoprote\u00edna s\u00e9rica que suele utilizarse durante la atenci\u00f3n de pacientes con c\u00e1ncer de colon. En una revisi\u00f3n del uso de este marcador tumoral se indica lo siguiente:[43]

La concentraci\u00f3n del ACE no constituye un examen de detecci\u00f3n \u00fatil para el c\u00e1ncer colorrectal por el gran n\u00famero de resultados positivos y negativos falsos.
La prueba del ACE posoperatoria se debe restringir a los pacientes que sean aptos para someterse a resecci\u00f3n de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas o pulmonares.
No se recomienda el uso habitual solamente de las concentraciones del ACE para vigilar la respuesta al tratamiento.

El r\u00e9gimen \u00f3ptimo y la frecuencia de los ex\u00e1menes de seguimiento no est\u00e1n bien definidos porque el efecto en la supervivencia del paciente no es claro y la calidad de los datos es precaria.[40-42]

Factores relacionados con la recidiva

Alimentaci\u00f3n y ejercicio

Aunque en estudios de cohortes se indic\u00f3 que la dieta o el r\u00e9gimen de ejercicio pueden mejorar los desenlaces, no hay ensayos prospectivos aleatorizados que confirmen estos hallazgos. Los estudios de cohortes contienen m\u00faltiples oportunidades de sesgo no intencional y se debe ejercer cautela al utilizar estos datos.

Se realizaron dos estudios prospectivos de observaci\u00f3n con pacientes inscritos en el ensayo CALGB-89803 (NCT00003835) del Cancer and Leukemia Group B, un ensayo de quimioterapia adyuvante para pacientes con c\u00e1ncer de color en estadio III.[44,45] En este ensayo, los pacientes en el quintil m\u00e1s bajo de un patr\u00f3n alimentario occidental, en comparaci\u00f3n con los pacientes en el quintil m\u00e1s alto, presentaron un cociente de riesgos instant\u00e1neos (CRI) ajustado para la supervivencia sin enfermedad de 3,25 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,04\u20135,19; P < 0,001) y una SG de 2,32 (IC 95 %, 1,36\u20133,96; P < 0,001). Adem\u00e1s, tambi\u00e9n se identific\u00f3 que los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III en el quintil m\u00e1s alto de carga gluc\u00e9mica en la alimentaci\u00f3n presentaron un CRI ajustado para la SG de 1,76 (IC 95 %, 1,22\u20132,54; P < 0,001), en comparaci\u00f3n con los pacientes del quintil m\u00e1s bajo. Posteriormente, en la Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, entre 2315 participantes con diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer colorrectal, el grado de ingesta de carne roja y procesada antes del diagn\u00f3stico se relacion\u00f3 con un riesgo m\u00e1s alto de muerte (riesgo relativo [RR], 1,29; IC 95 %, 1,05\u20131,59; P = 0,03), pero el consumo de carne roja despu\u00e9s del diagn\u00f3stico no se relacion\u00f3 con la mortalidad general.[46][Nivel de evidencia C1]

En un metan\u00e1lisis de 7 estudios prospectivos de cohortes en los que se evalu\u00f3 la actividad f\u00edsica antes y despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer colorrectal, se observ\u00f3 que los pacientes que participaron en cualquier nivel de actividad f\u00edsica antes del diagn\u00f3stico ten\u00edan un RR de 0,75 (IC 95 %, 0,65\u20130,87; P < 0,001) para la mortalidad espec\u00edfica del c\u00e1ncer colorrectal, en comparaci\u00f3n con los pacientes que no se ejercitaban.[47] Los pacientes que se ejercitaban mucho (vs. poco) antes del diagn\u00f3stico tuvieron un RR de 0,70 (IC 95 %, 0,56\u20130,87; P = 0,002). Los pacientes que participaron en alguna actividad f\u00edsica (comparada con ninguna actividad) despu\u00e9s del diagn\u00f3stico tuvieron un RR de 0,74 (IC 95 %, 0,58\u20130,95; P = 0,02) de mortalidad espec\u00edfica del c\u00e1ncer colorrectal. Quienes se ejercitaban mucho (vs. poco) despu\u00e9s del diagn\u00f3stico tuvieron un RR de 0,65 (IC 95 %, 0,47\u20130,92; P = 0,01).[47][Nivel de evidencia C1]

Aspirina

En un estudio prospectivo de cohortes, se examin\u00f3 el uso de aspirina despu\u00e9s del diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer colorrectal.[48] Los consumidores regulares de aspirina despu\u00e9s de un diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer colorrectal presentaron un CRI_{de supervivencia espec\u00edfica del c\u00e1ncer de colon} de 0,71 (IC 95 %, 0,53\u20130,95) y un CRI_{de mortalidad general} de 0,79 (IC 95 %, 0,65\u20130,97).[48][Nivel de evidencia C1] En un estudio se evaluaron 964 pacientes con c\u00e1ncer de recto o colon del Nurse\u2019s Health Study y el Health Professionals Follow-up Study.[49] Entre los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal y variantes de PI3K, el consumo regular de aspirina se relacion\u00f3 con un CRI_{de muerte por cualquier causa}de SG de 0,54 (IC 95 %, 0,31\u20130,94; P = 0,01)[49][Nivel de evidencia C1]

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Clasificaci\u00f3n celular del c\u00e1ncer de colon

Los tipos histol\u00f3gicos del c\u00e1ncer de colon son los siguientes:

Adenocarcinoma (la mayor\u00eda de los c\u00e1nceres de colon). \n
\n
- Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
- Adenocarcinoma de c\u00e9lulas en anillo de sello.
\n
Tumores escirrosos.
Tumores neuroendocrinos.[1] Los tumores con diferenciaci\u00f3n neuroendocrina suelen tener un pron\u00f3stico m\u00e1s precario que las variantes de adenocarcinoma puro.

Bibliograf\u00eda

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Informaci\u00f3n sobre los estadios del c\u00e1ncer de colon

\n \n

Las decisiones de tratamiento se pueden tomar con referencia a la clasificaci\u00f3n TNM (tumor, ganglio linf\u00e1tico, met\u00e1stasis) [1] en lugar de la clasificaci\u00f3n Dukes m\u00e1s antigua o el esquema de clasificaci\u00f3n Astler-Coller modificado.

El AJCC y un grupo patrocinado por el Instituto Nacional del C\u00e1ncer recomendaron que se examinaran al menos 12 ganglios linf\u00e1ticos en pacientes con c\u00e1ncer de colon y recto para confirmar la ausencia de compromiso ganglionar tumoral.[1-3] Esta recomendaci\u00f3n tiene en cuenta que el n\u00famero de ganglios linf\u00e1ticos que se examina refleja tanto la extensi\u00f3n de la disecci\u00f3n mesent\u00e9rica linfovascular en el momento de la resecci\u00f3n quir\u00fargica, como la identificaci\u00f3n patol\u00f3gica de los ganglios en la muestra. En estudios retrospectivos se demostr\u00f3 que el n\u00famero de ganglios linf\u00e1ticos examinados en la cirug\u00eda de colon y recto se relaciona con el desenlace del paciente.[4-7]

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El AJCC design\u00f3 la estadificaci\u00f3n seg\u00fan la clasificaci\u00f3n TNM para definir el c\u00e1ncer de colon[1] Se usa la misma clasificaci\u00f3n para la estadificaci\u00f3n cl\u00ednica y patol\u00f3gica.[1]

\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n

\n Cuadro 1. Definiciones TNM para el estadio 0 \n a \n
Estadio	TNMb,c	Descripci\u00f3n	Ilustraci\u00f3n
T = tumor primario; N = ganglios linf\u00e1ticos regionales; M = met\u00e1stasis a distancia.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Colon and rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pp. 251\u201374.
Las explicaciones de los super\u00edndices b y c est\u00e1n al final del Cuadro 5.
0	Tis, N0, M0	Tis = carcinoma in situ, carcinoma intramucoso (compromiso de la l\u00e1mina propia sin diseminaci\u00f3n a la capa muscular de la mucosa).	\n \n Ampliar \n $\"Carcinoma$ \n
N0 = sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).

\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n

\n Cuadro 2. Definiciones TNM para el estadio I \n a \n
Estadio	TNMb,c	Descripci\u00f3n	Ilustraci\u00f3n
T = tumor primario; N = ganglios linf\u00e1ticos regionales; M = met\u00e1stasis a distancia.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Colon and rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pp. 251\u201374.
Las explicaciones de los super\u00edndices b y c est\u00e1n al final del Cuadro 5.
I	T1, T2, N0, M0	T1 = tumor con invasi\u00f3n de la submucosa (a trav\u00e9s de la capa muscular de la mucosa, pero no dentro de la capa muscular propia).	\n \n Ampliar \n $\"C\u00e1ncer$ \n
T2 = tumor con invasi\u00f3n de la capa muscular propia.
N0 = sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).

\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n

\n Cuadro 3. Definiciones TNM para los estadios IIA, IIB y IIC \n a \n
Estadio	TNMb,c	Descripci\u00f3n	Ilustraci\u00f3n
T = tumor primario; N = ganglios linf\u00e1ticos regionales; M = met\u00e1stasis a distancia.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Colon and rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pp. 251\u201374.
Las explicaciones de los super\u00edndices b y c est\u00e1n al final del Cuadro 5.
IIA	T3, N0, M0	T3 = tumor con invasi\u00f3n de los tejidos pericolorrectales a trav\u00e9s de la capa muscular propia.	\n \n Ampliar \n $\"C\u00e1ncer$ \n
N0 = sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
IIB	T4a, N0, M0	T4a = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral (incluso perforaci\u00f3n macrosc\u00f3pica del intestino e invasi\u00f3n tumoral continua de \u00e1reas inflamatorias en la superficie del peritoneo visceral).
N0 = sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
IIC	T4b, N0, M0	T4b = tumor con invasi\u00f3n directa o adherencia a \u00f3rganos o estructuras adyacentes.
N0 = sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).

\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n

\n Cuadro 4. Definiciones TNM para los estadios IIIA, IIIB y IIIC \n a \n
Estadio	TNMb,c	Descripci\u00f3n	Ilustraci\u00f3n
T = tumor primario; N = ganglios linf\u00e1ticos regionales; M = met\u00e1stasis a distancia.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Colon and rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pp. 251\u201374.
Las explicaciones de los super\u00edndices b y c est\u00e1n al final del Cuadro 5.
IIIA	T1, N2a, M0	T1 = tumor con invasi\u00f3n de la submucosa (a trav\u00e9s de la capa muscular de la mucosa, pero no dentro de la capa muscular propia).	\n \n Ampliar \n $\"C\u00e1ncer$ \n
N2a = compromiso de 4 a 6 ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
T1\u20132, N1/N1c, M0	T1 = tumor con invasi\u00f3n de la submucosa (a trav\u00e9s de la capa muscular de la mucosa, pero no dentro de la capa muscular propia).
T2 = tumor con invasi\u00f3n de la capa muscular propia.
N1 = compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos regionales (tumor en los ganglios linf\u00e1ticos regionales que mide \u22650,2 mm), o cualquier cantidad de dep\u00f3sitos tumorales y todos los ganglios linf\u00e1ticos identificables est\u00e1n libres de compromiso tumoral.
\u2013N1c = sin compromiso de ganglios linf\u00e1ticos regionales, pero con dep\u00f3sitos tumorales en la subserosa, el mesenterio, los tejidos peric\u00f3licos no peritonealizados o en los tejidos perirrectales o mesorrectales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
IIIB	T1\u2013T2, N2b, M0	T1 = tumor con invasi\u00f3n de la submucosa (a trav\u00e9s de la capa muscular de la mucosa, pero no dentro de la capa muscular propia).	\n \n Ampliar \n $\"C\u00e1ncer$ \n
T2 = tumor con invasi\u00f3n de la capa muscular propia.
N2b = compromiso de 7 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
T2\u2013T3, N2a, M0	T2 = tumor con invasi\u00f3n de la capa muscular propia.
T3 = tumor con invasi\u00f3n de los tejidos pericolorrectales a trav\u00e9s de la capa muscular propia.
N2a = compromiso de 4 a 6 ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
T3\u2013T4a, N1/N1c, M0	T3 = tumor con invasi\u00f3n de los tejidos pericolorrectales a trav\u00e9s de la capa muscular propia.
T4 = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral, o con invasi\u00f3n y adherencia a un \u00f3rgano o estructura adyacente.
\u2013T4a = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral (incluso perforaci\u00f3n macrosc\u00f3pica del intestino e invasi\u00f3n tumoral continua de \u00e1reas inflamatorias en la superficie del peritoneo visceral).
N1 = compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos regionales (tumor en los ganglios linf\u00e1ticos regionales que mide \u22650,2 mm), o cualquier cantidad de dep\u00f3sitos tumorales y todos los ganglios linf\u00e1ticos identificables est\u00e1n libres de compromiso tumoral.
\u2013N1c = sin compromiso de ganglios linf\u00e1ticos regionales, pero con dep\u00f3sitos tumorales en la subserosa, el mesenterio, los tejidos peric\u00f3licos no peritonealizados o en los tejidos perirrectales o mesorrectales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
IIIC	T3\u2013T4a, N2b, M0	T3 = tumor con invasi\u00f3n de los tejidos pericolorrectales a trav\u00e9s de la capa muscular propia.	\n \n Ampliar \n $\"C\u00e1ncer$ \n
T4 = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral, o con invasi\u00f3n y adherencia a un \u00f3rgano o estructura adyacente.
\u2013T4a = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral (incluso perforaci\u00f3n macrosc\u00f3pica del intestino e invasi\u00f3n tumoral continua de \u00e1reas inflamatorias en la superficie del peritoneo visceral).
N2b = compromiso de 7 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
T4a, N2a, M0	T4a = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral (incluso perforaci\u00f3n macrosc\u00f3pica del intestino e invasi\u00f3n tumoral continua de \u00e1reas inflamatorias en la superficie del peritoneo visceral).
N2a = compromiso de 4 a 6 ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).
T4b, N1\u2013N2, M0	T4b = tumor con invasi\u00f3n directa o adherencia a \u00f3rganos o estructuras adyacentes.
N1 = compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos regionales (tumor en los ganglios linf\u00e1ticos regionales que mide \u22650,2 mm), o cualquier cantidad de dep\u00f3sitos tumorales y todos los ganglios linf\u00e1ticos identificables est\u00e1n libres de compromiso tumoral.
\u2013N1a = compromiso de un ganglio linf\u00e1tico regional.
\u2013N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linf\u00e1ticos regionales.
\u2013N1c = sin compromiso de ganglios linf\u00e1ticos regionales, pero con dep\u00f3sitos tumorales en la subserosa, el mesenterio, los tejidos peric\u00f3licos no peritonealizados o en los tejidos perirrectales o mesorrectales.
N2 = compromiso de 4 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos regionales.
\u2013N2a = compromiso de 4 a 6 ganglios linf\u00e1ticos regionales.
\u2013N2b = compromiso de 7 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M0 = sin indicios de met\u00e1stasis a distancia en las pruebas con im\u00e1genes, etc.; sin indicios de tumor en sitios u \u00f3rganos distantes. (Esta categor\u00eda no la asigna un pat\u00f3logo).

\n Cuadro 5. Definiciones TNM para los estadios IVA, IVB y IVC \n a \n
Estadio	TNMb,c	Definici\u00f3n	Ilustraci\u00f3n
T = tumor primario; N = ganglios linf\u00e1ticos regionales; M = met\u00e1stasis a distancia.
aReproducci\u00f3n autorizada de AJCC: Colon and rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.\u00aa edici\u00f3n Nueva York, NY: Springer, 2017, pp. 251\u201374.
bLa invasi\u00f3n directa en T4 incluye invasi\u00f3n de otros \u00f3rganos o segmentos colorrectales por diseminaci\u00f3n directa a trav\u00e9s de la serosa. Esto se confirma mediante un examen microsc\u00f3pico (por ejemplo, un carcinoma de ciego que invade el colon sigmoide) o, en los c\u00e1nceres retroperitoneales o subperitoneales, por la invasi\u00f3n directa de otros \u00f3rganos o estructuras al diseminarse fuera de la capa muscular propia (es decir, un tumor en la pared posterior del colon descendente que invade el ri\u00f1\u00f3n izquierdo o la pared abdominal lateral; o c\u00e1ncer de recto a nivel medio o distal con invasi\u00f3n de la pr\u00f3stata, las ves\u00edculas seminales, el cuello uterino o la vagina).
cUn tumor con adherencia macrosc\u00f3pica a otros \u00f3rganos o estructuras se clasifica como cT4b. Sin embargo, si no hay tumor microsc\u00f3pico en la adherencia, la clasificaci\u00f3n debe ser pT1\u20134a seg\u00fan la profundidad anat\u00f3mica de la invasi\u00f3n en la pared. Las clasificaciones V y L se deben usar para identificar la presencia o ausencia de invasi\u00f3n vascular o linf\u00e1tica, mientras que el factor pron\u00f3stico PN se debe usar para la invasi\u00f3n perineural.
IVA	Cualquier T, cualquier N, M1a	TX = tumor primario no evaluable.	\n \n Ampliar \n $\"C\u00e1ncer$ \n
T0 = sin indicios de tumor primario.
Tis = carcinoma in situ, carcinoma intramucoso (compromiso de la l\u00e1mina propia sin diseminaci\u00f3n a la capa muscular de la mucosa).
T1 = tumor con invasi\u00f3n de la submucosa (a trav\u00e9s de la capa muscular de la mucosa, pero no dentro de la capa muscular propia).
T2 = tumor con invasi\u00f3n de la capa muscular propia.
T3 = tumor con invasi\u00f3n de los tejidos pericolorrectales a trav\u00e9s de la capa muscular propia.
T4 = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral, o con invasi\u00f3n y adherencia a un \u00f3rgano o estructura adyacente.
\u2013T4a = tumor con invasi\u00f3n del peritoneo visceral (incluso perforaci\u00f3n macrosc\u00f3pica del intestino e invasi\u00f3n tumoral continua de \u00e1reas inflamatorias en la superficie del peritoneo visceral).
\u2013T4b = tumor con invasi\u00f3n directa o adherencia a \u00f3rganos o estructuras adyacentes.
NX = ganglios linf\u00e1ticos regionales no evaluables.
N0 = sin met\u00e1stasis en ganglios linf\u00e1ticos regionales.
N1 = compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos regionales (tumor en los ganglios linf\u00e1ticos regionales que mide \u22650,2 mm), o cualquier cantidad de dep\u00f3sitos tumorales y todos los ganglios linf\u00e1ticos identificables est\u00e1n libres de compromiso tumoral.
\u2013N1a = compromiso de un ganglio linf\u00e1tico regional.
\u2013N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linf\u00e1ticos regionales.
\u2013N1c = sin compromiso de ganglios linf\u00e1ticos regionales, pero con dep\u00f3sitos tumorales en la subserosa, el mesenterio, los tejidos peric\u00f3licos no peritonealizados o en los tejidos perirrectales o mesorrectales.
N2 = compromiso de 4 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos regionales.
\u2013N2a = compromiso de 4 a 6 ganglios linf\u00e1ticos regionales.
\u2013N2b = compromiso de 7 o m\u00e1s ganglios linf\u00e1ticos regionales.
M1a = se identifica met\u00e1stasis en un sitio u \u00f3rgano sin met\u00e1stasis peritoneal.
IVB	Cualquier T, cualquier N, M1b	Cualquier T = consultar las descripciones de T en el grupo de estadio TNM cualquier T, cualquier N, M1a.
Cualquier N = consultar las descripciones de N en el grupo de estadio TNM cualquier T, cualquier N1, M1a.
M1b = met\u00e1stasis en 2 o m\u00e1s sitios u \u00f3rganos sin met\u00e1stasis peritoneal.
IVC	Cualquier T, cualquier N, M1c	Cualquier T = consultar las descripciones de T en el grupo de estadio TNM cualquier T, cualquier N, M1a.
Cualquier N = consultar las descripciones de N en el grupo de estadio TNM cualquier T, cualquier N1, M1a.
M1c = se identifica met\u00e1stasis en la superficie peritoneal, sola o acompa\u00f1ada de met\u00e1stasis en otros sitios u \u00f3rganos.

Bibliograf\u00eda

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Compton CC, Greene FL: The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J Clin 54 (6): 295-308, 2004 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
Nelson H, Petrelli N, Carlin A, et al.: Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 93 (8): 583-96, 2001. [PUBMED Abstract]
Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, et al.: The prognosis of T3N0 colon cancer is dependent on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol 10 (1): 65-71, 2003 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al.: Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT-0089. J Clin Oncol 21 (15): 2912-9, 2003. [PUBMED Abstract]
Prandi M, Lionetto R, Bini A, et al.: Prognostic evaluation of stage B colon cancer patients is improved by an adequate lymphadenectomy: results of a secondary analysis of a large scale adjuvant trial. Ann Surg 235 (4): 458-63, 2002. [PUBMED Abstract]
Tepper JE, O'Connell MJ, Niedzwiecki D, et al.: Impact of number of nodes retrieved on outcome in patients with rectal cancer. J Clin Oncol 19 (1): 157-63, 2001. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon

\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n

\n Cuadro 6. Opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon \n
Estadio (criterios de estadificaci\u00f3n TNM)	Opciones de tratamiento
C\u00e1ncer de colon en estadio 0	Cirug\u00eda
C\u00e1ncer de colon en estadio l	Cirug\u00eda
C\u00e1ncer de colon en estadio II	Cirug\u00eda
Quimioterapia adyuvante (en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica)
C\u00e1ncer de colon en estadio III	Cirug\u00eda
Ensayos cl\u00ednicos
Met\u00e1stasis hep\u00e1tica	Cirug\u00eda
Quimioterapia neoadyuvante
Ablaci\u00f3n local
Quimioterapia adyuvante
Quimioterapia intraarterial
Ensayos cl\u00ednicos
C\u00e1ncer de colon en estadio IV y recidivante	Cirug\u00eda
Tratamiento sist\u00e9mico
Inmunoterapia
Ensayos cl\u00ednicos

Tratamiento quir\u00fargico primario

El tratamiento est\u00e1ndar de los pacientes con c\u00e1ncer de color y enfermedad localizada es la resecci\u00f3n quir\u00fargica abierta de los ganglios linf\u00e1ticos primarios y regionales.

En dos estudios se examin\u00f3 la funci\u00f3n de m\u00e9todos laparosc\u00f3picos [1-4] para el tratamiento del c\u00e1ncer de colon.

Evidencia (m\u00e9todos laparosc\u00f3picos):

En un ensayo multic\u00e9ntrico prospectivo y aleatorizado de ausencia de inferioridad (NCCTG-934653 [NCT00002575]) se compar\u00f3 la colectom\u00eda laparosc\u00f3pica (CLA) y la colectom\u00eda abierta en 872 pacientes. \n
\n
- Despu\u00e9s de una mediana de seguimiento de 4,4 a\u00f1os, la tasa de recidiva a 3 a\u00f1os (16 % CLA vs. 18 % colectom\u00eda abierta; cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI] para recidiva, 0,86; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,63\u20131,17; P = 0,32) y tasas de supervivencia general (SG) a 3 a\u00f1os (86 % CLA vs. 32 % colectom\u00eda abierta; CRI_muerte para CLA, 0,91; IC 95 %, 0,68\u20131,21; P = 0,51) fueron similares en ambos grupos para todos los estadios de la enfermedad evaluados. La recidiva tumoral en las incisiones quir\u00fargicas fue inferior al 1 % en ambos grupos.[5][Nivel de evidencia A1]
- Se inform\u00f3 disminuci\u00f3n en la estad\u00eda hospitalaria (5 d\u00edas para CLA vs. 6 d\u00edas para la colectom\u00eda abierta P < 0,001) y disminuci\u00f3n del uso de analg\u00e9sicos en el grupo de CLA. Se observ\u00f3 que la tasa de conversi\u00f3n de CLA a un procedimiento abierto fue del 21 %.
- En este estudio se excluyeron a los pacientes con enfermedad localmente avanzada, tumores en el colon transverso y el recto, o lesiones perforadas. Cada uno de los 66 cirujanos que participaron en el ensayo hab\u00edan realizado por lo menos 20 CLA y fueron acreditados para participar despu\u00e9s de una revisi\u00f3n independiente por video para asegurar el uso uniforme de principios oncol\u00f3gicos y quir\u00fargicos.[5] El componente de calidad de vida de este ensayo se public\u00f3 por separado y se notificaron beneficios m\u00ednimos a corto plazo de la calidad de vida con CLA.[6][Nivel de evidencia A3]
\n
En un estudio aleatorizado peque\u00f1o de una sola instituci\u00f3n con 219 pacientes, se observ\u00f3 que el procedimiento de CLA se relacion\u00f3 de forma independiente con una reducci\u00f3n de la recidiva tumoral en el an\u00e1lisis multivariante.[7][Nivel de evidencia A1]

La cirug\u00eda es curativa en el 25 % al 40 % de los pacientes, rigurosamente seleccionados, con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas y pulmonares resecables. Los avances en los m\u00e9todos quir\u00fargicos y las pruebas con im\u00e1genes preoperatorias permiten mejorar la selecci\u00f3n de los pacientes para la resecci\u00f3n.

Quimioterapia adyuvante

El posible valor de la quimioterapia adyuvante para los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio II es pol\u00e9mico. En an\u00e1lisis agrupados y metan\u00e1lisis se indica una mejora del 2 % al 4 % en la SG para los pacientes tratados con terapia adyuvante basada en fluorouracilo (5-FU), en comparaci\u00f3n con la observaci\u00f3n.[8-10] Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio II.

Antes del a\u00f1o 2000, el 5-FU era la \u00fanica quimioterapia citot\u00f3xica \u00fatil en el entorno adyuvante para los pacientes con c\u00e1ncer de color en estadio III. Desde entonces, se estableci\u00f3 que la capecitabina es una opci\u00f3n equivalente al 5-FU y la leucovorina (5-FU y LV). Se observ\u00f3 que a\u00f1adir oxaliplatino al tratamiento con 5-FU y LV mejora la SG, en comparaci\u00f3n con usar 5-FU y LV solos. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio III.

Reg\u00edmenes de quimioterapia

En el Cuadro 7 se describen los reg\u00edmenes de quimioterapia utilizados para tratar el c\u00e1ncer de colon.

\n Cuadro 7. Combinaciones farmacol\u00f3gicas para el tratamiento del c\u00e1ncer de colon \n
Nombre del r\u00e9gimen	Combinaci\u00f3n farmacol\u00f3gica	Dosis
5-FU = fluorouracilo; AIO = Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie; IV = intravenosa; LV = leucovorina.
AIO o AIO alem\u00e1n	\u00c1cido f\u00f3lico, 5-FU e irinotec\u00e1n	Irinotec\u00e1n (100 mg/m2) y LV (500 mg/m2) administrados como infusiones de 2 horas el d\u00eda 1, seguidos de bolo IV de 5-FU (2000 mg/m2) administrado por bomba ambulatoria semanal durante 24 horas, 4 veces por a\u00f1o (52 semanas).
CAPOX	Capecitabina y oxaliplatino	Capecitabina (1000 mg/m2) 2 veces al d\u00eda los d\u00edas 1\u201314, con oxaliplatino (70 mg/m2) los d\u00edas 1 y 8, cada 3 semanas.
Douillard	\u00c1cido f\u00f3lico, 5-FU e irinotec\u00e1n	Irinotec\u00e1n (180 mg/m2) administrado como infusi\u00f3n de 2 horas en el d\u00eda 1, LV (200 mg/m2) administrado como infusi\u00f3n de 2 horas los d\u00edas 1 y 2, seguido de una dosis de carga de 5-FU (400 mg/m2) en bolo IV, luego 5-FU (600 mg/m2) administrado mediante bomba ambulatoria durante 22 horas cada 2 semanas los d\u00edas 1 y 2.
FOLFIRI	LV, 5-FU e irinotec\u00e1n	Irinotec\u00e1n (180 mg/m2) y LV (400 mg/m2) administrados como infusiones de 2 horas el d\u00eda 1, seguido de una dosis de carga de 5-FU (400 mg/m2) en bolo IV administrado el d\u00eda 1, luego 5-FU (2400\u20133000 mg/m2) administrado mediante bomba ambulatoria durante 46 horas cada 2 semanas.
FOLFOX-4	Oxaliplatino, LV y 5-FU	Oxaliplatino (85 mg/m2) administrado como infusi\u00f3n de 2 horas el d\u00eda 1, LV (200 mg/m2) administrado como infusi\u00f3n de 2 horas los d\u00edas 1 y 2, seguido de una dosis de carga de 5-FU (400 mg/m2) en bolo IV, luego, 5-FU (600 mg/m2) administrado mediante bomba ambulatoria durante 22 horas cada 2 semanas los d\u00edas 1 y 2.
FOLFOX-6	Oxaliplatino, LV y 5-FU	Oxaliplatino (85\u2013100 mg/m2) y LV (400 mg/m2) administrados como infusiones de 2 horas el d\u00eda 1, seguido de una dosis de carga de 5-FU (400 mg/m2) en bolo IV administrado el d\u00eda 1, luego 5-FU (2400\u20133000 mg/m2) administrado mediante bomba ambulatoria durante 46 horas cada 2 semanas.
FOLFOXIRI	Irinotec\u00e1n, oxaliplatino, LV, 5-FU	Irinotec\u00e1n (165 mg/m2) administrado como infusi\u00f3n de 60 minutos, luego infusi\u00f3n simult\u00e1nea de oxaliplatino (85 mg/m2) y LV (200 mg/m2) durante 120 minutos, seguida de 5-FU (3200 mg/m2) administrado como infusi\u00f3n continua de 48 horas.
FUFOX	5-FU, LV y oxaliplatino	Oxaliplatino (50 mg/m2) con LV (500 mg/m2) y 5-FU (2000 mg/m2) administrados como infusi\u00f3n continua de 22 horas los d\u00edas 1, 8, 22 y 29 cada 36 d\u00edas.
FUOX	5-FU y oxaliplatino	5-FU (2250 mg/m2) administrado como infusi\u00f3n continua durante 48 horas los d\u00edas 1, 8, 15, 22, 29 y 36 con oxaliplatino (85 mg/m2) los d\u00edas 1, 15 y 29 cada 6 semanas.
IFL (o Saltz)	Irinotec\u00e1n, 5-FU y LV	Irinotec\u00e1n (125 mg/m2) con 5-FU (500 mg/m2) en bolo IV y LV (20 mg/m2) en bolo IV administrado semanalmente durante 4 de 6 semanas.
XELOX	Capecitabina y oxaliplatino	Capecitabina oral (1000 mg/m2) administrada 2 veces al d\u00eda durante 14 d\u00edas con oxaliplatino (130 mg/m2) el d\u00eda 1 cada 3 semanas.

Administraci\u00f3n de capecitabina y fluorouracilo

El gen DPYD codifica la enzima que cataboliza las pirimidinas y las fluoropirimidinas, como la capecitabina y el fluorouracilo. Se estima que entre el 1 % y el 2 % de la poblaci\u00f3n tiene variantes defectuosas de DPYD que reducen la funci\u00f3n de la prote\u00edna DPD y la acumulaci\u00f3n de pirimidinas y fluoropirimidinas en el cuerpo.[11,12] Los pacientes con la variante DPYD*2A que reciben fluoropirimidinas quiz\u00e1s presenten efectos t\u00f3xicos graves que ponen en riesgo la salud, y a veces son mortales. Se han identificado muchas otras variantes de DPYD, con diferentes efectos cl\u00ednicos.[11-13] Es posible que se recomiende evitar la fluoropirimidina o reducir la dosis al 50 % seg\u00fan el genotipo DPYD del paciente y el n\u00famero de alelos funcionales de DPYD.[14-16] Las pruebas gen\u00e9ticas para DPYD cuestan menos de $200, pero la cobertura del seguro var\u00eda debido a la falta de directrices nacionales.[17] Adem\u00e1s, es posible que las pruebas retrasen el tratamiento por 2 semanas, lo que no ser\u00eda aconsejable en casos de urgencia. Este tema es objeto de controversia y requiere evaluaci\u00f3n adicional.[18]

Radioterapia adyuvante

Aunque el tratamiento de modalidad combinada con quimioterapia y radioterapia tiene una funci\u00f3n importante para la atenci\u00f3n de pacientes con c\u00e1ncer de recto (por debajo de la reflexi\u00f3n peritoneal), la funci\u00f3n de la radioterapia adyuvante para los pacientes con c\u00e1ncer de colon (por encima de la reflexi\u00f3n peritoneal) no est\u00e1 bien definida. Los an\u00e1lisis de modelos de atenci\u00f3n y las revisiones retrospectivas de una sola instituci\u00f3n indican una funci\u00f3n de la radioterapia en ciertos subgrupos de pacientes con c\u00e1ncer de color de riesgo alto (por ejemplo, T4, ubicaci\u00f3n del tumor en sitios inm\u00f3viles, perforaci\u00f3n local, obstrucci\u00f3n y enfermedad residual despu\u00e9s de la resecci\u00f3n).[19-24]

Evidencia (radioterapia adyuvante):

En un estudio aleatorizado intergrupal de fase III, se evalu\u00f3 el beneficio de agregar radioterapia a la cirug\u00eda y la quimioterapia con 5-FU y levamisol en pacientes seleccionados con c\u00e1ncer de colon de riesgo alto (por ejemplo, T4; o T3, N1\u2013N2 en el colon ascendente o descendente).[25] \n
\n
- Este ensayo cl\u00ednico se cerr\u00f3 de forma temprana por insuficiente inscripci\u00f3n de pacientes. En un an\u00e1lisis de los 222 pacientes inscritos (el objetivo original era de 700 pacientes), no se demostr\u00f3 ning\u00fan beneficio en cuanto a la reca\u00edda o SG para el grupo que recibi\u00f3 radioterapia, aunque el tama\u00f1o de la muestra y la potencia estad\u00edstica fueron insuficientes para excluir alg\u00fan beneficio.
\n

En la actualidad, la radioterapia adyuvante no cumple ninguna funci\u00f3n est\u00e1ndar en el tratamiento de los pacientes con c\u00e1ncer de colon despu\u00e9s de una resecci\u00f3n curativa, aunque puede desempe\u00f1ar alguna funci\u00f3n en los pacientes con enfermedad residual.

Bibliograf\u00eda

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Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio 0

\n \n

El c\u00e1ncer de colon en estadio 0 es el tipo de lesi\u00f3n m\u00e1s superficial y se limita a la mucosa sin invasi\u00f3n de la l\u00e1mina propia. Debido a que es superficial, el procedimiento quir\u00fargico puede ser limitado.

Opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio 0

Las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio 0 son las siguientes:

Cirug\u00eda.

Cirug\u00eda

Las opciones quir\u00fargicas incluyen extirpaci\u00f3n local o polipectom\u00eda simple con m\u00e1rgenes limpios, o resecci\u00f3n del colon para lesiones m\u00e1s grandes que no son susceptibles de extirpaci\u00f3n local.

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Realizar una b\u00fasqueda avanzada en ingl\u00e9s de los ensayos cl\u00ednicos sobre c\u00e1ncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La b\u00fasqueda se puede simplificar por ubicaci\u00f3n del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del f\u00e1rmaco y otros criterios. Tambi\u00e9n se dispone de informaci\u00f3n general sobre los ensayos cl\u00ednicos.

Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio I

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Debido a que es localizado, el c\u00e1ncer de colon en estadio I tiene una tasa de curaci\u00f3n alta.

Opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio I

Las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio I son las siguientes:

Cirug\u00eda. Resecci\u00f3n quir\u00fargica amplia y anastomosis.

Cirug\u00eda

Evidencia (m\u00e9todos laparosc\u00f3picos):

La funci\u00f3n de los m\u00e9todos laparosc\u00f3picos [1-4] en el tratamiento del c\u00e1ncer de colon se examin\u00f3 en un ensayo multic\u00e9ntrico prospectivo aleatorizado (NCCTG-934653 [NCT00002575]) donde se compar\u00f3 la colectom\u00eda laparosc\u00f3pica (CLA) con la colectom\u00eda abierta. \n
\n
- Las tasas de recidiva a 3 a\u00f1os y las tasas de supervivencia general a 3 a\u00f1os fueron similares en ambos grupos. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Tratamiento quir\u00fargico primario.
- El componente de calidad de vida de este ensayo se public\u00f3 por separado y se notificaron beneficios m\u00ednimos a corto plazo de la calidad de vida con CLA.[5][Nivel de evidencia A3]
\n

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Bibliograf\u00eda

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Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio II

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Opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio II

Las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio II son las siguientes:

Cirug\u00eda. Resecci\u00f3n quir\u00fargica amplia y anastomosis.
Quimioterapia adyuvante (en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica).

Cirug\u00eda

Evidencia (m\u00e9todos laparosc\u00f3picos):

La funci\u00f3n de los m\u00e9todos laparosc\u00f3picos [1-4] en el tratamiento del c\u00e1ncer de colon se examin\u00f3 en un ensayo multic\u00e9ntrico prospectivo aleatorizado (NCCTG-934653 [NCT00002575]) donde se compar\u00f3 la colectom\u00eda laparosc\u00f3pica (CLA) con la colectom\u00eda abierta. \n
\n
- Las tasas de recidiva a 3 a\u00f1os y las tasas de supervivencia general (SG) a 3 a\u00f1os fueron similares en ambos grupos. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Tratamiento quir\u00fargico primario.
- En el componente de calidad de vida de este ensayo se notificaron beneficios m\u00ednimos a corto plazo de la calidad de vida con CLA.[4][Nivel de evidencia A3]
\n

Quimioterapia adyuvante

El posible valor de la quimioterapia adyuvante para los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio II es pol\u00e9mico. Aunque los subgrupos de pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio II tienen un riesgo m\u00e1s alto de recidiva que el promedio de los pacientes (incluso aquellos con caracter\u00edsticas anat\u00f3micas como adherencia tumoral a estructuras adyacentes, perforaci\u00f3n y obstrucci\u00f3n completa),[5-7] la evidencia sobre la relaci\u00f3n de la quimioterapia adyuvante basada en fluorouracilo (5-FU) y una mejora de la SG, en comparaci\u00f3n con la cirug\u00eda sola, es contradictoria.[8]

Las caracter\u00edsticas de los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio II que se vinculan con un aumento del riesgo de recidiva incluyen los siguientes aspectos:

Muestra inadecuada de ganglios linf\u00e1ticos.
Enfermedad T4.
Compromiso del peritoneo visceral.
Tipo histol\u00f3gico con diferenciaci\u00f3n precaria.

La decisi\u00f3n de utilizar quimioterapia adyuvante para los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio II es complicada y exige un an\u00e1lisis cuidadoso por parte de pacientes y m\u00e9dicos. En la mayor\u00eda de los pacientes no se indica el uso de terapia adyuvante, a menos que participen en un ensayo cl\u00ednico.

Evidencia (quimioterapia adyuvante):

En los ensayos GRECCR-03 (NCT00046995) y NCRI-QUASAR1 (NCT00005586) se evalu\u00f3 el uso de quimioterapia sist\u00e9mica, quimioterapia regional y terapia biol\u00f3gica. Despu\u00e9s de la cirug\u00eda, los pacientes deben analizar la posibilidad de participar en un ensayo cl\u00ednico controlado con cautela.
Los investigadores del National Surgical Adyuvant Breast and Intestine Project indicaron que la reducci\u00f3n del riesgo de recidiva mediante la terapia adyuvante en pacientes con enfermedad en estadio II es de magnitud similar al beneficio observado en pacientes con enfermedad en estadio III tratados con terapia adyuvante, aunque no se ha establecido ninguna ventaja para la SG.[9]
En un metan\u00e1lisis de 1000 pacientes en estadio II cuya experiencia se fusion\u00f3 de una serie de ensayos, se indic\u00f3 una ventaja del 2 % en la supervivencia sin enfermedad a los 5 a\u00f1os cuando los pacientes tratados con terapia adyuvante de 5-FU y leucovorina se comparan con controles sin tratamiento.[10][Nivel de evidencia B1]; [11]
El Cancer Care Ontario Practice Guideline Initiative Gastrointestinal Cancer Disease Site Group llev\u00f3 a cabo un metan\u00e1lisis de la literatura publicada en ingl\u00e9s sobre ensayos aleatorizados en los que se compar\u00f3 la quimioterapia adyuvante y la observaci\u00f3n para pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio II. \n
\n
- El cociente de riesgo de mortalidad fue de 0,87 (intervalo de confianza 95 %, 0,75\u20131,01; P = 0,07).[12]
\n

A partir de estos datos, la American Society of Clinical Oncology public\u00f3 una gu\u00eda que indica que \u201cla evidencia directa de ensayos controlados aleatorizados no respalda el uso rutinario de quimioterapia adyuvante para pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio II\u201d.[13]

Ensayos cl\u00ednicos en curso

Bibliograf\u00eda

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Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio III

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En el c\u00e1ncer de colon en estadio III hay compromiso ganglionar. En los estudios se indic\u00f3 que el n\u00famero de ganglios linf\u00e1ticos comprometidos afecta el pron\u00f3stico; los pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linf\u00e1ticos tienen una supervivencia significativamente mejor que los pacientes con compromiso de 4 o m\u00e1s ganglios.

Opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio III

Las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio III son las siguientes:

Cirug\u00eda.
Quimioterapia adyuvante.
Ensayos cl\u00ednicos. Los pacientes aptos pueden considerar la inscripci\u00f3n en ensayos cl\u00ednicos controlados con cautela en los que se comparen varios reg\u00edmenes de quimioterapia posoperatoria.[1]

Cirug\u00eda

La cirug\u00eda indicada para el c\u00e1ncer de colon en estadio III es una resecci\u00f3n quir\u00fargica amplia con anastomosis.

Evidencia (m\u00e9todos laparosc\u00f3picos):

La funci\u00f3n de los m\u00e9todos laparosc\u00f3picos [2-5] en el tratamiento del c\u00e1ncer de colon se examin\u00f3 en un ensayo multic\u00e9ntrico prospectivo aleatorizado (NCCTG-934653 [NCT00002575]) donde se compar\u00f3 la colectom\u00eda laparosc\u00f3pica (CLA) con la colectom\u00eda abierta. \n
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- Las tasas de recidiva a 3 a\u00f1os y las tasas de supervivencia general (SG) a 3 a\u00f1os fueron similares en ambos grupos. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, consultar la secci\u00f3n Tratamiento quir\u00fargico primario.
- El componente de calidad de vida de este ensayo se public\u00f3 por separado y se notificaron beneficios m\u00ednimos a corto plazo de la calidad de vida con la CLA.[6][Nivel de evidencia A3]
\n

Quimioterapia adyuvante

Reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos antes del a\u00f1o 2000

Antes del a\u00f1o 2000, el fluorouracilo (5-FU) era el \u00fanico f\u00e1rmaco de quimioterapia citot\u00f3xica \u00fatil en el entorno adyuvante para los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III. En muchos de los estudios aleatorizados tempranos de 5-FU en el entorno adyuvante no se observ\u00f3 ninguna mejora significativa en la supervivencia de los pacientes.[7-10] En estos ensayos se us\u00f3 5-FU solo o 5-FU con semustina.

Evidencia (5-FU solo y 5-FU con semustina):

El North Central Cancer Treatment Group llev\u00f3 a cabo un ensayo aleatorizado en el que se compar\u00f3 la resecci\u00f3n quir\u00fargica sola con levamisol posoperatorio o levamisol y 5-FU.[11][Nivel de evidencia A1] \n
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- Se observ\u00f3 una mejor\u00eda significativa en la supervivencia sin enfermedad (SSE) de los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III que recibieron levamisol y 5-FU, pero el beneficio para la SG se ubic\u00f3 en el l\u00edmite de significaci\u00f3n estad\u00edstica.
- Se observ\u00f3 un beneficio absoluto para la supervivencia de alrededor del 12 % (49 vs. 37 %) en los pacientes con enfermedad en estadio III tratados con levamisol y 5-FU.
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En un ensayo intergrupal confirmatorio grande, la administraci\u00f3n de levamisol y 5-FU prolong\u00f3 la SSE y la SG en pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III, en comparaci\u00f3n con los pacientes que no recibieron tratamiento despu\u00e9s de la cirug\u00eda.[12][Nivel de evidencia A1] El levamisol solo no confiri\u00f3 estos beneficios.
En estudios posteriores se prob\u00f3 la combinaci\u00f3n de 5-FU y leucovorina (5-FU y LV) para el tratamiento adyuvante de los pacientes con carcinoma de colon resecado. \n
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- Los resultados de m\u00faltiples ensayos aleatorizados con inscripci\u00f3n de m\u00e1s de 4000 pacientes, donde se compar\u00f3 la quimioterapia adyuvante de 5-FU y LV con cirug\u00eda o 5-FU, semustina y vincristina, demostraron una reducci\u00f3n relativa de la mortalidad de entre el 22 % y el 33 % (SG a 3 a\u00f1os del 71\u201378 %, aument\u00f3 al 75\u201384 %).[13-15]
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En el ensayo intergrupal 0089 (INT-0089 [NCT00201331]), se asign\u00f3 al azar a 3794 pacientes con c\u00e1ncer de color de riesgo alto en estadios II o III a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento:[16] \n
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- Administraci\u00f3n del r\u00e9gimen de la Mayo Clinic durante 6 ciclos.
- Administraci\u00f3n del r\u00e9gimen de Roswell Park durante 4 ciclos.
- Administraci\u00f3n del r\u00e9gimen de la Mayo Clinic con levamisol durante 6 ciclos.
- Administraci\u00f3n de un r\u00e9gimen de levamisol durante 1 a\u00f1o.
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Resultados:
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- La SG a 5 a\u00f1os oscil\u00f3 entre un 49 % para el r\u00e9gimen de la Mayo Clinic con levamisol y un 60 % para el r\u00e9gimen de la Mayo Clinic solo, y no hubo diferencias estad\u00edsticamente significativas entre los grupos de tratamiento.[16][Nivel de evidencia A1]
- En un informe preliminar de noviembre de 1997, se observ\u00f3 una ventaja estad\u00edsticamente significativa de la SG para el r\u00e9gimen de la Mayo Clinic con levamisol en comparaci\u00f3n con el r\u00e9gimen de levamisol. Esta diferencia se torn\u00f3 insignificante al prolongar el seguimiento.
- En general, se presentaron con mayor frecuencia efectos t\u00f3xicos de grado 3 o m\u00e1s altos durante el r\u00e9gimen de la Mayo Clinic y el r\u00e9gimen de la Mayo Clinic con levamisol. Adem\u00e1s, el r\u00e9gimen de la Mayo Clinic con levamisol fue significativamente m\u00e1s t\u00f3xico cuando se acompa\u00f1\u00f3 de levamisol, en comparaci\u00f3n con el r\u00e9gimen sin levamisol.
- La tasa de mortalidad para los 4 reg\u00edmenes oscil\u00f3 entre un 0,5 % y un 1 %.
- Debido a la facilidad de uso y su perfil de toxicidad favorable, el r\u00e9gimen de Roswell Park se convirti\u00f3 en el r\u00e9gimen adyuvante preferido en los Estados Unidos y se ha usado con frecuencia para el grupo de control en ensayos aleatorizados posteriores.
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Adem\u00e1s del ensayo INT-0089, a continuaci\u00f3n se resumen las conclusiones de varios estudios en los que se refin\u00f3 el uso de 5-FU y LV para el entorno adyuvante: \n
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- El levamisol no es necesario cuando se usa leucovorina.[16]
- El tratamiento que incluye 6 a 8 meses de 5-FU y LV equivale a 12 meses de tratamiento.[17-19]
- El tratamiento que incluye 24 semanas de 5-FU y LV adyuvante equivale a 36 semanas de tratamiento.[20]
- Las dosis altas de leucovorina son equivalentes a las dosis bajas de leucovorina.[21]
- En un metan\u00e1lisis de 7 ensayos, no se observaron diferencias significativas en la eficacia o toxicidad entre los pacientes de 70 a\u00f1os o menos, en comparaci\u00f3n con los pacientes mayores de 70 a\u00f1os.[22]
- Es m\u00e1s inocuo administrar un r\u00e9gimen de Gramont en bolo e infusi\u00f3n con un programa de 5-FU y LV que la administraci\u00f3n de un programa de la Mayo Clinic modificado con bolo de 5-FU y LV.[20]
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Reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos despu\u00e9s del a\u00f1o 2000

Capecitabina

La capecitabina es una fluoropirimidina oral que pasa por una conversi\u00f3n enzim\u00e1tica de 3 pasos y se convierte en 5-FU durante el paso final en la c\u00e9lula tumoral. En dos estudios se demostr\u00f3 la equivalencia de la capecitabina, en comparaci\u00f3n con 5-FU y LV, en pacientes con c\u00e1ncer de color metast\u00e1sico.[23,24]

La capecitabina proporciona desenlaces equivalentes al 5-FU y LV intravenosos en los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III.

Evidencia (capecitabina):

En un estudio europeo multic\u00e9ntrico, se compar\u00f3 la capecitabina (1250 mg/m2) administrada 2 veces al d\u00eda los d\u00edas 1 a 14 y luego, cada 21 d\u00edas durante 8 ciclos con el programa de la Mayo Clinic de 5-FU y dosis bajas de LV en pacientes con c\u00e1ncer de color en estadio III.[25] \n
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- En el estudio se demostr\u00f3 que la SSE a 3 a\u00f1os es equivalente en los pacientes que recibieron capecitabina o 5-FU y LV (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 0,87; P < 0,001).[25][Nivel de evidencia B1]
- La eritrodisestesia palmoplantar y la hiperbilirrubinemia fueron significativamente m\u00e1s frecuentes en los pacientes que recibieron la capecitabina, pero la diarrea, las n\u00e1useas o los v\u00f3mitos, la estomatitis, la alopecia y la neutropenia fueron significativamente menos frecuentes.
- De los pacientes que recibieron la capecitabina, el 57 % necesit\u00f3 modificaci\u00f3n de la dosis.
- La capecitabina es una opci\u00f3n equivalente para los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III en quienes se anticipa la administraci\u00f3n de 5-FU y LV.
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Oxaliplatino

El oxaliplatino tiene una actividad significativa cuando se combina con 5-FU y LV en pacientes de c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico.

Evidencia (oxaliplatino):

El estudio Multicenter International Study of Oxaliplatin/Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC [NCT00275210]) se complet\u00f3 con 2246 pacientes con c\u00e1ncer de color en estadios II o III sometidos a resecci\u00f3n en quienes se encontr\u00f3 que los efectos t\u00f3xicos y la eficacia de FOLFOX-4 (oxaliplatino, LV y 5-FU) fueron comparables a los del mismo r\u00e9gimen de 5-FU y LV sin oxaliplatino administrado durante 6 meses.[26] A partir de estos resultados del ensayo MOSAIC, el r\u00e9gimen FOLFOX-4 neoadyuvante demostr\u00f3 prolongar la SG en los pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III, en comparaci\u00f3n con los pacientes que recibieron 5-FU y LV sin oxaliplatino.[27] \n
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- En los resultados preliminares del estudio al cabo de 37 meses de seguimiento se observ\u00f3 una mejor\u00eda significativa en la SSE a 3 a\u00f1os (77,8 vs. 72,9 %; P = 0,01) a favor de FOLFOX-4. Cuando se notificaron inicialmente los resultados, no hubo ninguna diferencia en la SG.[27][Nivel de evidencia B1]
- En un seguimiento posterior, al cabo de 6 a\u00f1os se notific\u00f3 que la SG para todos los pacientes (estadios II y III) que participaron en el estudio no fue estad\u00edsticamente diferente (SG = 78,5 vs. 76,0 %; CRI = 0,84; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,71\u20131,00). En el an\u00e1lisis de subconjuntos, la SG a 6 a\u00f1os en pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III fue del 72,9 % en quienes recibieron FOLFOX-4 y del 68,7 % en quienes recibieron 5-FU y LV (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,65\u20130,97; P = 0,023).[27][Nivel de evidencia A1]
- Los pacientes tratados con FOLFOX-4 presentaron efectos t\u00f3xicos m\u00e1s frecuentes, principalmente neutropenia (41 % >grado 3) y neuropat\u00eda sensorial perif\u00e9rica reversible (12,4 % >grado 3).
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En un estudio aleatorizado de fase III (NSABP C-07 [NCT00004931]), 2407 pacientes con c\u00e1ncer de color en estadios II o III se asignaron al azar a 5-FU y LV adyuvante o fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (FLOX) (5-FU y LV semanal con oxaliplatino administrado las semanas 1, 3 y 5 de cada ciclo de 6 semanas). La SSE fue el criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio.[28] \n
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- La SSE fue significativamente m\u00e1s larga en el grupo de tratamiento que recibi\u00f3 FLOX, pero la SG no fue significativamente diferente. La tasa de SSE fue del 69,4 % para los pacientes que recibieron FLOX y del 64,2 % para los pacientes que recibieron 5-FU y LV (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,72\u20130,93; P = 0,0034).
- La tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 80,2 % para los pacientes que recibieron FLOX y del 78,4 % para los pacientes que recibieron 5-FU y LV (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,75\u20131,02; P = 0,08).[28][Nivel de evidencia B1]
- El 36,9 % de los pacientes que recibieron FLOX presentaron diarrea de grados 3 y 4, y el 16,1 % de los pacientes que recibieron FLOX presentaron deshidrataci\u00f3n de grados 3 y 4.
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La mayor\u00eda de los m\u00e9dicos han adoptado FOLFOX como est\u00e1ndar de atenci\u00f3n debido a los problemas de toxicidad de FLOX semanal. FOLFOX se ha convertido en el est\u00e1ndar de referencia para la pr\u00f3xima generaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos de pacientes con c\u00e1ncer de color en estadio III.[27]

Capecitabina y oxaliplatino

La combinaci\u00f3n de capecitabina y oxaliplatino (CAPOX) es un tratamiento est\u00e1ndar aceptado en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico.

Evidencia (CAPOX):

Se evalu\u00f3 CAPOX en el entorno adyuvante para pacientes con c\u00e1ncer de color en estadio III resecado (capecitabina 1000 mg/m2 2 veces al d\u00eda los d\u00edas 1 a 14 cada 21 d\u00edas y oxaliplatino 130 mg/m2 cada 21 d\u00edas durante un total de 8 ciclos).[29] En un ensayo aleatorizado de fase III (NO16968 [NCT00069121]), se asign\u00f3 al azar a 1886 pacientes con c\u00e1ncer de colon en estadio III para recibir CAPOX o bolo de 5FU y LV (programa de Roswell Park o de la Mayo Clinic). \n
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- La tasa de SSE a 7 a\u00f1os fue del 63 % para los pacientes que recibieron CAPOX y del 56 % para los pacientes que recibieron bolos de 5-FU y LV (CRI, 0,8; IC 95 %, 0,69\u20130,93; P = 0,004).
- La tasa de SSE a 7 a\u00f1os fue del 73% para los pacientes que recibieron CAPOX y del 67% para los pacientes que recibieron bolos de 5-FU y LV (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,70\u20130,99; P = 0,04).[29][Nivel de evidencia A1]
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A partir de este ensayo, CAPOX se ha convertido en un r\u00e9gimen est\u00e1ndar aceptable para los pacientes con c\u00e1ncer de color en estadio III.

Duraci\u00f3n del tratamiento con oxaliplatino

Dada la tasa alta de neuropat\u00eda discapacitante, la duraci\u00f3n de la terapia adyuvante con oxaliplatino se convirti\u00f3 en una pregunta abierta.

Evidencia (duraci\u00f3n del tratamiento con oxaliplatino):

El estudio de colaboraci\u00f3n International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy (IDEA) consisti\u00f3 en 6 ensayos aleatorizados separados donde se usaron reg\u00edmenes de quimioterapia adyuvante a base de oxaliplatino de 6 meses versus 3 meses de duraci\u00f3n. El estudio IDEA se planific\u00f3 como un an\u00e1lisis conjunto y prospectivo de estos 6 estudios simult\u00e1neos con el fin de evaluar la ausencia de inferioridad de la terapia adyuvante con FOLFOX o CAPOX administrados durante 3 meses versus 6 meses. Se pod\u00eda argumentar la ausencia de inferioridad si el l\u00edmite superior del IC bilateral de 95 % del CRI no exced\u00eda 1,12.[30]
Entre 2007 y 2015, 13 025 pacientes con c\u00e1ncer de color en estadio III se inscribieron en estos 6 ensayos simult\u00e1neos de fase III. De este grupo inicial, 12834 pacientes cumplieron los criterios para el an\u00e1lisis por intenci\u00f3n de tratar. Al cabo de una mediana de seguimiento de 41,8 meses, no se confirm\u00f3 la ausencia de inferioridad de 3 versus 6 meses en la poblaci\u00f3n del an\u00e1lisis por intenci\u00f3n de tratar modificada (CRI, 1,07; IC 95 %, 1,00\u20131,15, P = 0,11 para la ausencia de inferioridad de 3 meses).
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1. Las tasas de SSE a 3 a\u00f1os fueron del 74,6 % en el grupo de 3 meses y del 75,5 % en el grupo de 6 meses.
2. La neurotoxicidad de grado 2 o superior fue m\u00e1s baja en el grupo de 3 meses (16,6 % para los pacientes que recibieron FOLFOX y 14,2 % para los pacientes que recibieron CAPOX) que en el grupo de 6 meses (47,7 % para los pacientes que recibieron FOLFOX y 44,9 % para los pacientes que recibieron CAPOX). Adem\u00e1s, todos los dem\u00e1s efectos t\u00f3xicos fueron sustancialmente m\u00e1s bajos con 3 meses de tratamiento que con 6 meses.
3. En un an\u00e1lisis de subgrupos se observ\u00f3 lo siguiente: \n
  \n
  - Entre los pacientes que recibieron FOLFOX, 6 meses de tratamiento fueron superiores a 3 meses de tratamiento (CRI, 1,16; IC 95 %, 1,06\u20131,26; P = 0,001).
  - Entre los pacientes que recibieron CAPOX, 3 meses de tratamiento fueron como 6 meses de tratamiento (CRI_SSE, 0,95; IC 95 %, 0,85\u20131,06) y alcanzaron el margen predeterminado de ausencia de inferioridad.
  - Entre los pacientes con tumores N1 (compromiso de <4 ganglios), el CRI fue de 1,07 (0,97\u20131,17) y entre los pacientes con tumores N2 (compromiso de \u22654 ganglios), el CRI fue de 1,07 (0,96\u20131,19).
  - Entre los pacientes con tumores T4, una duraci\u00f3n del tratamiento de 3 meses fue inferior a una duraci\u00f3n de 6 meses (CRI, 1,16; IC 95 %, 1,03\u20131,31).
  - Entre los pacientes con tumores de riesgo bajo (T1\u20133, N1), 3 meses de tratamiento no fueron inferiores a 6 meses de tratamiento (CRI, 1,01; IC 95 %, 0,90\u20131,12) con una tasa de SSE a 3 a\u00f1os del 83,1 % para los pacientes que recibieron 3 meses de tratamiento y del 83,3 % para los pacientes que recibieron 6 meses de tratamiento.
  - Entre los pacientes con tumores de riesgo alto (T4 o N2), 6 meses de tratamiento fueron superiores a 3 meses de tratamiento (CRI, 1,12; IC 95 %, 1,03\u20131,23; P = 0,01).
  \n
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El estudio IDEA ha generado mucho debate sobre la duraci\u00f3n \u00f3ptima del tratamiento. Se recomienda que los pacientes y los m\u00e9dicos sopesen las ventajas y desventajas y la posible disminuci\u00f3n de la eficacia del tratamiento durante 3 meses versus el aumento definitivo del riesgo de toxicidad, en particular la neuropat\u00eda. CAPOX es un poco m\u00e1s activo que FOLFOX en el entorno adyuvante.

Ensayos cl\u00ednicos en curso

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Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio IV y recidivante

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El c\u00e1ncer de colon en estadio IV indica enfermedad metast\u00e1sica a distancia. El tratamiento del c\u00e1ncer de colon recidivante depende de que los sitios de enfermedad recidivante se verifiquen durante el examen f\u00edsico o en los estudios radiogr\u00e1ficos. Adem\u00e1s de los procedimientos radiogr\u00e1ficos est\u00e1ndares, la radioinmunocentellograf\u00eda aporta informaci\u00f3n cl\u00ednica que quiz\u00e1s afecte las decisiones sobre el tratamiento.[1] Estos abordajes no han llevado a mejoras en las medidas de desenlace a largo plazo, como la supervivencia.

Las opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio IV, el c\u00e1ncer de colon recidivante y las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas son las siguientes:

Resecci\u00f3n quir\u00fargica del c\u00e1ncer recidivante local.
Resecci\u00f3n quir\u00fargica y anastomosis o derivaci\u00f3n de una lesi\u00f3n primaria obstructiva o hemorr\u00e1gica para determinados casos metast\u00e1sicos.
En pacientes seleccionados, ablaci\u00f3n o resecci\u00f3n de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas (la tasa de curaci\u00f3n a 5 a\u00f1os para la resecci\u00f3n de met\u00e1stasis solitarias o combinadas supera el 20 %).[2-11]
Resecci\u00f3n de met\u00e1stasis pulmonares u ov\u00e1ricas aisladas en pacientes seleccionados.[12]
Radioterapia paliativa.
Quimioterapia paliativa.
Terapia dirigida.
Ensayos cl\u00ednicos en los que se comparen varios f\u00e1rmacos nuevos, reg\u00edmenes quimioterap\u00e9uticos o terapias biol\u00f3gicas, solos o combinados.

Opciones de tratamiento para met\u00e1stasis hep\u00e1ticas

Alrededor del 50 % de los pacientes con c\u00e1ncer de color recibir\u00e1n un diagn\u00f3stico de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas, ya sea en el momento del cuadro cl\u00ednico inicial o en la recidiva de la enfermedad. Si bien solo una proporci\u00f3n peque\u00f1a de pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas son aptos para someterse a una resecci\u00f3n quir\u00fargica, los avances en las t\u00e9cnicas de ablaci\u00f3n tumoral y en la administraci\u00f3n de quimioterapia regional y sist\u00e9mica ofrecen varias opciones de tratamiento. Entre ellas, se encuentran las siguientes:

Cirug\u00eda

Se puede considerar que las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas son resecables cuando cumplen con las siguientes caracter\u00edsticas:[5,7,13-16]

N\u00famero limitado de lesiones.
Localizaci\u00f3n intrahep\u00e1tica de las lesiones.
Ausencia de compromiso vascular importante.
Enfermedad extrahep\u00e1tica ausente o limitada.
Suficiente reserva hep\u00e1tica funcional.

En la mayor\u00eda de los estudios no aleatorizados, como el ensayo North Central Cancer Treatment Group (NCCTG-934653 [NCT00002575]), una resecci\u00f3n con m\u00e1rgenes sin compromiso tumoral produjo tasas de supervivencia a 5 a\u00f1os del 25 % al 40 % en pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas resecables.[5,7,13-16][Nivel de evidencia C3] La mejora de las t\u00e9cnicas quir\u00fargicas y los avances en las im\u00e1genes preoperatorias han mejorado la selecci\u00f3n de los pacientes para la resecci\u00f3n. Adem\u00e1s, en m\u00faltiples estudios de quimioterapia multifarmacol\u00f3gica se demostr\u00f3 que la enfermedad metast\u00e1sica aislada en el h\u00edgado, que hist\u00f3ricamente se considerar\u00eda irresecable, a veces se puede resecar despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de quimioterapia.[17]

En el caso de los pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas irresecables, se han obtenido excelentes resultados con el trasplante de h\u00edgado. Todav\u00eda se est\u00e1 determinando la cohorte de pacientes \u00f3ptima para este tratamiento, pero en general, el objetivo es lograr un buen control sist\u00e9mico inicial con quimioterapia, seguida del trasplante. En un estudio de 91 pacientes, el 11 % se someti\u00f3 a un trasplante de h\u00edgado de un donante vivo. Al cabo de una mediana de seguimiento de 1,5 a\u00f1os tras el trasplante, la tasa de supervivencia sin recidiva fue del 62 % y la tasa de supervivencia general (SG) fue del 100 %.[18][Nivel de evidencia C3]

En el estudio TRANSMET (NCT02597348), publicado en forma de resumen, se asign\u00f3 al azar a 94 pacientes a recibir quimioterapia y trasplante de h\u00edgado (n = 47) o quimioterapia sola (n = 47). En un an\u00e1lisis por intenci\u00f3n de tratar, la tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 57 % en el grupo de quimioterapia y trasplante de h\u00edgado y del 13 % en el grupo de quimioterapia sola. En un an\u00e1lisis por protocolo, la tasa de SG a 5 a\u00f1os fue del 73 % en el grupo de quimioterapia y trasplante de h\u00edgado y del 9 % en el grupo de quimioterapia sola.[19][Nivel de evidencia A1]

Quimioterapia neoadyuvante para met\u00e1stasis hep\u00e1ticas irresecables

Los pacientes con met\u00e1stasis hep\u00e1ticas que se consideran irresecables a veces son aptos para resecci\u00f3n si responden bien a la quimioterapia. Estos pacientes tienen tasas de supervivencia a 5 a\u00f1os similares a los pacientes con enfermedad resecable inicial.[17] No hay consenso sobre el mejor r\u00e9gimen para convertir las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas aisladas irresecables en met\u00e1stasis hep\u00e1ticas resecables.

Ablaci\u00f3n local

La ablaci\u00f3n por radiofrecuencia se ha convertido en una t\u00e9cnica inocua (morbilidad mayor al 2 % y tasa de mortalidad <1 %) que puede proporcionar un control tumoral a largo plazo.[20-26] La ablaci\u00f3n por radiofrecuencia y la ablaci\u00f3n crioquir\u00fargica [27-30] son opciones para los pacientes con tumores irresecables y para los pacientes que no son aptos para la resecci\u00f3n hep\u00e1tica.

Otros m\u00e9todos de ablaci\u00f3n local que se han utilizado para tratar las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas son la embolizaci\u00f3n y la radioterapia intersticial.[31,32] Los pacientes con met\u00e1stasis pulmonares limitadas y los pacientes con met\u00e1stasis pulmonares y hep\u00e1ticas simult\u00e1neas tambi\u00e9n pueden considerar la resecci\u00f3n quir\u00fargica, con posibilidad de supervivencia a 5 a\u00f1os en pacientes rigurosamente seleccionados.[12,33,34]

Quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para met\u00e1stasis hep\u00e1ticas resecables

La funci\u00f3n de la quimioterapia adyuvante despu\u00e9s de una resecci\u00f3n potencialmente curativa de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas es incierta.

Evidencia (quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para met\u00e1stasis hep\u00e1ticas resecables):

En la \u00e9poca anterior a FOLFOX (leucovorina c\u00e1lcica [LV], fluorouracilo [5-FU] y oxaliplatino) y FOLFIRI (5-FU, leucovorina e irinotec\u00e1n), en 2 ensayos se intent\u00f3 asignar al azar a los pacientes para someterse a resecci\u00f3n de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas, recibir 5-FU y LV o someterse a observaci\u00f3n; sin embargo, ambos estudios se cerraron antes de tiempo por la escasa inscripci\u00f3n de pacientes.

En el ensayo FFCD-9902 (NCT00304135), se asign\u00f3 al azar a 173 pacientes (se dise\u00f1\u00f3 para 200 pacientes) a recibir 5-FU y LV posoperatorios, que es el r\u00e9gimen de la Mayo Clinic, o someterse a observaci\u00f3n.[35] \n
\n
- La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 a\u00f1os fue del 33,5 % para los pacientes del grupo de quimioterapia y del 26,7 % para los pacientes del grupo de control (an\u00e1lisis multivariante de Cox: oportunidad relativa [OR] de recidiva o muerte, 0,66; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46\u20130,96; P = 0,028). La tasa de SG a 5 a\u00f1os no fue significativamente diferente entre los grupos (grupo de quimioterapia, 51,1 % vs. grupo de control, 41,1 %; OR_muerte, 0,73; IC 95 %, 0,48\u20131,10; P = 0,13).
\n
En el ensayo internacional de European Organization for Research and Treatment of Cancer, el National Cancer Institute of Canada y el Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi in Oncologia (EORTC/NCIC/GIVIO), se intent\u00f3 una asignaci\u00f3n al azar similar para pacientes sometidos a una resecci\u00f3n quir\u00fargica de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas. El estudio cerr\u00f3 por la escasa inscripci\u00f3n de pacientes y en su lugar se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis combinado de este estudio con el estudio FFCD-9902. En el an\u00e1lisis combinado, se incluy\u00f3 a 278 pacientes (138 tratados con quimioterapia y 14 tratados con cirug\u00eda sola).[36] \n
\n
- La mediana de supervivencia sin progresi\u00f3n (SSP) fue de 27,9 meses en el grupo de quimioterapia y de 18,8 meses en el grupo de cirug\u00eda sola (cociente de riesgos instant\u00e1neos [CRI], 1,32; IC 95 %, 1,00\u20131,76; P = 0,058).
- La mediana de SG fue de 62,2 meses en el grupo de quimioterapia comparada con 47,3 meses en el grupo de cirug\u00eda sola (CRI, 1,32; IC 95 %, 0,95\u20131,82; P = 0,095).
\n

En la era de la quimioterapia multifarmacol\u00f3gica, se evalu\u00f3 en dos estudios posteriores la funci\u00f3n de este tipo de quimioterapia en el entorno adyuvante despu\u00e9s de la resecci\u00f3n de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas de c\u00e1ncer colorrectal.

En un estudio de fase III se asign\u00f3 al azar a 306 pacientes a recibir 5-FU y LV o FOLFIRI despu\u00e9s de la resecci\u00f3n de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas.[37] \n
\n
- No hubo diferencia en la SSE (21,6 meses para 5-FU y LV vs. 24,7 meses con FOLFIRI; CRI, 0,89; P del orden logar\u00edtmico = 0,44) o en la SG (CRI, 1,09; IC 95 %, 0,72\u20131,64).
\n
En el ensayo EORTC-40983 (NCT00006479) se asign\u00f3 al azar a 364 pacientes con hasta 4 met\u00e1stasis hep\u00e1ticas resecables a FOLFOX perioperatorio (6 ciclos prequir\u00fargicos y 6 ciclos posquir\u00fargicos) o cirug\u00eda sola.[38] \n
\n
- La tasa de SSP fue del 28,1 % (IC 95,66 %, 21,3\u201335,5 %) en el grupo de cirug\u00eda sola y del 35,4 % (28,1\u201342,7 %; CRI, 0,79; 0,62\u20131,02; P = 0,058) en el grupo de quimioterapia perioperatoria. No hubo diferencia en la SG. En un an\u00e1lisis posterior se observ\u00f3 que la diferencia en la SSP para los pacientes realmente aptos aument\u00f3 un 8,1 % (desde el 28,1 % [21,2\u201336,6] hasta el 36,2 % [28,7\u201343,8]; CRI, 0,77 [0,60\u20131,00]; P = 0,041). En los pacientes que se sometieron a resecci\u00f3n de las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas, la diferencia en la SSP aument\u00f3 un 9,2 % (desde el 33,2 % [25,3\u201341,2] hasta el 42,4 % [34,0\u201350,5]; CRI, 0,73 [0,55\u20130,97]; P = 0,025).
- Las complicaciones posoperatorias reversibles se presentaron con m\u00e1s frecuencia despu\u00e9s de la quimioterapia que la cirug\u00eda (40 [25 %] de 159 complicaciones vs. 27 [16 %] de 170 complicaciones; P = 0,04). Despu\u00e9s de la cirug\u00eda, se presentaron dos muertes en el grupo de cirug\u00eda sola y una en el grupo de quimioterapia perioperatoria.
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No hay evidencia de nivel alto que permita demostrar que la quimioterapia perioperatoria o posoperatoria mejoren la SG de pacientes sometidos a resecci\u00f3n de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas. De todos modos, a partir del an\u00e1lisis posterior de subconjuntos del estudio EORTC, algunos m\u00e9dicos consideran que el tratamiento perioperatorio o posoperatorio es razonable en este entorno.

Quimioterapia intraarterial despu\u00e9s de resecci\u00f3n hep\u00e1tica

La quimioterapia intraarterial hep\u00e1tica con floxuridina para las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas ha producido tasas de respuesta general m\u00e1s altas, pero no una mejora uniforme en la supervivencia cuando se compara con la quimioterapia sist\u00e9mica.[2,39-43] En un metan\u00e1lisis de estudios aleatorizados, todos ellos de la \u00e9poca en que solo se dispon\u00eda de fluoropirimidinas para el tratamiento sist\u00e9mico, no se demostr\u00f3 ninguna ventaja de supervivencia.[44]

Evidencia (quimioterapia intraarterial despu\u00e9s de resecci\u00f3n hep\u00e1tica):

En dos ensayos se evalu\u00f3 la floxuridina arterial hep\u00e1tica en el entorno adyuvante despu\u00e9s de la resecci\u00f3n hep\u00e1tica.

En un ensayo de floxuridina arterial hep\u00e1tica y dexametasona con 5-FU y LV sist\u00e9micas, en comparaci\u00f3n con solo 5-FU y LV sist\u00e9micas, se observaron mejores tasas de SSP a 2 a\u00f1os (57 vs. 42 %, P = 0,07) y tasas de SG (86 vs. 72 %, P = 0,03) en los pacientes del grupo de terapia combinada, pero no se observ\u00f3 ninguna diferencia estad\u00edstica significativa en la mediana de supervivencia, en comparaci\u00f3n con el tratamiento sist\u00e9mico con 5-FU solo.[45][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- La mediana de supervivencia para el grupo de terapia combinada fue del 72,2 versus 59,3 meses para el grupo de monoterapia (P = 0,21).
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En un segundo ensayo preoperatorio se asign\u00f3 al azar a 109 pacientes con 1 a 3 met\u00e1stasis hep\u00e1ticas colorrectales potencialmente resecables a no recibir tratamiento adicional o recibir floxuridina arterial hep\u00e1tica posoperatoria y 5-FU sist\u00e9mico.[46] De los pacientes asignados al azar, el 27 % se consideraron no aptos en el momento de la cirug\u00eda, lo que dej\u00f3 solo 75 pacientes evaluables para la recidiva y la supervivencia. \n
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- Si bien disminuy\u00f3 la recidiva hep\u00e1tica del c\u00e1ncer, la mediana de supervivencia a 4 a\u00f1os no fue significativamente diferente entre los grupos de pacientes.
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Se necesitan m\u00e1s estudios para evaluar este abordaje de tratamiento y determinar si una quimioterapia sist\u00e9mica combinada m\u00e1s eficaz por s\u00ed sola proporcionar\u00eda resultados similares a la terapia intraarterial hep\u00e1tica combinada con tratamiento sist\u00e9mico.

En varios estudios se observ\u00f3 un aumento de los efectos t\u00f3xicos locales por la terapia de infusi\u00f3n hep\u00e1tica, entre ellas, alteraci\u00f3n del funcionamiento hep\u00e1tico y esclerosis biliar mortal.

Opciones de tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio IV y recidivante

El tratamiento de los pacientes con c\u00e1ncer de colon recidivante o avanzado depende del sitio de la enfermedad.

Cirug\u00eda

Para los pacientes con enfermedad recidivante local, metast\u00e1sica (solo en el h\u00edgado o solo en el pulm\u00f3n), la resecci\u00f3n quir\u00fargica, si es posible, es el \u00fanico tratamiento potencialmente curativo.

Tratamiento sist\u00e9mico

Los siguientes f\u00e1rmacos activos para pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico se usan solos o combinados con otros f\u00e1rmacos:

5-fluorouracilo.
Capecitabina.
Irinotec\u00e1n.
Oxaliplatino.
Bevacizumab.
FOLFOXIRI (irinotec\u00e1n, oxaliplatino, leucovorina y 5-fluorouracilo).
Cetuximab.
Ziv-aflibercept.
Ramucirumab.
Panitumumab.
Anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico versus un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular con quimioterapia de primera l\u00ednea.
Trifluridina y tipiracilo.
Regorafenib.
Fruquintinib.
Encorafenib con cetuximab para pacientes con variantes BRAF V600E.
Sotorasib con panitumumab para pacientes con variantes KRAS G12C.

5-fluorouracilo

Cuando el 5-fluorouracilo (5-FU) era el \u00fanico f\u00e1rmaco quimioterap\u00e9utico activo, se realizaron ensayos en pacientes con c\u00e1ncer localmente avanzado e irresecable, o con enfermedad metast\u00e1sica y se observaron respuestas parciales, prolongaci\u00f3n del tiempo transcurrido hasta la progresi\u00f3n (TTP) de la enfermedad,[47,48] adem\u00e1s de mejora en la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes que recibieron quimioterapia, en comparaci\u00f3n con los mejores cuidados m\u00e9dicos de apoyo.[49-51] En varios ensayos se analiz\u00f3 la actividad y los efectos t\u00f3xicos de varios reg\u00edmenes de 5-FU y LV utilizando diferentes dosis y programas de administraci\u00f3n, y se observaron resultados esencialmente equivalentes con una mediana de supervivencia en el intervalo de 12 meses.[52]

Capecitabina

Antes de la llegada de la quimioterapia multifarmacol\u00f3gica, en dos estudios aleatorizados se demostr\u00f3 que la capecitabina se relacion\u00f3 con una eficacia equivalente cuando se compar\u00f3 con el r\u00e9gimen de 5-FU y LV de la Mayo Clinic.[53,54][Nivel de evidencia A1]

Irinotec\u00e1n

En tres estudios aleatorizados se demostr\u00f3 una mejora en las tasas de respuesta, la SSP y la SG cuando se combin\u00f3 irinotec\u00e1n u oxaliplatino con 5-FU y LV.[55-57]

Evidencia (irinotec\u00e1n):

En un estudio intergrupal (NCCTG-N9741 [NCT00003594]) se compar\u00f3 irinotec\u00e1n, 5-FU y LV (IFL) con oxaliplatino, LV y 5-FU (FOLFOX4) para el tratamiento de primera l\u00ednea de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico. \n
\n
- Los pacientes asignados a FOLFOX-4 experimentaron una mejora de la SSP (mediana, 6,9 vs. 8,7 meses; P = 014; CRI, 0,74; IC 95 %, 0,61\u20130,89) y SG (15,0 vs. 19,5 meses, P = 001; CRI, 0,66; IC 95 %, 0,54\u20130,82) en comparaci\u00f3n con los pacientes asignados al azar a IFL.
\n
Posteriormente, en dos estudios se compar\u00f3 FOLFOX con FOLFIRI, y se permiti\u00f3 que los pacientes cruzaran al otro grupo en el momento de la progresi\u00f3n de la enfermedad con el tratamiento de primera l\u00ednea, respectivamente.[58,59][Nivel de evidencia B1] \n
\n
- La SSP y la SG fueron id\u00e9nticas entre los grupos de tratamiento en ambos estudios.
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En el ensayo Bolus, Infusional, or Capecitabine with Camptosar-Celecoxib (BICC-C [NCT00094965]) se evaluaron varios reg\u00edmenes diferentes a base de irinotec\u00e1n en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico sin tratamiento previo, como FOLFIRI, irinotec\u00e1n con bolo de 5-FU y LV (mIFL) y capecitabina e irinotec\u00e1n (CAPIRI).[60][Nivel de evidencia A1] \n
\n
- En el estudio se asign\u00f3 al azar a 430 pacientes, pero se suspendi\u00f3 antes de lo previsto debido a la escasa inscripci\u00f3n.
- Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron una mejor SSP que los pacientes que recibieron mIFL (7,6 vs. 5,9 meses; P = 0,004) o CAPIRI (7,6 vs. 5,8 meses; P = 0,015).
- Los pacientes que recibieron CAPIRI presentaron tasas m\u00e1s altas de efectos de grado 3 o mayor, como n\u00e1useas, v\u00f3mitos, diarrea, deshidrataci\u00f3n o eritrodisestesia palmoplantar.
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A partir de la publicaci\u00f3n de estos estudios, el uso de FOLFOX o FOLFIRI se considera aceptable para el tratamiento de primera l\u00ednea de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico.

Cuando se usa un r\u00e9gimen a base de irinotec\u00e1n como tratamiento de primera l\u00ednea del c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico, se prefiere FOLFIRI.[60][Nivel de evidencia B1]

Oxaliplatino

En ensayos aleatorizados de fase III se abord\u00f3 la equivalencia de usar capecitabina en lugar de una infusi\u00f3n de 5-FU. En dos estudios de fase III, se evalu\u00f3 la administraci\u00f3n de 5-FU y oxaliplatino (FUOX) versus capecitabina y oxaliplatino (CAPOX).[61,62]

Evidencia (oxaliplatino):

En el AIO Colorectal Study Group se asign\u00f3 al azar a 474 pacientes para recibir 5-FU, LV y oxaliplatino (FUFOX) o CAPOX. \n
\n
- La mediana de SSP fue de 7,1 meses para el grupo de CAPOX y de 8,0 meses para el grupo de FUFOX (CRI = 1,17; IC 95 %, 0,96\u20131,43; P = 0,117); el CRI se ubic\u00f3 dentro del intervalo de equivalencia predeterminado.
\n
El Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos de Espa\u00f1a asign\u00f3 al azar a 348 pacientes a recibir CAPOX o FUOX.[61] [Nivel de evidencia B1] \n
\n
- El TTP fue de 8,9 meses versus 9,5 meses (P = 0,153) y se ubic\u00f3 dentro del intervalo de ausencia de inferioridad predeterminado.
\n

Cuando se utiliza un r\u00e9gimen a base de oxaliplatino como tratamiento de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico, el r\u00e9gimen CAPOX no es inferior al r\u00e9gimen FUOX.

Antes de la disponibilidad de cetuximab, panitumumab, bevacizumab y ziv-aflibercept como terapia de segunda l\u00ednea, la quimioterapia de segunda l\u00ednea con irinotec\u00e1n en pacientes tratados con 5-FU y LV como terapia de primera l\u00ednea demostr\u00f3 una mejora de la SG, en comparaci\u00f3n con la infusi\u00f3n de 5-FU o los cuidados m\u00e9dicos de apoyo.[63-66]

Del mismo modo, en un ensayo de fase III se asign\u00f3 al azar a pacientes cuya enfermedad progres\u00f3 con el irinotec\u00e1n combinado con 5-FU y LV para recibir un bolo y una infusi\u00f3n de 5-FU y LV (LV5FU2), oxaliplatino en monoterapia o FOLFOX-4. La mediana de TTP para FOLFOX-4 versus LV5FU2 fue de 4,6 versus 2,7 meses (P bilateral de la prueba del orden logar\u00edtmico estratificada < 0,001).[67][Nivel de evidencia B1]

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado que se une al VEGF. Es aceptable a\u00f1adir bevacizumab a FOLFIRI o FOLFOX para pacientes que reciben tratamiento de primera l\u00ednea de c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico.

Evidencia (bevacizumab):

Despu\u00e9s de la aprobaci\u00f3n del bevacizumab, se enmend\u00f3 el ensayo BICC-C y se asign\u00f3 al azar a otros 117 pacientes para recibir FOLFIRI con bevacizumab o mIFL con bevacizumab. \n
\n
- Aunque el criterio principal de valoraci\u00f3n de la SSP no fue significativamente diferente, los pacientes que recibieron FOLFIRI y bevacizumab tuvieron una SG significativamente mejor (no se hab\u00eda alcanzado al cabo de una mediana de seguimiento de 22,6 vs. 19,2 meses, P = 0,007).
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Los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico sin tratamiento previo se asignaron al azar a IFL o IFL con bevacizumab.[68][Nivel de evidencia A1] \n
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- Los pacientes asignados al azar a IFL con bevacizumab presentaron una SSP significativamente mejor (10,6 meses en el grupo de IFL con bevacizumab, en comparaci\u00f3n con 6,2 meses en el grupo de IFL con placebo; CRI_{progresi\u00f3n de la enfermedad}, 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo de IFL con bevacizumab, en comparaci\u00f3n con 15,6 meses en el grupo de IFL con placebo; CRI_muerte, 0,66; P < 0,001).[68]
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A pesar de la ausencia de datos directos, en la pr\u00e1ctica habitual se a\u00f1adi\u00f3 bevacizumab a FOLFOX como r\u00e9gimen est\u00e1ndar de primera l\u00ednea a partir de los resultados del ensayo NCCTG-N9741.[69] Posteriormente, en un estudio aleatorizado de fase III, los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal en estadio IV no tratados se asignaron al azar en un dise\u00f1o factorial de 2 x 2 a recibir CAPOX versus FOLFOX-4 y luego a bevacizumab versus placebo. La SSP fue el criterio principal de valoraci\u00f3n. \n
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- En este ensayo, se asign\u00f3 al azar a 1401 pacientes y la mediana de SSP fue de 9,4 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y de 8,0 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI, 0,83; IC 97,5 %, 0,72\u20130,95; P = 0,0023).[70][Nivel de evidencia B1]
- La mediana de SG fue de 21,3 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y de 19,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI, 0,89; IC 97,5 %, 0,76\u20131,03; P = 0,077).
- La mediana de SSP (an\u00e1lisis por intenci\u00f3n de tratar) fue de 8,0 meses en los grupos que conten\u00edan CAPOX versus 8,5 meses en los grupos que conten\u00edan FOLFOX-4 (CRI, 1,04; IC 97,5 %, 0,93\u20131,16), con el l\u00edmite superior del IC 97,5 % por debajo del margen predefinido de ausencia inferioridad de 1,23.[70,71]
- Es probable que el efecto del bevacizumab en la SG sea menor que el observado en el estudio original de Hurwitz.[68]
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Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group asignaron al azar a pacientes cuya enfermedad progres\u00f3 con el uso de 5-FU, leucovorina e irinotec\u00e1n, para recibir FOLFOX o FOLFOX con bevacizumab. \n
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- Los pacientes asignados al azar a FOLFOX con bevacizumab experimentaron una mejora estad\u00edsticamente significativa en la SSP (7,43 vs. 4,7 meses, CRI, 0,61; P < 0,0001) y la SG (12,9 vs. 10,8 meses, CRI, 0,75; P = 0,0011).[72][Nivel de evidencia A1]
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A partir de estos estudios, es razonable agregar bevacizumab a FOLFIRI o FOLFOX para los pacientes que se someten a tratamiento de primera l\u00ednea del c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico. Una duda importante fue si el uso de bevacizumab se justificaba luego de usarse como componente de una terapia de primera l\u00ednea. En la reuni\u00f3n anual de 2012 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), se presentaron datos de un ensayo controlado aleatorizado.[73] En el ensayo, 820 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico, despu\u00e9s de progresar durante la quimioterapia de primera l\u00ednea que inclu\u00eda bevacizumab, se asignaron al azar a quimioterapia sin bevacizumab o quimioterapia con bevacizumab. Los pacientes que recibieron bevacizumab experimentaron una mejora de la SG, en comparaci\u00f3n con los pacientes que no recibieron bevacizumab. La mediana de SG fue de 11,2 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab o quimioterapia y de 9,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia sin bevacizumab (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,69\u20130,94;P de la prueba del orden logar\u00edtmico no estratificada = 0,0062). La mediana de SG fue de 5,7 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab o quimioterapia y de 4,1 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia sin bevacizumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,59\u20130,78; P de la prueba del orden logar\u00edtmico no estratificada = 0,0001). [73][Nivel de evidencia A1]

FOLFOXIRI

Evidencia (FOLFOXIRI):

La combinaci\u00f3n de FOLFOXIRI y bevacizumab se compar\u00f3 con FOLFIRI y bevacizumab en un estudio aleatorizado de fase III en 508 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico sin tratamiento.[74][Nivel de evidencia B1] \n
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- La mediana de SSP fue de 12,1 meses en el grupo FOLFOXIRI, en comparaci\u00f3n con 9,7 meses en el grupo FOLFIRI (CRI _{de progresi\u00f3n}, 0,75; IC 95 %, 0,62\u20130,90; P = 0,003). La SG no fue significativamente diferente entre los grupos (31,0 vs 25,8 meses; CRI_muerte, 0,79; IC 95 %, 0,63\u20131,00; P = 0,054).
- Los pacientes que recibieron FOLFOXIRI tuvieron significativamente m\u00e1s efectos t\u00f3xicos de grados 3 y 4, como neutropenia, estomatitis o neuropat\u00eda perif\u00e9rica.
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Cetuximab

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el EGFR. Debido a que el cetuximab afecta la se\u00f1alizaci\u00f3n de tirosina\u2013cinasa en la superficie de la membrana celular, los tumores con variantes activadoras de la v\u00eda descendiente del EGFR, como las variantes de KRAS, no son sensibles a sus efectos. A\u00f1adir el cetuximab a una quimioterapia multifarmacol\u00f3gica mejora la supervivencia en los pacientes con c\u00e1ncer de colon que carecen de una variante de KRAS (es decir, KRAS natural). Cabe resaltar que los pacientes cuyos tumores expresan una alteraci\u00f3n en KRAS quiz\u00e1s tengan desenlaces m\u00e1s precarios cuando el cetuximab se agrega a reg\u00edmenes de quimioterapia multifarmacol\u00f3gica que contienen bevacizumab.

Evidencia (cetuximab):

Se realiz\u00f3 un estudio aleatorizado de fase II con cetuximab o irinotec\u00e1n y cetuximab en pacientes que presentaron progresi\u00f3n de la enfermedad mientras recib\u00edan reg\u00edmenes que conten\u00edan irinotec\u00e1n.[75][Nivel de evidencia C3] \n
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- La mediana de TTP para los pacientes que recibieron cetuximab fue de 1,5 meses, en comparaci\u00f3n con 4,2 meses para los pacientes que recibieron irinotec\u00e1n y cetuximab.[75][Nivel de evidencia B1]
- A partir de este estudio, se aprob\u00f3 el cetuximab para usarlo en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico resistente al 5-FU y al irinotec\u00e1n.
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En el Crystal Study (EMR 62202-013 [NCT00154102]) se asign\u00f3 al azar a 1198 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal en estadio IV a recibir FOLFIRI con cetuximab o sin este.[76][Nivel de evidencia B1] \n
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- La adici\u00f3n de cetuximab se relacion\u00f3 con una mejora de la SSP (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,72\u20130,99; P de la prueba del orden logar\u00edtmico estratificada = 0,048), pero no con la SG.
- En estudios retrospectivos de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico, se indic\u00f3 que la respuesta al tratamiento con anticuerpos contra el EGFR se limita a pacientes con tumores que albergan tipos naturales de KRAS (es decir, carecen de variantes activadoras en los codones 12 o 13 del gen KRAS).
- Se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de un subgrupo para evaluar la eficacia con relaci\u00f3n al estado del gen KRAS en pacientes inscritos en el Crystal Study. Hubo una interacci\u00f3n significativa entre el estado de la variante de KRAS y la respuesta tumoral al tratamiento (P = 0,03), pero no para la SSP (P = 0,07). Entre los pacientes de tumores con KRAS natural, el CRI favoreci\u00f3 al grupo de FOLFIRI y cetuximab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,50\u20130,94).
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En un ensayo aleatorizado, los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico recibieron capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab con cetuximab o sin este.[77][Nivel de evidencia B1] \n
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- La mediana de SSP fue de 9,4 meses para el grupo que recibi\u00f3 cetuximab y de 10,7 meses para el grupo que no recibi\u00f3 cetuximab (P = 0,01).
- En un an\u00e1lisis de subconjuntos, los pacientes con tumores con variantes del gen KRAS que recibieron cetuximab presentaron una disminuci\u00f3n significativa de la SSP, en comparaci\u00f3n con los pacientes cuyos tumores ten\u00edan KRAS natural que recibieron cetuximab (8,1 vs. 10,5 meses; P = 0,04).
- En los pacientes que ten\u00edan tumores con alteraciones en KRAS, la SSP fue significativamente m\u00e1s corta que en aquellos que recibieron cetuximab que en los que no lo recibieron (8,1 vs. 12,5 meses; P = 0,003). La SG tambi\u00e9n fue significativamente m\u00e1s corta (17,2 vs. 24,9 meses, respectivamente; P = 0,03).
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En el ensayo del Medical Research Council (MRC) COIN (NCT00182715) se busc\u00f3 determinar si la adici\u00f3n de cetuximab a la quimioterapia combinada con fluoropirimidina y oxaliplatino en el tratamiento de primera l\u00ednea para pacientes con KRAS natural en sus tumores fue beneficiosa.[78,79] Adem\u00e1s, el MRC trat\u00f3 de evaluar el efecto de la quimioterapia intermitente en comparaci\u00f3n con la quimioterapia continua. Los 1630 pacientes se asignaron al azar a los siguientes tres grupos de tratamiento: \n
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- Grupo A: fluoropirimidina y oxaliplatino.
- Grupo B: fluoropirimidina, oxaliplatino y cetuximab.
- Grupo C: fluoropirimidina y oxaliplatino intermitentes.
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Las comparaciones entre los grupos A y B y los grupos A y C se analizaron y publicaron por separado.[78,79]
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1. En los pacientes cuyos tumores ten\u00edan KRAS natural (grupo A, n = 367; grupo B, n = 362), no hubo diferencias de la SG entre los grupos de tratamiento (mediana de supervivencia, 17,9 meses [intervalo intercuart\u00edlico (IIC), 10,3\u201329,2] en el grupo de control vs. 17 meses [IIC, 9,4\u201330,1] en el grupo de cetuximab; CRI, 1,04; IC 95 %, 0,87\u20131,23; P = 0,67). De manera similar, no hubo ning\u00fan efecto sobre la SSP (8,6 meses [IIC, 5,0\u201312,5] en el grupo de control versus 8,6 meses [IIC, 5,1\u201313,8] en el grupo de cetuximab; CRI, 0,96; IC 95 %, 0,82\u20131,12; P = 0,60).[78,79][Nivel de evidencia A1]
2. Las razones de la ausencia de beneficio de la adici\u00f3n de cetuximab no son claras. En los an\u00e1lisis de subgrupos se indica que la capecitabina se relacion\u00f3 con un desenlace inferior y que los pacientes tratados con cetuximab reciben terapia de segunda l\u00ednea con menor frecuencia.
3. No hubo ninguna diferencia entre los pacientes que recibieron tratamiento continuo (grupo A) o intermitente (grupo C). La mediana de supervivencia en la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar (n = 815 en ambos grupos) fue de 15,8 meses (IIC, 9,4\u201326,1) en el grupo A y 14,4 meses (IIC, 8,0\u201324,7) en el grupo C (CRI, 1,084; IC 80 %, 1,008\u20131,165). En la poblaci\u00f3n por protocolo, que incluy\u00f3 solo a los pacientes sin progresi\u00f3n a las 12 semanas que fueron asignados al azar a continuar el tratamiento o suspender por un tiempo la quimioterapia (grupo A, n = 467; grupo C, n = 511), la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses (IIC, 13,0\u201328,1) en el grupo A y de 18,0 meses (IIC, 12,1\u201329,3) en el grupo C (CRI, 1,087, IC 95 %, 0,986\u20131,198).
4. Los l\u00edmites superiores para los IC de los CRI en ambos an\u00e1lisis superaron el l\u00edmite predefinido de ausencia de inferioridad. Si bien no se logr\u00f3 determinar la ausencia de inferioridad para la quimioterapia intermitente, se encontraron diferencias cl\u00ednicas insignificantes en los desenlaces de los pacientes.
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En el estudio OPUS se busc\u00f3 evaluar el efecto de agregar cetuximab al tratamiento de primera l\u00ednea con un r\u00e9gimen FOLFOX en un estudio aleatorizado multic\u00e9ntrico de fase II sin enmascaramiento de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico que expresa EGFR.[80] \n
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- En el ensayo, 344 pacientes se asignaron al azar para recibir FOLFOX-4 solo o FOLFOX-4 y cetuximab. No hubo diferencia estad\u00edsticamente significativa para la tasa de respuesta o la SSP.
- En un an\u00e1lisis de subgrupos, se analiz\u00f3 de manera separada a los pacientes que ten\u00edan tumores con KRAS natural. En la poblaci\u00f3n con tumores que ten\u00edan KRAS natural, hubo mejora estad\u00edsticamente significativa en la tasa de respuesta (61 vs. 37 %; P = 0,011) y en la SSP (7,7 vs. 7,2 meses; P = 0,0163).
- En el an\u00e1lisis de subconjuntos, los pacientes con tumores que ten\u00edan alteraciones en KRAS que recibieron FOLFOX-4 y cetuximab presentaron una SSP m\u00e1s precaria y estad\u00edsticamente significativa que los pacientes que recibieron FOLFOX-4 solo (5,5 vs. 8,6 meses, P = 0,0192).[80][Nivel de evidencia B1]
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Ziv-aflibercept

El ziv-aflibercept es una mol\u00e9cula anti-VEGF que se ha evaluado como componente del tratamiento de segunda l\u00ednea para pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico.

Evidencia (ziv-aflibercept):

En un ensayo, 1226 pacientes se asignaron al azar para recibir ziv-aflibercept (4 mg/kg por v\u00eda intravenosa [IV]) o placebo cada 2 semanas en combinaci\u00f3n con FOLFIRI.[81][Nivel de evidencia A2] \n
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- Los pacientes que recibieron ziv-aflibercept y FOLFIRI presentaron una mejor\u00eda significativa de las tasas de SG, con medianas de supervivencia de 13,50 meses en comparaci\u00f3n con los pacientes que recibieron placebo y FOLFIRI, quienes presentaron una mediana de supervivencia de 12,06 meses (CRI, 0,817; IC 95,34 %, 0,713\u20130,937; P = 0,0032).
- Los pacientes que recibieron ziv-aflibercept y FOLFIRI tambi\u00e9n mejoraron significativamente las tasas de SSP, la mediana de SSP fue de 6,90 meses en comparaci\u00f3n con los pacientes que recibieron placebo y FOLFIRI, quienes presentaron una mediana de SSP de 4,67 meses (CRI, 0,758; IC 95 %, 0,661\u20130,869; P < 0,0001).
- A partir de estos resultados, se considera que ziv-aflibercept y FOLFIRI componen un r\u00e9gimen de segunda l\u00ednea aceptable para pacientes tratados previamente con quimioterapia a base de FOLFOX. Hasta el momento no se ha evaluado en ning\u00fan ensayo cl\u00ednico si se debe continuar bevacizumab o iniciar ziv-aflibercept para la terapia de segunda l\u00ednea, y no hay datos disponibles.
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Ramucirumab

El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado que se une al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular.

Evidencia (ramucirumab):

En el estudio aleatorizado de fase III sin enmascaramiento RAISE (NCT01183780), 1072 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal en estadio IV que hab\u00edan progresado con quimioterapia de primera l\u00ednea se asignaron al azar a recibir FOLFIRI con ramucirumab o sin este (8 mg/kg).[82][Nivel de evidencia A1] \n
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- Los pacientes asignados a FOLFIRI con ramucirumab presentaron una mejor\u00eda significativa de la mediana de SG (13,3 vs. 11,7 meses; CRI, 0,84; P = 0,0219) y SSP (5,7 vs. 4,5 meses; CRI, 0,793; P = 0,0005).
- Los efectos adversos de grado 3 fueron m\u00e1s comunes en el grupo de ramucirumab, incluso la neutropenia de grado 3.
- A partir de estos datos, se considera que FOLFIRI y ramucirumab componen un r\u00e9gimen de segunda l\u00ednea aceptable en pacientes tratados previamente con FOLFOX y bevacizumab. No se ha evaluado en ning\u00fan ensayo cl\u00ednico si se debe continuar bevacizumab o si se debe usar ramucirumab para la quimioterapia de segunda l\u00ednea.
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Panitumumab

El panitumumab es un anticuerpo totalmente humanizado contra el EGFR. La Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprob\u00f3 el panitumumab para pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico resistente a la quimioterapia.[83] En ensayos cl\u00ednicos, el panitumumab demostr\u00f3 su eficacia como f\u00e1rmaco \u00fanico o en terapia combinada, lo que fue compatible con los efectos del cetuximab sobre la SSP y la SG. Lo anterior indica un efecto de clase homog\u00e9neo.

Evidencia (panitumumab):

En un ensayo de fase III, los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal resistente a la quimioterapia se asignaron al azar a recibir panitumumab o el mejor cuidado m\u00e9dico de apoyo.[83][Nivel de evidencia B1] \n
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- Los pacientes que recibieron panitumumab experimentaron una mejora de la SSP (8 vs. 7,3 semanas; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,44\u20130,66; P < 0,0001).
- No hubo diferencia en la SG: se cree que esto se debe a que el 76 % de los pacientes del grupo de cuidados m\u00e9dicos de apoyo se pasaron al grupo de panitumumab.
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En el estudio Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy (PRIME [NCT00364013]), se asign\u00f3 al azar a 1183 pacientes a recibir FOLFOX-4 con panitumumab o sin este como terapia de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico. El estudio se modific\u00f3 para ampliar el tama\u00f1o de la muestra e incluir por separado los pacientes con tumores que ten\u00edan KRAS natural y KRAS con alteraciones.[84][Nivel de evidencia B1] \n
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1. En los pacientes con tumores que ten\u00edan KRAS natural y que recibieron panitumumab y FOLFOX-4 se observ\u00f3 una mejor\u00eda estad\u00edsticamente significativa en la SSP, en comparaci\u00f3n con quienes recibieron FOLFOX-4 solo (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66\u20130,97; P de la prueba del orden logar\u00edtmico estratificada = 0,02).
2. La mediana de SSP fue de 9,6 meses (IC 95 %, 9,2\u201311,1) para los pacientes que recibieron panitumumab con FOLFOX-4 y de 8,0 meses (IC 95 %, 7,5\u20139,3) para los pacientes que recibieron FOLFOX-4. La SG no fue significativamente diferente entre los grupos (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,67\u20131,02; P = 0,072).
3. En los pacientes que ten\u00edan tumores con alteraciones en KRAS, la SSP fue m\u00e1s precaria cuando se a\u00f1adi\u00f3 panitumumab (CRI, 1,29; IC 95 %, 1,04\u20131,62; P de la prueba del orden logar\u00edtmico estratificada = 0,02,). \n
  \n
  - La mediana de SSP fue de 7,3 meses (IC 95 %, 6,3\u20138,0) para panitumumab con FOLFOX-4 y de 8,8 meses (IC 95 %, 7,7\u20139,4) para FOLFOX-4 solo.
  \n
4. Posteriormente, en un an\u00e1lisis retrospectivo, se evalu\u00f3 a los pacientes con estado natural del ex\u00f3n 2 de KRAS para identificar si ten\u00edan otras variantes de KRAS o BRAF.[85][Nivel de evidencia C1]. \n
  \n
  - De los 620 pacientes cuyos tumores no ten\u00edan variantes del ex\u00f3n 2 de KRAS en la evaluaci\u00f3n inicial, se encontr\u00f3 que 108 pacientes (17 %) ten\u00edan otras variantes de RAS y que 53 pacientes (8 %) ten\u00edan variantes de BRAF. En un an\u00e1lisis retrospectivo, los pacientes sin variantes de RAS ni BRAF tuvieron una SSP (10,8 vs. 9,2 meses; P = 0,002) y SG m\u00e1s prolongadas (28,3 vs. 20,9 meses; P = 0,02) cuando se asignaron al grupo que recibi\u00f3 FOLFOX-4 con panitumumab que los pacientes asignados al grupo de FOLFOX-4.
  \n
\n
De manera similar, la adici\u00f3n de panitumumab a un r\u00e9gimen FOLFOX con bevacizumab produjo una SSP y toxicidad m\u00e1s precarias, en comparaci\u00f3n con un r\u00e9gimen FOLFOX con bevacizumab solo, en pacientes con c\u00e1ncer de colon metast\u00e1sico no seleccionados por presentar variantes de KRAS (11,4 vs. 10,0 meses, CRI, 1,27; IC 95 %, 1,06\u20131,52).[86][Nivel de evidencia B1]
En otro estudio (NCT00339183), los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico que ya hab\u00edan recibido un r\u00e9gimen de fluoropirimidina se asignaron al azar a FOLFIRI o FOLFIRI con panitumumab.[87][Nivel de evidencia B1] \n
\n
1. En un an\u00e1lisis posterior, los pacientes cuyos tumores ten\u00edan KRAS natural mostraron una ventaja estad\u00edsticamente significativa en la SSP (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,59\u20130,90; P de la prueba del orden logar\u00edtmico estratificada = 0,004). \n
  \n
  - La mediana de SSP fue de 5,9 meses (IC 95 %, 5,5\u20136,7) para panitumumab con FOLFOX-4 y de 3,9 meses (IC 95 %, 3,7\u20135,3) para FOLFOX-4 solo.
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2. La SG no fue significativamente diferente. Los pacientes con tumores que ten\u00edan alteraciones de KRAS no se beneficiaron de la adici\u00f3n de panitumumab.
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Anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico versus anticuerpo contra el factor de crecimiento vascular con quimioterapia de primera l\u00ednea

En la atenci\u00f3n de los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal en estadio IV, es incierto si los pacientes con c\u00e1ncer que expresan un KRAS natural deben recibir un anticuerpo anti-EGFR con quimioterapia o un anticuerpo anti-VEGF con quimioterapia. En dos estudios se trat\u00f3 de responder a esta pregunta.[88][[89]]

Evidencia (anticuerpo anti-EGFR vs. anticuerpo anti-VEGF con quimioterapia de primera l\u00ednea)

En el estudio FIRE-3 (NCT00433927), 592 pacientes, cuyos tumores ten\u00edan un ex\u00f3n 2 de KRAS natural, que no hab\u00edan recibido tratamiento previo se asignaron al azar a recibir FOLFIRI y cetuximab (297 pacientes) o FOLFIRI y bevacizumab (295 pacientes). El criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio fue la tasa de respuesta objetiva.[88][Nivel de evidencia A1] \n
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- La tasa de respuesta objetiva no difiri\u00f3 de forma significativa entre los grupos (tasa de respuesta objetiva, 62,0 %; IC 95 %, 56,2\u201367,5 vs. tasa de respuesta objetiva, 58,0 %; IC 95 %, 52,1\u201363,7; OR, 1,18; IC 95 %, 0,85\u20131,64; P = 0,18).
- La mediana de SSP fue de 10,0 meses (IC 95 %, 8,8\u201310,8) en el grupo de cetuximab y 10,3 meses (IC 95 %, 9,8\u201311,3) en el grupo de bevacizumab (CRI, 1,06; IC 95 %, 0,88\u20131,26; P = 0,55).
- La mediana de SG fue de 28,7 meses (IC 95 %, 24,0\u201336,6) en el grupo de cetuximab, comparada con 25,0 meses (22,7\u201327,6) en el grupo de bevacizumab (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,62\u20130,96; P = 0,017).
- En un an\u00e1lisis posterior de pacientes con tumores que ten\u00edan RAS natural en quienes se evalu\u00f3 la presencia de otras alteraciones gen\u00e9ticas (secuenciaci\u00f3n de los puntos calientes mutacionales de KRAS y NRAS, que incluy\u00f3 los codones 12 y 13 del ex\u00f3n 2; los codones 59 y 61 del ex\u00f3n 3; y los codones 117 y 146 del ex\u00f3n 4), se observ\u00f3 una mediana de SG de 33,1 meses (IC 95 %, 24,5\u201339,4) en el grupo de cetuximab, en comparaci\u00f3n con 25,0 meses (IC 95 %, 23,0\u201328,1) en el grupo de bevacizumab (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,54\u20130,90; P = 0,0059).[90]
- Cabe destacar que solo el 52 % de los pacientes asignados al grupo de bevacizumab recibieron cetuximab o panitumumab posteriormente.[91]
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El Cancer and Leukemia Group B present\u00f3 el estudio intergrupal 80405 [NCT00265850] en la reuni\u00f3n de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2014. En este estudio se asign\u00f3 al azar a 2334 pacientes con c\u00e1ncer que ten\u00edan KRAS natural y que no se hab\u00edan tratado antes para recibir quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) y bevacizumab o quimioterapia y cetuximab. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SG.[89][Nivel de evidencia B1] \n
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- No hubo diferencia estad\u00edsticamente significativa en la SG entre los pacientes asignados a bevacizumab o cetuximab (las diferencias de SG fueron las siguientes, quimioterapia con bevacizumab: 29,04 [25,66\u201331,21] meses vs. quimioterapia con cetuximab 29,93 [27,56\u201331,21] meses; CRI, 0,92 [0,78, -1,09]; P = 0,34).
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A partir de estos dos estudios, se concluy\u00f3 que no hay una diferencia bien delimitada y significativa en iniciar el tratamiento con quimioterapia y bevacizumab o cetuximab para pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico que tiene KRAS natural. Sin embargo, en pacientes con un c\u00e1ncer que tiene KRAS natural, la administraci\u00f3n de un anticuerpo anti-EGFR durante el tratamiento mejora la SG.

Trifluridina y tipiracilo

La combinaci\u00f3n de trifluridina y tipiracilo (Lonsurf; tambi\u00e9n llamado TAS-102) constituye un medicamento de administraci\u00f3n oral donde se mezcla un an\u00e1logo de los \u00e1cidos nucleicos a base de timidina (trifluridina) con un inhibidor de la timidina\u2013fosforilasa (clorhidrato de tipiracilo). La trifluridina, en su forma de trifosfato, inhibe la timidilato\u2013sintasa; por lo tanto, esta forma de trifluridina tiene efecto antitumoral. El clorhidrato de tipiracilo es un inhibidor potente de la timidina\u2013fosforilasa, que de manera activa degrada la trifluridina. La combinaci\u00f3n de trifluridina y tipiracilo hace posible que se mantengan concentraciones plasm\u00e1ticas suficientes de trifluridina.

Evidencia (trifluridina y tipiracilo):

En un estudio con enmascaramiento doble de fase III (RECOURSE [NCT01607957]), se asign\u00f3 al azar a 800 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal en estadio IV cuyo c\u00e1ncer hab\u00eda sido resistente al tratamiento con dos terapias previas. Era necesario que los pacientes hubieran recibido 5-FU, oxaliplatino, irinotec\u00e1n y bevacizumab; adem\u00e1s, para los casos de c\u00e1ncer que ten\u00edan KRAS natural, que hubieran recibido cetuximab o panitumumab. Se asign\u00f3 al azar a los pacientes en una proporci\u00f3n de 2:1 para recibir el mejor cuidado m\u00e9dico de apoyo con trifluridina y tipiracilo (n = 534) o placebo (n = 266). La mediana de edad de los pacientes fue de 63 a\u00f1os y la mayor\u00eda de los pacientes (60\u201363 %) ya hab\u00eda recibido cuatro o m\u00e1s l\u00edneas de tratamiento. Todos los pacientes hab\u00edan recibido antes fluoropirimidina, irinotec\u00e1n, oxaliplatino y bevacizumab, y, adem\u00e1s, el 52 % de los pacientes hab\u00eda recibido un inhibidor de EGFR. Alrededor del 20 % de los pacientes hab\u00eda recibido tratamiento previo con regorafenib.[92][Nivel de evidencia A1] \n
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- Se administr\u00f3 trifluridina y tipiracilo en dosis de 35 mg/m2 2 veces al d\u00eda con alimentos durante 5 d\u00edas, con 2 d\u00edas de descanso durante 2 semanas, seguido de un per\u00edodo de descanso de 14 d\u00edas.
- El criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio fue la SG. La mediana de SG para los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico que recibieron trifluridina y tipiracilo fue de 7,1 meses, en comparaci\u00f3n con 5,3 meses para quienes recibieron el placebo (CRI, 0,68; P < 0,0001).
- La mediana de SSP en el grupo de trifluridina y tipiracilo fue de 2 versus 1,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,48; P < 0,0001).
- Los criterios secundarios de valoraci\u00f3n fueron la SSP, la tasa de respuesta general y la tasa de control de la enfermedad.
- La tasa de respuesta general fue del 1,6 % con trifluridina y tipiracilo, que abarc\u00f3 una respuesta completa en un paciente y respuestas parciales en otros pacientes. La tasa de respuesta general con el placebo fue de un 0,4 % (P = 0,29).
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La FDA aprob\u00f3 el uso de trifluridina y tipiracilo para el tratamiento de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico, seg\u00fan los resultados del ensayo RECOURSE.

Evidencia (combinaci\u00f3n de trifluridina y tipiracilo con bevacizumab):

En un ensayo internacional multiinstitucional de fase III (SUNLIGHT [NCT04737187]), se incluy\u00f3 a 492 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal en estadio IV cuyo c\u00e1ncer era resistente al tratamiento con hasta dos reg\u00edmenes de quimioterapia previos. Se requiri\u00f3 que los pacientes hubieran recibido 5-FU, oxaliplatino, irinotec\u00e1n, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o un anticuerpo monoclonal anti-EGFR (para pacientes con enfermedad con KRAS natural). Los pacientes se asignaron al azar en una proporci\u00f3n de 1:1 para recibir monoterapia con trifluridina y tipiracilo (n = 246) o trifluridina y tipiracilo combinados con bevacizumab (n = 246). La mediana de edad de los pacientes fue de 62 a\u00f1os para el grupo de combinaci\u00f3n y de 64 a\u00f1os para el grupo de monoterapia; la mayor\u00eda de los pacientes (93 y 91 %) hab\u00edan recibido dos l\u00edneas de tratamiento previas. M\u00e1s del 98 % de los pacientes de ambos grupos hab\u00edan recibido 5-FU, irinotec\u00e1n y oxaliplatino, y m\u00e1s del 93 % de los pacientes con variantes naturales de RAS en ambos grupos hab\u00edan recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. La mediana de seguimiento fue de 14,2 meses. Se administr\u00f3 trifluridina y tipiracilo en dosis de 35 mg/m2 2 veces al d\u00eda los d\u00edas 1 a 5 y 8 a 12 de un ciclo de 28 d\u00edas. Se administr\u00f3 bevacizumab los d\u00edas 1 y 15 de cada ciclo en dosis de 5 mg/kg. El criterio principal de valoraci\u00f3n del estudio fue la SG.[93] \n
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- La mediana de SG fue de 10,8 meses para los pacientes que recibieron trifluridina y tipiracilo con bevacizumab y de 7,5 meses para los pacientes que recibieron monoterapia de trifluridina y tipiracilo (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,49\u20130,77; P < 0,001).[93][Nivel de evidencia A1]
- La SG fue significativa en los subgrupos, incluso en los pacientes con variantes de RAS y variantes naturales, c\u00e1nceres con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o con estabilidad microsatelital (MSS), y en los pacientes tratados previamente con bevacizumab o no.
- La mediana de SSP fue de 5,6 meses en el grupo de combinaci\u00f3n y de 2,4 meses en el grupo de monoterapia con trifluridina y tipiracilo (CRI, 0,44; IC 95 %, 0,36\u20130,54;P < 001).
- Los criterios secundarios de valoraci\u00f3n se centraron en la SSP, la tasa de respuesta general y la inocuidad.
- La tasa de respuesta general fue del 6,1 % para el grupo de combinaci\u00f3n y del 1,2 % para el grupo de monoterapia.
- Se observaron efectos adversos que llevaron a la interrupci\u00f3n del tratamiento en el 12,6 % de los pacientes de ambos grupos. Se observaron reducciones de la dosis en el 16,3 % de los pacientes del grupo de tratamiento combinado y en el 12,2 % de los pacientes del grupo de monoterapia con trifluridina y tipiracilo. El efecto adverso m\u00e1s com\u00fan fue la neutropenia, y se observ\u00f3 neutropenia de grado 3 o 4 en el 43 % de los pacientes del grupo de combinaci\u00f3n y en el 32 % de los pacientes del grupo de monoterapia.
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La FDA aprob\u00f3 la combinaci\u00f3n de trifluridina y tipiracilo con bevacizumab para el tratamiento de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico previamente tratado con base en los resultados del ensayo SUNLIGHT.

Regorafenib

El regorafenib es un inhibidor de m\u00faltiples v\u00edas de tirosina\u2013cinasa, incluso del VEGF. En 2012, la FDA (consultar el documento de aprobaci\u00f3n en ingl\u00e9s) aprob\u00f3 el regorafenib para pacientes cuya enfermedad hab\u00eda progresado durante tratamientos previos.

Evidencia (regorafenib):

La inocuidad y eficacia del regorafenib se evalu\u00f3 en un solo estudio cl\u00ednico de 760 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico tratado antes. Los pacientes se asignaron al azar en una proporci\u00f3n de 2:1 a recibir regorafenib o un placebo, adem\u00e1s de los mejores cuidados m\u00e9dicos de apoyo.[94,95] \n
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- Los pacientes tratados con regorafenib presentaron una mejora estad\u00edsticamente significativa de la SG (6,4 meses en el grupo de regorafenib vs. 5,0 meses en el grupo de placebo; CRI, 0,77; IC 95 %, 0,64\u20130,94; P unilateral = 0,0052).
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Con la mejora de la SG obtenida con la combinaci\u00f3n de trifluridina y tipiracilo con bevacizumab ya mencionada, el regorafenib se considera ahora una opci\u00f3n de cuarta l\u00ednea o posterior para el tratamiento de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico.

Fruquintinib

El fruquintinib es un inhibidor de los receptores VEGF 1, 2 y 3. En 2023, la FDA aprob\u00f3 el fruquintinib para los adultos con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico que recibieron antes quimioterapia a base de fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotec\u00e1n y una terapia anti-VEGF. Si los pacientes ten\u00edan enfermedad con RAS natural y eran aptos desde el punto de vista m\u00e9dico, tambi\u00e9n se requiri\u00f3 una terapia anti-EGFR.

Evidencia (fruquintinib):

En el ensayo internacional, con enmascaramiento doble y controlado por placebo de fase III FRESCO-2 (NCT04322539) se incluy\u00f3 a 691 pacientes con adenocarcinoma colorrectal metast\u00e1sico que hab\u00edan recibido terapias dirigidas y citot\u00f3xicas aprobadas est\u00e1ndar. Los pacientes tuvieron progresi\u00f3n de la enfermedad durante el tratamiento con trifluridina-tipiracilo, regorafenib o ambos, o presentaron intolerancia a dichos f\u00e1rmacos. Los pacientes hab\u00edan recibido una mediana de cuatro l\u00edneas de terapia sist\u00e9mica anterior. Los pacientes se asignaron al azar en una proporci\u00f3n 2:1 para recibir uno de los siguientes reg\u00edmenes: \n
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- Fruquintinib (5 mg por v\u00eda oral una vez al d\u00eda en los d\u00edas 1\u201321 de un ciclo de 28 d\u00edas).
- Placebo (por v\u00eda oral una vez al d\u00eda en los d\u00edas 1\u201321 de un ciclo de 28 d\u00edas).
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Todos los pacientes recibieron cuidados de apoyo. De los pacientes, 461 recibieron fruquintinib y 230 recibieron placebo. El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SG.[96] Los resultados fueron los siguientes:
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- La mediana de SG fue significativamente m\u00e1s prolongada en el grupo de fruquintinib (7,4 meses; IC 95 %, 6,7\u20138,2) que en el grupo de placebo (4,8 meses; IC 95 %, 4,0\u20135,8) (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,55\u20130,80; P < 0,0001).[96][Nivel de evidencia A1]
- La mediana de SSP fue de 3,7 meses (IC 95 %, 3,5\u20133,8) en el grupo de fruquintinib y 1,8 meses (IC 95 %, 1,8\u20131,9) en el grupo de placebo (CRI, 0,26; IC 95 %, 0,21\u20130,34; P < 0,001).
- En los an\u00e1lisis de subgrupos se demostr\u00f3 el beneficio del fruquintinib vs. el placebo en la mayor\u00eda de los subgrupos. De manera notable, este beneficio se observ\u00f3 en pacientes con variantes de RAS y enfermedad con RAS natural, pacientes con met\u00e1stasis de h\u00edgado y pacientes que recibieron tratamiento previo con trifluridina-tipiracilo con regorafenib o sin este.
- La tasa de control de la enfermedad fue significativamente m\u00e1s prolongada en el grupo de fruquintinib (56 %) que en el grupo de placebo (16 %), con una diferencia ajustada del 39 % (IC 95 %, 32,8\u201346,0 %; P < 0,0001).
- Se produjeron eventos adversos de grado 3 o superior en el 65 % de los pacientes en el grupo de fruquintinib. Los eventos adversos m\u00e1s comunes fueron hipertensi\u00f3n (14 %), astenia (8 %), funci\u00f3n hep\u00e1tica anormal (8 %), toxicidad dermatol\u00f3gica (7 %) y eritrodisestesia palmoplantar (6 %). Se produjeron eventos adversos de grado 3 o superior en el 50 % de pacientes en el grupo de placebo. Los m\u00e1s comunes fueron funci\u00f3n hep\u00e1tica anormal (9 %), infecci\u00f3n (6 %) y astenia (4 %).
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Encorafenib y cetuximab para pacientes con variantes BRAF V600E

Las variantes BRAF V600E se presentan en cerca del 10 % de los c\u00e1nceres colorrectales metast\u00e1sicos y son un indicador de pron\u00f3stico precario. A diferencia del melanoma, la monoterapia con un inhibidor de BRAF no ha mostrado ning\u00fan beneficio en el c\u00e1ncer colorrectal y en m\u00faltiples estudios se evalu\u00f3 la administraci\u00f3n simult\u00e1nea de un tratamiento dirigido a la v\u00eda EGFR-MAPK.

Evidencia (encorafenib y cetuximab para pacientes con variantes BRAF V600E):

Encorafenib (inhibidor de BRAF), binimetinib (inhibidor de MEK) y cetuximab (inhibidor de EGFR): En el ensayo internacional, aleatorizado y sin enmascaramiento de fase III BEACON, se inscribieron pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico y variantes BRAF V600E que hab\u00edan recibido uno o dos reg\u00edmenes de tratamiento.[97] En el ensayo se asign\u00f3 al azar a 665 pacientes en una proporci\u00f3n de 1:1:1 para recibir uno de los siguientes tratamientos: \n
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- Tratamiento triple: encorafenib (300 mg VO cada d\u00eda), binimetinib (45 mg VO 2 veces al d\u00eda) y cetuximab (dosis de carga IV de 400 mg/m2 seguida de 250 mg/m2 IV cada semana) (n = 224).
- Terapia doble: encorafenib y cetuximab (seg\u00fan la dosis de tratamiento triple) (n = 220).
- Grupo de control: FOLFIRI o irinotec\u00e1n (cada 2 semanas) con cetuximab (dosis de carga de 400 mg/m2 IV seguida de 250 mg/m2 IV semanal) (n = 221).
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Los criterios principales de valoraci\u00f3n fueron la SG y la respuesta objetiva en el grupo de tratamiento triple, en comparaci\u00f3n con el grupo de control. \n
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- La SG fue de 9,0 meses en el grupo de tratamiento triple y de 5,4 meses en el grupo de control (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,39\u20130,70, P < 0,0001).[97][Nivel de evidencia A1]
- Los efectos secundarios de grado 3 o m\u00e1s alto se presentaron en el 58 % de los pacientes del grupo de tratamiento triple; el 10 % present\u00f3 diarrea y el 11 % present\u00f3 anemia. Se produjeron efectos secundarios de grado 3 o m\u00e1s en el 50 % de los pacientes del grupo de tratamiento doble y en el 61 % de los pacientes del grupo de control. El 14 % de los pacientes que recibieron el r\u00e9gimen doble presentaron nevos melanoc\u00edticos.
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Los datos actualizados se presentaron en forma de resumen en 2020:[98] \n
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- La mediana de SG fue de 9,3 meses en los grupos de tratamiento doble y triple, y de 5,9 meses en el grupo de control (CRI, 0,60 para el tratamiento triple vs. control; IC 95 %, 0,47\u20130,75; CRI, 0,61 para el tratamiento doble vs. control; IC 95 %, 0,48\u20130,77).
- La tasa de respuesta objetiva fue del 26,8 % para los pacientes que recibieron tratamiento triple (IC 95 %, 21,1\u201333,1 %) y del 19,5 % para los pacientes que recibieron tratamiento doble (IC 95 %, 14,5\u201325,4 %).
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A partir de estos datos, la FDA aprob\u00f3 en 2020 la combinaci\u00f3n de encorafenib y cetuximab para pacientes con c\u00e1ncer de colon metast\u00e1sico y variantes BRAF V600E.

Sotorasib con panitumumab para pacientes con variantes KRAS G12C

Cerca de un 4 % de los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal presentan variantes KRAS G12C que se relacionan con un pron\u00f3stico precario.[99-102] El sotorasib y el adagrasib son 2 de los primeros inhibidores espec\u00edficos de KRAS G12C que demostraron beneficio para los pacientes con c\u00e1nceres que tienen alteraciones en KRAS G12C.[103,104] Dado que la reactivaci\u00f3n de EGFR es un mecanismo de resistencia de la inhibici\u00f3n en KRAS G12C bien definido, se combin\u00f3 el sotorasib con panitumumab, un anticuerpo anti-EGFR, para tratar a pacientes con c\u00e1ncer colorrectal y variantes KRAS G12C.

En el ensayo multic\u00e9ntrico sin enmascaramiento de fase III, CodeBreaK 300 (NCT05198934), se incluy\u00f3 a pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico y variantes KRAS G12C que hab\u00edan recibido tratamiento previo con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotec\u00e1n.[103] En el estudio se asignaron al azar 160 pacientes en una proporci\u00f3n 1:1:1 a recibir uno de los siguientes tratamientos: \n
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- Tratamiento doble con sotorasib 960 mg una vez al d\u00eda y panitumumab (6 mg/kg IV cada 2 semanas) (n = 53).
- Tratamiento doble con sotorasib 240 mg una vez al d\u00eda y panitumumab (6 mg/kg IV cada 2 semanas) (n = 53).
- El tratamiento de referencia que eligiera el investigador con trifluridina-tipiracilo (35 mg/m2) o regorafenib (160 mg una vez al d\u00eda) (grupo de control).
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El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la SSP evaluada mediante una revisi\u00f3n central independiente con enmascaramiento de acuerdo con RECIST 1.1. Los criterios secundarios de valoraci\u00f3n incluyeron la SG y la tasa de respuesta objetiva.
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- La mediana de SSP fue de 5,6 meses (IC 95 %, 4,2\u20136,3) en el grupo de 960 mg de sotorasib y panitumumab, de 3,9 meses (IC 95 %, 3,7\u20135,8) en el grupo de 240 mg de sotorasib y panitumumab y de 2,2 meses (IC 95 %, 1,9\u20133,9) en el grupo de tratamiento de referencia.[103][Nivel de evidencia B1]
- El CRI de progresi\u00f3n de la enfermedad o muerte fue 0,49 (IC 95 %, 0,3\u20130,8; P = 0,006) en el grupo de 960 mg de sotorasib y panitumumab y 0,58 (IC 95 %, 0,36\u20130,98; P = 0,03) en el grupo de 240 mg de sotorasib y panitumumab.
- La tasa de respuesta objetiva fue del 26,4 % (IC 95 %, 15,3\u201340,3 %) en el grupo de 960 mg de sotorasib y panitumumab, del 5,7 % (IC 95 %, 1,2\u201315,7 %) en el grupo de 240 mg de sotorasib y panitumumab y del 0 % (IC 95 %, 0,0\u20136,6 %) en el grupo de tratamiento de referencia. Los datos para la SG todav\u00eda no est\u00e1n disponibles. Sin embargo, en la fecha l\u00edmite de los datos los CRI fueron 0,77 (IC 95 %, 0,4\u20131,45) en el grupo de 960 mg de sotorasib y panitumumab y 0,91 (IC 95 %, 0,48\u20131,71) en el grupo de 240 mg de sotorasib y panitumumab cuando se compararon con el tratamiento de referencia.
- Se presentaron efectos secundarios de grado 3 o m\u00e1s en el 35,8 % de los pacientes que recibieron 960 mg de sotorasib y panitumumab, el 30,2 % de los pacientes que recibieron 240 mg de sotorasib y panitumumab y el 43,1 % de los pacientes que recibieron tratamiento de referencia. Los efectos adversos m\u00e1s comunes del tratamiento combinado de sotorasib con panitumumab fueron efectos t\u00f3xicos cut\u00e1neos e hipomagnesemia.
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Inmunoterapia

Cerca del 4 % de los pacientes con c\u00e1ncer colorrectal en estadio IV tienen tumores con deficiencia en la reparaci\u00f3n de errores de emparejamiento (dMMR), tumores con microsat\u00e9lites inestables o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H). El fenotipo MSI-H se relaciona con alteraciones de la l\u00ednea germinal en los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, y es el fenotipo primario observado en los tumores de pacientes con c\u00e1ncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) o s\u00edndrome de Lynch. Tambi\u00e9n es posible que los pacientes expresen el fenotipo MSI-H debido al silenciamiento de uno de los genes por un proceso llamado metilaci\u00f3n del DNA. La evaluaci\u00f3n de la inestabilidad microsatelital se realiza mediante pruebas gen\u00e9ticas moleculares que determinan la inestabilidad microsatelital en el tejido tumoral o mediante an\u00e1lisis inmunohistoqu\u00edmico que detecta la ausencia de prote\u00ednas de reparaci\u00f3n de errores de emparejamiento. Hist\u00f3ricamente, el estado de MSI-H ha sido pron\u00f3stico de un aumento de la supervivencia en los pacientes con enfermedad en estadio m\u00e1s temprano y, desde 2015, tambi\u00e9n se ha encontrado que predice la respuesta tumoral a la inhibici\u00f3n de puntos de control.

En 2020, la FDA aprob\u00f3 el pembrolizumab, en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico dMMR/MSI-H metast\u00e1sico que no han recibido tratamiento. Est\u00e1n en curso estudios sobre el tratamiento de primera l\u00ednea con inhibidores de puntos de control dobles. La FDA aprob\u00f3 en 2017 el uso de los anticuerpos anti-prote\u00edna de muerte programada 1 (PD-1) pembrolizumab y nivolumab para el tratamiento de pacientes que tienen tumores con microsat\u00e9lites inestables que hab\u00edan recibido tratamiento con 5-FU, oxaliplatino e irinotec\u00e1n. En 2018, la FDA otorg\u00f3 la aprobaci\u00f3n acelerada para la combinaci\u00f3n de nivolumab e ipilimumab (un inhibidor de CTLA-4) para tratar los c\u00e1nceres colorrectales con MSI-H que progresaron durante el tratamiento previo con 5-FU, oxaliplatino e irinotec\u00e1n.

Inmunoterapia de primera l\u00ednea

Pembrolizumab en monoterapia

Evidencia (pembrolizumab en monoterapia):

En el ensayo aleatorizado internacional de fase III KEYNOTE-177 (NCT02563002), 307 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico con MSI-H o dMMR que no hab\u00edan recibido tratamiento, se asignaron al azar en una proporci\u00f3n de 1:1 a recibir pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) o quimioterapia (FOLFIRI o FOLFOX-6 modificado con bevacizumab o cetuximab o sin este).[105] \n
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- La mediana de SSP fue de 16,5 meses para los pacientes que recibieron pembrolizumab y de 8,2 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,45\u20130,80; P = 0,0002).[105][Nivel de evidencia A3]
- La SSP en subgrupos predeterminados mostr\u00f3 CRI que favorecieron al grupo de pembrolizumab, excepto en pacientes con variantes de KRAS o NRAS.
- La tasa de respuesta objetiva fue del 43,8 % en el grupo de pembrolizumab y del 33,3 % en el grupo de quimioterapia. La mediana de duraci\u00f3n de la respuesta no se alcanz\u00f3 en el grupo de pembrolizumab (intervalo, 2,3\u201341,4 meses) y fue de 10,6 meses en el grupo de quimioterapia (intervalo, 2,8\u201337,5 meses).
- Se presentaron efectos adversos de grado 3 o m\u00e1s en el 56 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab (9 % presentaron efectos adversos relacionados con la infusi\u00f3n de grado 3 o m\u00e1s), en comparaci\u00f3n con el 78 % de los pacientes que recibieron quimioterapia.
- En una revisi\u00f3n final de la SG, presentada como resumen, se observ\u00f3 que la mediana de SG no se alcanz\u00f3 en el grupo de pembrolizumab y que fue de 36,7 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,74; IC 95 %, 0,53\u20131,03; P = 0,0359).[106]
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Nivolumab e ipilimumab

Evidencia (nivolumab e ipilimumab):

En una cohorte de un solo grupo del estudio multic\u00e9ntrico de fase II CheckMate-142 (NCT02060188), que se present\u00f3 en forma de resumen, 45 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico con MSI-H o dMMR y que no hab\u00edan recibido tratamiento previo, recibieron nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) con ipilimumab (1 mg/kg cada 6 semanas). El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la tasa de respuesta objetiva.[107] \n
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- La tasa de respuesta objetiva fue del 69 % en todos los pacientes inscritos y del 80 % en los pacientes con variantes KRAS (n = 10).[107][Nivel de evidencia C2]
- En un seguimiento cl\u00ednico de 2 a\u00f1os, no se alcanz\u00f3 la mediana de SSP ni de SG.
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En el ensayo CheckMate 8HW (NCT04008030), publicado en forma de resumen, se asign\u00f3 al azar a 303 pacientes que hab\u00edan recibido varias l\u00edneas de tratamiento a recibir nivolumab e ipilimumab (n = 202) o quimioterapia sola (n = 101). Algunos pacientes tambi\u00e9n se asignaron de forma aleatoria a recibir nivolumab, pero los resultados de estos pacientes no se presentaron en el resumen. Los tratamientos se continuaron hasta la progresi\u00f3n de la enfermedad o efectos t\u00f3xicos inaceptables (todos los grupos), o hasta 2 a\u00f1os (grupo de nivolumab-ipilimumab). Se confirm\u00f3 de forma centralizada que un total de 171 pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab, as\u00ed como 84 pacientes que recibieron quimioterapia sola, presentaban c\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico dMMR/MSI-H.[108] \n
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- Al cabo de una mediana de seguimiento de 31,5 meses, la SSP fue superior en los pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab, en comparaci\u00f3n con los que recibieron quimioterapia sola (CRI, 0,21; IC 97,91 %, 0,13\u20130,35; P < 0,0001). Cabe destacar que, en el grupo de quimioterapia, el 67 % de los pacientes recibi\u00f3 inmunoterapia posterior.
- Se produjeron 2 muertes de grado 5 en el grupo de nivolumab-ipilimumab. Tambi\u00e9n tuvieron lugar eventos de grado 3 a 4 en el 23 % de los pacientes del grupo de nivolumab-ipilimumab y en el 48 % de los pacientes del grupo de quimioterapia sola.
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Inmunoterapia de segunda l\u00ednea

Pembrolizumab en monoterapia

Evidencia (pembrolizumab en monoterapia):

La aprobaci\u00f3n de la FDA de la monoterapia con pembrolizumab se bas\u00f3 en datos de 149 pacientes con c\u00e1nceres que ten\u00edan MSI-H o dMMR inscritos en 5 ensayos cl\u00ednicos no controlados, multic\u00e9ntricos, de varias cohortes o de grupo \u00fanico. De los pacientes, 90 ten\u00eda c\u00e1ncer colorrectal y 59 ten\u00edan un diagn\u00f3stico de 1 de 14 tipos de c\u00e1ncer diferentes al colorrectal. Los pacientes recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas o 10 mg/kg de pembrolizumab cada 2 semanas. El tratamiento se continu\u00f3 hasta que se present\u00f3 alg\u00fan efecto t\u00f3xico inaceptable o progresi\u00f3n de la enfermedad. Las medidas principales de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva, evaluada mediante revisi\u00f3n enmascarada y centralizada por radi\u00f3logos independientes, de acuerdo con los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 y la duraci\u00f3n de la respuesta. \n
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- La tasa de respuesta objetiva fue del 39,6 % (IC 95 %, 31,7\u201347,9 %).
- Las respuestas duraron 6 meses o m\u00e1s para el 78 % de quienes respondieron al pembrolizumab. Hubo 11 respuestas completas y 48 respuestas parciales.
- La tasa de respuesta objetiva fue similar para los pacientes con diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer colorrectal (36 %) y aquellos con diagn\u00f3stico de otro tipo de c\u00e1ncer (46 % para los otros 14 tipos de c\u00e1ncer).
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Monoterapia con nivolumab

Evidencia (monoterapia con nivolumab):

En el ensayo CheckMate-142 (NCT02060188), 74 pacientes con c\u00e1ncer colorrectal con dMMR o MSI-H previamente tratados se inscribieron en un estudio sin enmascaramiento de fase II de un solo grupo para recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas). El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la respuesta objetiva seg\u00fan los criterios RECIST 1.1.[109] \n
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- La tasa de respuesta objetiva fue del 31,1 % (IC 95 %, 20,8\u201342,9 %).
- Se presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 a 4 en el 21 % de los pacientes.
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Nivolumab e ipilimumab

Evidencia (nivolumab e ipilimumab):

CheckMate-142 (NCT02060188) fue un ensayo multic\u00e9ntrico, sin enmascaramiento, de fase II con una cohorte pacientes con c\u00e1ncer colorrectal recidivante o metast\u00e1sico con dMMR o MSI-H que presentaron enfermedad progresiva o intolerancia al tratamiento con, por lo menos, una l\u00ednea de quimioterapia (incluso 5-FU y oxaliplatino o irinotec\u00e1n), o que hab\u00edan declinado el tratamiento. En el ensayo participaron 119 pacientes, que recibieron 4 dosis de nivolumab (3 mg/kg) e ipilimumab (1 mg/kg) cada 3 semanas (inducci\u00f3n), y luego nivolumab (3 mg/kg IV) cada 2 semanas (mantenimiento). El criterio principal de valoraci\u00f3n fue la tasa de respuesta objetiva.[109] \n
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- La tasa de respuesta objetiva fue del 55 % (IC 95 %, 45,2\u201363,8 %).
- Entre los pacientes que experimentaron alguna respuesta, el 83 % presentaron respuestas que duraron m\u00e1s de 6 meses.
- Se presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 a 4 en el 32 % de los pacientes.
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Ensayos cl\u00ednicos en curso

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Saltz LB, Clarke S, D\u00edaz-Rubio E, et al.: Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 26 (12): 2013-9, 2008. [PUBMED Abstract]
Cassidy J, Clarke S, D\u00edaz-Rubio E, et al.: Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26 (12): 2006-12, 2008. [PUBMED Abstract]
Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al.: High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-2, 1s, 2005.
Arnold D, Andre T, Bennouna J, et al.: Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: results of a randomized phase III intergroup study (TML study). [Abstract] J Clin Oncol 30 (Suppl 15): A-CRA3503, 2012.
Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al.: Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 371 (17): 1609-18, 2014. [PUBMED Abstract]
Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al.: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351 (4): 337-45, 2004. [PUBMED Abstract]
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Tol J, Koopman M, Cats A, et al.: Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 (6): 563-72, 2009. [PUBMED Abstract]
Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al.: Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 377 (9783): 2103-14, 2011. [PUBMED Abstract]
Adams RA, Meade AM, Seymour MT, et al.: Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 12 (7): 642-53, 2011. [PUBMED Abstract]
Bokemeyer C, Cutsem EV, Rougier P, et al.: Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer 48 (10): 1466-75, 2012. [PUBMED Abstract]
Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al.: Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 30 (28): 3499-506, 2012. [PUBMED Abstract]
Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al.: Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 16 (5): 499-508, 2015. [PUBMED Abstract]
Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al.: Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25 (13): 1658-64, 2007. [PUBMED Abstract]
Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al.: Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 28 (31): 4697-705, 2010. [PUBMED Abstract]
Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al.: Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 369 (11): 1023-34, 2013. [PUBMED Abstract]
Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al.: A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27 (5): 672-80, 2009. [PUBMED Abstract]
Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al.: Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 28 (31): 4706-13, 2010. [PUBMED Abstract]
Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al.: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (10): 1065-75, 2014. [PUBMED Abstract]
Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al.: CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 5): A-LBA3, 2014.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al.: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (10): 1426-1434, 2016. [PUBMED Abstract]
Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al.: Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumors in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 33 (32): 3718-26, 2015. [PUBMED Abstract]
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al.: Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 372 (20): 1909-19, 2015. [PUBMED Abstract]
Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al.: Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 388 (18): 1657-1667, 2023. [PUBMED Abstract]
Grothey A, Sobrero AF, Siena S, et al.: Results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard therapies. [Abstract] J Clin Oncol 30 (Suppl 4): A-LBA385, 2012.
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al.: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381 (9863): 303-12, 2013. [PUBMED Abstract]
Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al.: Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 402 (10395): 41-53, 2023. [PUBMED Abstract]
Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al.: Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 381 (17): 1632-1643, 2019. [PUBMED Abstract]
Kopetz S, Grothey A, Van Cutsem E, et al.: Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E metastatic colorectal cancer: updated survival results from a randomized, three-arm, phase III study versus choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC). [Abstract] J Clin Oncol 38 (15) (suppl): A-4001, 2020. Available online. Last accessed January 30, 2025.
Fakih M, Tu H, Hsu H, et al.: Real-World Study of Characteristics and Treatment Outcomes Among Patients with KRAS p.G12C-Mutated or Other KRAS Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Oncologist 27 (8): 663-674, 2022. [PUBMED Abstract]
Lee JK, Sivakumar S, Schrock AB, et al.: Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers and real-world outcomes in solid tumors. NPJ Precis Oncol 6 (1): 91, 2022. [PUBMED Abstract]
Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, et al.: Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer. Pathol Res Pract 205 (12): 858-62, 2009. [PUBMED Abstract]
Henry JT, Coker O, Chowdhury S, et al.: Comprehensive Clinical and Molecular Characterization of KRAS G12C-Mutant Colorectal Cancer. JCO Precis Oncol 5: , 2021. [PUBMED Abstract]
Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al.: Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med 389 (23): 2125-2139, 2023. [PUBMED Abstract]
Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al.: Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med 388 (1): 44-54, 2023. [PUBMED Abstract]
Andr\u00e9 T, Shiu KK, Kim TW, et al.: Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 383 (23): 2207-2218, 2020. [PUBMED Abstract]
Andre T, Shiu K, Kim TW, et al.: Final overall survival for the phase III KN177 study: pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). [Abstract] J Clin Oncol 39 (15) (suppl): A-3500, 2021. Available online. Last accessed January 30, 2025.
Lenz H, Lonardi S, Zagonel V, et al.: Subgroup analyses of patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line (1L) therapy: two-year clinical update. [Abstract] J Clin Oncol 39 (3) (suppl): A-58, 2021. Available online. Last accessed January 30, 2025.
Lenz HJ, Lonardi S, Elez E, et al.: Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. [Abstract] J Clin Oncol 42 (Suppl 16): A-3503, 2024.
Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al.: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18 (9): 1182-1191, 2017. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones m\u00e1s recientes a este resumen (03/21/2025)

Los res\u00famenes del PDQ con informaci\u00f3n sobre el c\u00e1ncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva informaci\u00f3n. Esta secci\u00f3n describe los cambios m\u00e1s recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Informaci\u00f3n general sobre el c\u00e1ncer de colon

Se a\u00f1adi\u00f3 texto para indicar que, a nivel mundial, el c\u00e1ncer colorrectal es la tercera forma m\u00e1s com\u00fan de c\u00e1ncer en el mundo. En 2022, se calcul\u00f3 que hubo 1,93 millones de nuevos casos de c\u00e1ncer colorrectal y 903 859 defunciones (se cit\u00f3 a Bray et al. como referencia 1).

Se actualizaron las estad\u00edsticas con el n\u00famero estimado de casos nuevos y defunciones para 2025 (se cit\u00f3 a la American Cancer Society como referencia 2).

Tratamiento del c\u00e1ncer de colon en estadio IV y recidivante

Se a\u00f1adi\u00f3 Fruquintinib como subsecci\u00f3n nueva.

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos es responsable de la redacci\u00f3n y actualizaci\u00f3n de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisi\u00f3n independiente de la bibliograf\u00eda m\u00e9dica y no representa las pol\u00edticas del NCI ni de los NIH. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre las pol\u00edticas relativas a los res\u00famenes y la funci\u00f3n de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualizaci\u00f3n, consultar Informaci\u00f3n sobre este resumen del PDQ e Informaci\u00f3n del PDQ\u00ae sobre el c\u00e1ncer dirigida a profesionales de la salud.

Informaci\u00f3n sobre este resumen del PDQ

Prop\u00f3sito de este resumen

Este resumen de informaci\u00f3n del PDQ sobre el c\u00e1ncer dirigido a profesionales de la salud proporciona informaci\u00f3n integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del c\u00e1ncer de colon. El objetivo es servir como fuente de informaci\u00f3n y ayuda para los profesionales cl\u00ednicos durante la atenci\u00f3n de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atenci\u00f3n sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del C\u00e1ncer (NCI), revisa este resumen de manera peri\u00f3dica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica independiente y no constituye una declaraci\u00f3n de pol\u00edtica del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los art\u00edculos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

Si el art\u00edculo se debe analizar en una reuni\u00f3n del consejo.
Si conviene a\u00f1adir texto acerca del art\u00edculo.
Si se debe reemplazar o actualizar un art\u00edculo que ya se cit\u00f3.

Los cambios en los res\u00famenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo despu\u00e9s de evaluar la solidez de la evidencia de los art\u00edculos publicados y determinar la forma de incorporar el art\u00edculo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del c\u00e1ncer de colon son:

Amit Chowdhry, MD, PhD (University of Rochester Medical Center)
Leon Pappas, MD, PhD (Massachusetts General Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Informaci\u00f3n de C\u00e1ncer del Instituto Nacional del C\u00e1ncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responder\u00e1n consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliogr\u00e1ficas de este resumen se acompa\u00f1an del nivel de evidencia. El prop\u00f3sito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquizaci\u00f3n formal para asignar los niveles de evidencia cient\u00edfica.

Permisos para el uso de este resumen

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podr\u00e1 identificar como un resumen de informaci\u00f3n sobre c\u00e1ncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera peri\u00f3dica. Por otra parte, se permitir\u00e1 que un autor escriba una oraci\u00f3n como \u201cEn el resumen del PDQ del NCI de informaci\u00f3n sobre la prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]\u201d.

Se sugiere citar la referencia bibliogr\u00e1fica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ\u00ae sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del c\u00e1ncer de colon. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualizaci\u00f3n: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/colorrectal/pro/tratamiento-colorrectal-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las im\u00e1genes en este resumen se reproducen con autorizaci\u00f3n del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los res\u00famenes del PDQ. La utilizaci\u00f3n de las im\u00e1genes fuera del PDQ requiere la autorizaci\u00f3n del propietario, que el Instituto Nacional del C\u00e1ncer no puede otorgar. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras im\u00e1genes relacionadas con el c\u00e1ncer, consultar Visuals Online, una colecci\u00f3n de m\u00e1s de 2000 im\u00e1genes cient\u00edficas.

Cl\u00e1usula sobre el descargo de responsabilidad

Seg\u00fan la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como \u201cest\u00e1ndar\u201d o \u201cen evaluaci\u00f3n cl\u00ednica\u201d. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre la cobertura de seguros, consultar la p\u00e1gina Manejo de la atenci\u00f3n del c\u00e1ncer en Cancer.gov/espanol.

Comun\u00edquese con el Instituto Nacional del C\u00e1ncer

Para obtener m\u00e1s informaci\u00f3n sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la direcci\u00f3n de correo electr\u00f3nico, el n\u00famero telef\u00f3nico o el chat, consultar la p\u00e1gina del Servicio de Informaci\u00f3n de C\u00e1ncer del Instituto Nacional del C\u00e1ncer.

Actualizaci\u00f3n: 21 de marzo de 2025

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